Энтректиниб (Entrectinib)

Энтректиниб представляет собой ингибитор тропомиозин-рецепторных киназ TRKA, TRKB и TRKC (кодируемых NTRK1, NTRK2 и NTRK3 соответственно), протоонкогенной тирозин-протеинкиназы (ROS1) и киназы анапластической лимфомы (ALK), значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) которого составляют от 0,1 до 2 нМ. Основной активный метаболит энтректиниба, М5, показал аналогичную эффективность и активность против TRK, ROS1 и ALK в условиях in vitro. Слитные белки, которые включают домены киназы TRK, ROS1 или ALK, являются фактором онкогенного потенциала за счет гиперактивации нисходящих сигнальных путей, ведущих к неограниченной пролиферации клеток. Энтректиниб в исследованиях, проведенных в условиях in vitro и in vivo, продемонстрировал способность к ингибированию линий раковых клеток, полученных из опухолей различных типов, включая подкожные и внутричерепные опухоли, несущие слитые гены NTRK, ROS1 и ALK. Предшествующие курсы терапии другими препаратами, которые ингибируют те же самые киназы, могут способствовать развитию резистентности к энтректинибу. Мутации резистентности в домене киназы TRK, обнаруженные после отмены энтректиниба, включают NTRK1 (G595R, G667C) и NTRK3 (G623R, G623E и G623K). Мутации резистентности в домене киназы ROS1, обнаруженные после отмены энтректиниба, включают G2032R, F2004C и F2004I. Молекулярные причины развития первичной резистентности к энтректинибу неизвестны. В связи с этим невозможно выяснить, влияет ли наличие сопутствующего онкогенного фактора в дополнение к слиянию генов NTRK на эффективность ингибирования TRK.

Фармакокинетические параметры энтректиниба и его основного активного метаболита (М5) были охарактеризованы у пациентов с солидными опухолями со слияниями генов NTRK, и ROS1-положительным НМРЛ, а также у здоровых добровольцев. Фармакокинетика энтректиниба и М5 является линейной и не зависит от дозы или времени. Равновесное состояние достигается в течение одной недели для энтректиниба и в течение двух недель для M5 при ежедневном введении препарата.

Согласно данным, полученным в условиях in vitro, энтректиниб является слабым субстратом P-gp. Метаболит M5 является субстратом P-gp. Энтректиниб не является субстратом BCRP, но M5 является субстратом BCRP. Энтректиниб и М5 не являются субстратами OATP1B1 или OATP1B3.

Всасывание. После однократного перорального приема в дозе 600 мг после приема пищи энтректиниб быстро всасывался, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составило приблизительно от 4 до 6 часов. Равновесное состояние достигалось в течение 5 дней при приеме 600 мг один раз в сутки. Клинически значимого влияния приема пищи на биодоступность энтректиниба не наблюдалось. При приеме в виде суспензии, приготовленной из капсул, с водой или молоком внутрь, или через желудочную/назогастральную трубку значения AUC и Cmax сопоставимы с таковыми при проглатывании капсул целиком.

Распределение. Энтректиниб и его основной активный метаболит М5 имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови человека независимо от концентрации препарата (связывание >99% при клинически значимой концентрации). Среднее геометрическое значение объема распределения (Vz/F) составляло 600 л, что указывает на обширное распределение препарата. Энтректиниб демонстрирует отношение концентраций в головном мозге и в плазме крови в равновесном состоянии от 0,4 до 2,2 у ряда видов животных при клинически значимых уровнях системной экспозиции.

Биотрансформация. Энтректиниб метаболизируется преимущественно под действием изофермента CYP3A4 (~76%). Небольшой вклад со стороны нескольких других ферментов системы изофермента CYP и UGT1A4, согласно имеющимся оценкам, составляет в общей сложности <25%. Активный метаболит M5 (образующийся под действием изофермента CYP3A4) и прямой N-глюкуронидный конъюгат M11 (образующийся под действием UGT1A4) представляют собой два основных циркулирующих метаболита.

Элиминация. После однократного введения [14C]-меченого энтректиниба 83% радиоактивности выводилось с калом (36% дозы в виде неизмененного энтректиниба и 22% в виде M5) при минимальном выведении с мочой (3%). Кажущийся клиренс CL/F составил 19,6 л/ч и 52,4 л/ч для энтректиниба и М5 соответственно. Период полувыведения энтректиниба и М5 по расчетам составил 20 и 40 часов соответственно. Энтректиниб имеет линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 100 мг до 600 мг.

Особые группы. Незначительное количество энтректиниба и активного метаболита М5 выводится в неизмененном виде почками (~3% введенной дозы); нарушение функции почек не оказывает значимого влияния на фармакокинетику энтректиниба, коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не требуется (влияние тяжелого нарушения не изучено). У пациентов с нарушением функции печени (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью) отмечалось умеренное повышение экспозиции энтректиниба, однако коррекции дозы не требуется. У пациентов ≥65 лет различий в экспозиции по сравнению с более молодыми пациентами не отмечалось. Клинически значимых различий в фармакокинетике в зависимости от пола, расовой принадлежности и веса (от 4 кг до 130 кг) не выявлено. У детей в возрасте от 1 месяца и старше рекомендуемые дозы, основанные на площади поверхности тела, обеспечивают системную экспозицию, сопоставимую с таковой у взрослых, получающих 600 мг один раз в сутки.

• Монотерапия у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше с солидными опухолями, экспрессирующими слитный ген NTRK (нейротрофной рецепторной тирозинкиназы): у которых заболевание является местно-распространенным, метастатическим или в том случае, если хирургическая резекция, вероятно, приведет к тяжелым осложнениям; которые ранее не получали ингибитор NTRK; у которых отсутствуют удовлетворительные варианты терапии (Капсулы)
• Монотерапия у взрослых с ROS1-положительным распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), которые ранее не получали терапию ингибитором ROS1 (Капсулы)

• Гиперчувствительность к энтректинибу.

• Интервал QTc >450 мс на исходном уровне
• Врожденный синдром удлиненного интервала QTc
• Нарушение баланса электролитов
• Значимое заболевание сердца, включая недавний инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность (ЗСН), нестабильную стенокардию и брадиаритмию
• Известные факторы риска развития ЗСН
• Одновременный прием препаратов с известной способностью удлинять интервал QTc
• Нарушение функции почек тяжелой степени тяжести (применение не изучалось)
• Дети в возрасте ≤1 месяца (безопасность и эффективность не установлены)

Беременность. Данные о применении энтректиниба у беременных женщин отсутствуют. На основании результатов исследований применения энтректиниба у животных и в силу своего механизма действия энтректиниб может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной. Применение препарата во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию, не рекомендуется. Пациенток, принимающих препарат, следует предупредить о возможном повреждающем действии препарата на плод и о необходимости обратиться к врачу в случае наступления беременности.

Женщины с детородным потенциалом должны пройти тест на беременность под контролем медицинского работника до начала лечения. Пациентки с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 5 недель после приема последней дозы. На данный момент неизвестно, может ли энтректиниб снижать эффективность системных гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим системные гормональные контрацептивы, рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод. Пациенты мужского пола и их партнерши с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы.

Лактация. Сведения о проникновении энтректиниба (метаболитов) в грудное молоко человека отсутствуют. Не исключен риск для новорожденных (детей). В период лечения препаратом грудное вскармливание следует прекратить.

Специальные исследования фертильности у животных с целью оценки влияния энтректиниба на фертильность не проводились. В исследованиях токсичности при многократном введении у крыс и собак не наблюдалось какого-либо нежелательного влияния энтректиниба на мужские и женские репродуктивные органы при экспозиции приблизительно в 2,4 и 0,6 раз соответственно превышающей таковую у человека (на основании AUC) при его приеме в рекомендованной дозе.

Взрослые: рекомендуемая доза энтректиниба составляет 600 мг один раз в сутки, внутрь.

Дети в возрасте >6 месяцев: доза зависит от площади поверхности тела (ППТ): при ППТ ≤0,42 м² — 250 мг/м²; от 0,43 до 0,50 м² — 100 мг; от 0,51 до 0,80 м² — 200 мг; от 0,81 до 1,10 м² — 300 мг; от 1,11 до 1,50 м² — 400 мг; ≥1,51 м² — 600 мг один раз в сутки.

Дети в возрасте >1 – ≤6 месяцев: рекомендуемая доза составляет 250 мг/м² ППТ один раз в сутки в виде суспензии для приема внутрь, приготовленной из капсул.

Длительность применения: до прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Задержка приема или пропуск дозы: пропущенную дозу можно принять позднее при условии, что интервал до следующей запланированной дозы составляет не менее 12 часов. При возникновении рвоты сразу после приема капсул целиком пациенты могут принять дозу повторно.

Коррекция дозы: у взрослых доза может быть уменьшена не более чем в 2 раза в зависимости от переносимости (при непереносимости дозы 200 мг один раз в сутки лечение следует полностью прекратить); у детей от 1 месяца и старше доза может быть уменьшена не более чем в 2 раза. Коррекция дозы при развитии отдельных нежелательных реакций (ЗСН, когнитивные нарушения, гиперурикемия, удлинение интервала QT, повышение активности трансаминаз, анемия или нейтропения и другие клинически значимые реакции) проводится по степени тяжести — от приостановки приема до полной отмены препарата.

Одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A: у взрослых, если избежать нельзя, ограничить период применения до 14 дней, при этом снизить дозу энтректиниба до 100 мг один раз в сутки при применении с мощными ингибиторами CYP3A или до 200 мг один раз в сутки — с умеренными ингибиторами CYP3A. После прекращения приема ингибитора возобновить лечение в дозе, которую пациент получал до начала его применения.

Особые группы пациентов: коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет), с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести и с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени тяжести не требуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте ≤1 месяца не установлены.

Способ применения: препарат принимают внутрь или энтерально (например, через желудочную или назогастральную трубку), независимо от приема пищи, но не с грейпфрутом, грейпфрутовым соком или горькими апельсинами. Капсулы следует проглатывать целиком, не разламывая и не разжевывая. Из капсул может быть приготовлена суспензия для приема внутрь, которую следует принимать немедленно после приготовления; неиспользованную суспензию необходимо утилизировать.

Инфекции и инвазии

Инфекция мочевыводящих путей — Очень часто

Легочная инфекция — Очень часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Нейтропения — Очень часто

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение веса — Очень часто

Гиперурикемия — Очень часто

Снижение аппетита — Очень часто

Обезвоживание — Часто

Синдром лизиса опухоли — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Очень часто

Дисгевзия — Очень часто

Дизестезия — Очень часто

Когнитивные нарушения — Очень часто

Периферическая сенсорная нейропатия — Очень часто

Головная боль — Очень часто

Атаксия — Очень часто

Нарушения сна — Очень часто

Расстройства настроения — Часто

Синкопе — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Помутнение в поле зрения — Очень часто

Нарушения со стороны сердца

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) — Часто

Удлинение интервала QTc на электрокардиограмме — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Очень часто

Кашель — Очень часто

Плевральный выпот — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Запор — Очень часто

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Дисфагия — Очень часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АСТ — Очень часто

Повышение активности АЛТ — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Реакция фоточувствительности — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Миалгия — Очень часто

Переломы — Очень часто

Мышечная слабость — Очень часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышение уровня креатинина крови — Очень часто

Задержка мочи — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Очень часто

Отек — Очень часто

Боль — Очень часто

Пирексия — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000). Данные о нежелательных реакциях получены в 3 клинических исследованиях у взрослых (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2), одном исследовании у детей (STARTRK-NG) и одном исследовании у взрослых и детей (TAPISTRY), n=853.

Симптомы. В клинических исследованиях случаев передозировки энтректиниба не было.

Лечение. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и проводить поддерживающее лечение. Известного антидота, который можно было бы использовать при передозировке, нет.

Мощные или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A

Одновременного применения мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A (например, ритонавира, саквинавира, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола) с энтректинибом у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше следует избегать в связи с повышением концентрации энтректиниба в плазме крови (например, итраконазол повышал AUC и Cmax энтректиниба на 600% и 173% соответственно), что может привести к увеличению частоты или степени тяжести нежелательных реакций. Если избежать нельзя, применение должно быть ограничено периодом до 14 дней с соответствующим снижением дозы.

Мощные или умеренные индукторы изофермента CYP3A или P-гликопротеина (P-gp)

Одновременного применения индукторов изофермента CYP3A/P-gp (включая, но не ограничиваясь: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный, апалутамид, ритонавир, дексаметазон) следует избегать в связи со снижением концентрации энтректиниба в плазме крови (рифампицин снижал AUCinf и Cmax энтректиниба на 77% и 56% соответственно), что может снижать эффективность терапии.

Чувствительные субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом

Энтректиниб является слабым ингибитором изофермента CYP3A4 (повышал AUC перорального мидазолама на 50%). Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (цизаприд, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил, сиролимус) в связи с повышенным риском развития нежелательных реакций.

Субстраты P-гликопротеина (P-gp)

Энтректиниб проявляет ингибирующий потенциал в отношении P-gp. Одновременный прием с дигоксином (чувствительный субстрат P-gp) повышал Cmax дигоксина на 28% и AUC на 18%; влияние на почечный клиренс дигоксина минимально. Неизвестно, может ли влияние энтректиниба на более чувствительные субстраты P-gp, такие как дабигатрана этексилат, быть более значимым.

Субстраты белка резистентности к раку молочной железы (BCRP)

В исследованиях in vitro отмечалось ингибирование BCRP энтректинибом. Клиническая значимость неизвестна, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с пероральными субстратами BCRP (метотрексат, митоксантрон, топотекан, лапатиниб) в связи с риском повышения абсорбции.

Субстраты переносчика OATP1B1

Энтректиниб имеет слабый ингибирующий потенциал в отношении OATP1B1. Клиническая значимость неизвестна, рекомендуется соблюдать осторожность при применении с чувствительными пероральными субстратами OATP1B1 (аторвастатин, правастатин, розувастатин, репаглинид, бозентан) в связи с риском повышения абсорбции.

Субстраты ферментов, регулируемых прегнан Х рецептором (PXR)

Энтректиниб может индуцировать ферменты, регулируемые PXR (например, семейство изофермента CYP2C или UGT). Одновременное применение с субстратами CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 (репаглинид, варфарин, толбутамид, омепразол) может снижать их экспозицию.

Системные гормональные контрацептивы

На данный момент неизвестно, может ли энтректиниб снижать эффективность системных гормональных контрацептивов. Женщинам, использующим системные гормональные контрацептивы, рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод.

Ингибиторы протонного насоса и другие лекарственные средства, повышающие рН желудка

Одновременный прием с лансопразолом (ингибитор протонного насоса) приводил к снижению AUC энтректиниба на 25% и Cmax на 23%. При одновременном приеме с ингибиторами протонного насоса или другими препаратами, повышающими рН желудка (антагонисты Н2-рецепторов, антациды), коррекции дозы не требуется.

Эффективность при различных типах опухолей. Эффективность препарата была установлена в несравнительных клинических исследованиях с участием относительно небольшой выборки пациентов с опухолями со слияниями генов NTRK, на основании частоты объективного ответа и длительности ответа в ограниченном числе типов опухолей. Данные могут количественно отличаться в зависимости от типа опухоли и сопутствующих геномных альтераций. Препарат следует применять только в том случае, когда удовлетворительные варианты терапии отсутствуют.

Когнитивные нарушения. В клинических исследованиях отмечались случаи когнитивных нарушений, включая спутанность сознания, измененное состояние сознания, ухудшение памяти и галлюцинации; у пациентов старше 65 лет частота была выше. За пациентами следует наблюдать на предмет признаков когнитивных нарушений; при их возникновении пациенты должны быть проинструктированы не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами до исчезновения симптомов.

Переломы. В клинических исследованиях у 29,7% детей и у 9,1% взрослых отмечались переломы, преимущественно нижних конечностей; часть переломов возникала при падении или травме. Пациентов с признаками или симптомами переломов (боль, нарушение походки, изменения подвижности, деформация) необходимо незамедлительно обследовать.

Гиперурикемия. Отмечались случаи гиперурикемии. Следует провести анализ уровня мочевой кислоты в сыворотке крови перед началом терапии и периодически во время лечения, мониторировать признаки и симптомы гиперурикемии, при необходимости начать лечение препаратами, снижающими уровень уратов, и скорректировать дозу.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). В клинических исследованиях случаи ЗСН отмечались у 5,4% пациентов независимо от наличия сердечных заболеваний в анамнезе. Следует оценить фракцию выброса левого желудочка у пациентов с симптомами или известными факторами риска ЗСН перед началом лечения; пациенты должны находиться под тщательным наблюдением и получать лечение в соответствии с клиническими показаниями при развитии признаков ЗСН (одышка, отек).

Удлинение интервала QTc. Следует избегать применения препарата у пациентов с интервалом QTc >450 мс на исходном уровне, врожденным синдромом удлиненного интервала QTc, нарушением баланса электролитов или значимым заболеванием сердца, а также у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QTc. Рекомендуется оценка ЭКГ и показателей электролитов на исходном уровне и после одного месяца терапии, с последующим периодическим мониторингом.

Контрацепция. Препарат может оказывать повреждающее действие на плод. Пациентки с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 5 недель после приема последней дозы; пациенты мужского пола и их партнерши с детородным потенциалом — в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы.

Лекарственные взаимодействия. Одновременное применение с мощным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A повышает концентрацию энтректиниба в плазме крови, что может увеличивать частоту или степень тяжести нежелательных реакций; такого сочетания следует избегать. Одновременное применение с мощным или умеренным индуктором изофермента CYP3A или Р-gp снижает концентрацию энтректиниба, что может снижать эффективность терапии.

Препарат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациенты должны быть проинструктированы не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами до момента исчезновения симптомов в случае, если во время лечения у них возникают нежелательные реакции в виде когнитивных нарушений, синкопе, помутнения в поле зрения или головокружения.