Рифампицин (Rifampicin)

Механизм действия. Рифампицин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулёзное средство первого ряда. Механизм действия основан на селективном ингибировании ДНК-зависимой РНК-полимеразы чувствительных микроорганизмов. Рифампицин образует стабильный комплекс с β-субъединицей бактериальной РНК-полимеразы, блокируя инициацию синтеза РНК. При этом РНК-полимераза млекопитающих не чувствительна к препарату в терапевтических концентрациях.

Антибактериальный спектр. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae. В высоких концентрациях активен в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. (включая пенициллиназообразующие и многие метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus spp., Clostridium spp., Bacillus anthracis, грамотрицательных кокков (менингококков, гонококков). На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов.

Резистентность. При монотерапии относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрёстная резистентность с другими антибиотиками (за исключением других препаратов группы рифамицинов) не развивается.

Влияние на эндокринную систему. Рифампицин усиливает метаболизм эндогенных субстратов, включая гормоны надпочечников, гормоны щитовидной железы и витамин D. [3]

Влияние на свёртывающую систему крови. Рифампицин усиливает витамин К-зависимую коагулопатию при одновременном применении с некоторыми антибиотиками (цефалоспоринами с N-метилтиотетразольной боковой цепью). При применении в последние недели беременности может наблюдаться послеродовое кровотечение у матери и кровотечение у новорождённого; в этом случае назначают витамин К.

Влияние на ферментные системы. Является мощным индуктором цитохрома P450 (изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), UDP-глюкуронилтрансферазы (UGT), сульфотрансферазы, карбоксилэстеразы и транспортных белков (P-гликопротеин, MRP2). Рифампицин является аутоиндуктором — ускоряет собственный метаболизм при повторном приёме. [3]

Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Лиофилизат для инъекций / инфузий (в/в введение)

Всасывание. После однократного в/в введения в дозе 300 мг или 600 мг в течение 30 минут здоровым добровольцам (n=12) средние пиковые концентрации в плазме крови составили 9,0 и 17,5 мкг/мл соответственно. Концентрации в плазме крови оставались определяемыми в течение 8 и 12 часов соответственно. [3]

Распределение. Связь с белками плазмы — 84–91 %. Кажущийся объём распределения — 1,6 л/кг у взрослых, 1,1 л/кг у детей. Быстро распределяется по органам и тканям; наибольшая концентрация — в печени и почках; проникает в костную ткань; концентрация в слюне составляет 20 % от концентрации в плазме. Через гематоэнцефалический барьер проникает только при воспалении мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода — 33 % от концентрации у матери). Выделяется с грудным молоком (вскармливаемые дети получают не более 1 % от терапевтической дозы).

Биотрансформация. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита — 25-О-деацетилрифампицина. Рифампицин является аутоиндуктором: клиренс препарата — 6 л/ч после первой дозы — возрастает до 9 л/ч после повторного приёма. При пероральном приёме вероятна также индукция ферментов стенки кишечника.

Элиминация. Выводится преимущественно с желчью (80 % — в виде метаболита); до 30 % дозы — с мочой (около половины — в неизменённом виде). Период полувыведения (T½) в среднем составляет около 3 часов при дозе 600 мг и увеличивается до 5,1 часа при дозе 900 мг. При повторном применении T½ уменьшается до 2–3 часов. У пациентов с нарушением функции почек T½ удлиняется только при дозах рифампицина >600 мг/сут. При нарушении функции печени отмечается повышение концентрации в плазме и удлинение T½. Выводится при перитонеальном диализе и гемодиализе. Фармакокинетика у детей не отличается от таковой у взрослых.

Капсулы (пероральный приём)

Всасывание. Хорошо всасывается при приёме натощак; приём пищи снижает биодоступность, поэтому препарат принимают за 0,5–1 час до еды. [1][2]

Остальные параметры фармакокинетики (распределение, метаболизм, элиминация) аналогичны описанным выше для парентеральных форм.

Примечание: согласно инструкции [1] (лиофилизат Рифампицин) показания к применению сформулированы без детализации по лепре и менингококку, ограничиваясь туберкулёзом, лепрой (без деталей), инфекциями нетуберкулёзной этиологии и бруцеллёзом.

• Гиперчувствительность к рифампицину.
• Желтуха.
• Недавно перенесённый (менее 1 года) инфекционный гепатит. [1][2]
• Хроническая почечная недостаточность. [1][2]
• Лёгочно-сердечная недостаточность II–III степени. [1][2]
• Беременность (применение возможно только по жизненным показаниям).
• Период грудного вскармливания.
• Одновременный приём с ритонавиром, саквинавиром, атазанавиром, дарунавиром, фосампренавиром, типранавиром, ампренавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром (комбинация саквинавир/ритонавир — абсолютное противопоказание).
• Одновременный приём с луразидоном. [3]
• Одновременный приём с вориконазолом. [3]

Ограничения по возрасту:

• Лиофилизат для инъекций: детский возраст до 2 месяцев. [1]
• Капсулы: детский возраст до 3 лет. [2]
• Лиофилизат для инфузий: детский возраст до 1 года. [3]

Примечание: возрастные пороги противопоказаний различаются между источниками (до 2 мес [1], до 1 года [3], до 3 лет [2]).

• При указаниях на заболевания печени в анамнезе.
• При порфирии.
• У истощённых пациентов.
• При возобновлении лечения рифампицином после перерыва. [2][3]
• У пациентов, злоупотребляющих алкоголем. [1][2]
• У пожилых пациентов.
• У пациентов с нарушением функции почек (при необходимости применения в дозах >600 мг/сут). [3]
• У детей в возрасте до 2 лет (особенно при совместном применении с изониазидом). [3]

Беременность. В очень высоких дозах рифампицин оказывает тератогенное действие у животных. Хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Рифампицин проникает через плацентарный барьер и определяется в пуповинной крови. Влияние рифампицина (как отдельно, так и в комбинации) на плод человека не изучалось. Применение при беременности допустимо только по жизненным показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Терапия в I триместре возможна только по жизненным показаниям. [1][2][3]

При применении рифампицина в последние недели беременности может наблюдаться послеродовое кровотечение у матери и кровотечение у новорождённого. В таких случаях назначают витамин К.

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения следует применять надёжные методы контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы снижают эффективность на фоне рифампицина — необходимы дополнительные негормональные методы контрацепции).

Лактация. Рифампицин выделяется с грудным молоком. При применении препарата во время лактации следует прекратить грудное вскармливание на весь период лечения.

Фертильность. В анализируемых источниках специальных сведений о влиянии рифампицина на фертильность не приведено. Рифампицин снижает эффективность оральных контрацептивов вследствие индукции CYP3A4, что косвенно указывает на влияние на гормональный фон.

Лиофилизат для инъекций / инфузий (в/в капельно)

В/в капельно. Скорость введения — 60–80 капель в минуту.

В/в введение рекомендуется при остропрогрессирующих и распространённых формах деструктивного туберкулёза лёгких, тяжёлых гнойно-септических процессах, при необходимости быстрого создания высоких концентраций в крови и очаге инфекции, а также когда приём внутрь затруднён или плохо переносится.

Лечение туберкулёза. Взрослые с массой тела <50 кг — 450 мг/сут; с массой тела ≥50 кг — 600 мг/сут. Дети старше 2 месяцев (лиофилизат для инъекций [1]) / старше 1 года (лиофилизат для инфузий [3]) — 10–20 мг/кг/сут; максимальная суточная доза — 600 мг. Режим: ежедневно (при тяжёлых формах) или 2–3 раза в неделю по показаниям.

При туберкулёзном менингите, диссеминированном туберкулёзе, поражении позвоночника с неврологическими проявлениями, сочетании туберкулёза с ВИЧ-инфекцией — общая продолжительность лечения 9 месяцев: первые 2 месяца рифампицин + изониазид + пиразинамид + этамбутол (или стрептомицин), следующие 7 месяцев — рифампицин + изониазид.

Лечение инфекций нетуберкулёзной этиологии. Взрослые — 300–900 мг/сут (максимально 1200 мг); дети — 10–20 мг/кг/сут; суточную дозу делят на 2–3 введения. Продолжительность — 7–10 дней.

Длительность в/в введения — от 1 месяца и более с последующим переходом на пероральный приём. Общая продолжительность при туберкулёзе — до 1 года.

Капсулы (пероральный приём)

Принимают натощак, за 0,5–1 час до еды.

Лечение туберкулёза. Взрослые с массой тела <50 кг — 450 мг 1 раз в сутки; с массой тела ≥50 кг — 600 мг 1 раз в сутки. Дети старше 3 лет — 10–20 мг/кг 1 раз в сутки (не более 600 мг). При плохой переносимости суточная доза может быть разделена на 2 приёма. Монотерапия не проводится — рифампицин назначают в сочетании с другими противотуберкулёзными средствами.

Лечение лепры. Мультибациллярные типы: взрослые — 600 мг 1 раз в месяц + дапсон 100 мг/сут + клофазимин 50 мг/сут; минимальная продолжительность — 2 года. Паусибациллярные типы: 600 мг 1 раз в месяц + дапсон; продолжительность — 6 месяцев. Дети — 10 мг/кг 1 раз в месяц в комбинации с дапсоном и клофазимином.

Лечение инфекций нетуберкулёзной этиологии. Взрослые — 600–1200 мг/сут, разделённые на 2 приёма; дети старше 3 лет — 10–20 мг/кг/сут.

Бруцеллёз. Взрослые — 900 мг однократно утром натощак + доксициклин; продолжительность 45 дней. [2]

Профилактика менингококкового менингита. Взрослые — по 600 мг 2 раза в сутки 2 дня. Дети 1–12 лет — 10 мг/кг 2 раза в сутки 2 дня; дети до 1 года — 5 мг/кг 2 раза в сутки 2 дня. [3]

Классификация частот (ВОЗ/ICH): очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.*

Примечание: данные по частоте НЛР основаны преимущественно на сведениях источника [3]; источники [1] и [2] не содержат градации частот по классификации ВОЗ/ICH.

Симптомы. Тошнота, рвота, боль в животе, зуд, головная боль и нарастающая слабость могут возникнуть в течение короткого времени после приёма высоких доз рифампицина. При тяжёлых заболеваниях печени может развиться потеря сознания. Возможно кратковременное повышение уровня печёночных ферментов и/или билирубина. Характерная коричневато-красная или оранжевая окраска кожи, мочи, пота, слюны, слёз и кала — интенсивность пропорциональна принятой дозе. У детей отмечались отёки лица или периорбитальной области. В случаях со смертельным исходом наблюдались артериальная гипотензия, синусовая тахикардия, желудочковые аритмии, судороги и остановка сердца.

Сообщалось о случаях острой передозировки у взрослых при приёме 9–12 г без летального исхода. Случаи с летальным исходом описаны при приёме 14–60 г; в ряде случаев фигурировало употребление алкоголя. У детей в возрасте 1–4 лет описаны несмертельные случаи передозировки в дозе 100 мг/кг в течение одного-двух приёмов.

Лечение. Поддерживающая и симптоматическая терапия. При пероральном приёме: промывание желудка, назначение активированного угля. При тяжёлой тошноте и рвоте — противорвотные препараты. Форсированный диурез; в отдельных случаях — гемодиализ.

Примечание: рифампицин является мощным индуктором ферментов и транспортёров (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4, UGT, P-gp, MRP2); для поддержания оптимального терапевтического уровня может потребоваться коррекция доз или прекращение применения рифампицина.

Лечение рифампицином должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением.

Контроль функции печени. Перед началом лечения необходимо исследование функции печени (билирубин, АЛТ, АСТ); в процессе лечения — ежемесячно. При нарастающем нарушении функции печени препарат отменяют. Пациентам с нарушением функции печени рекомендуются более низкие дозы; мониторинг АЛТ и АСТ: исходно, еженедельно в течение 2 недель, затем каждые 2 недели следующие 6 недель. Умеренное повышение билирубина и/или трансаминаз само по себе не является показанием для прерывания лечения; решение принимается с учётом тенденции показателей и клинического состояния пациента. Сообщалось о случаях медикаментозного поражения печени, включая смертельные (при комбинированной терапии с другими противотуберкулёзными средствами). Не следует повторно назначать рифампицин пациентам с эпизодом поражения печени, если не установлена другая его причина.

Контроль картины крови. При длительном применении (6 месяцев и более) — систематический контроль картины периферической крови.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек соблюдать осторожность при дозах >600 мг/сут.

Прерывистая терапия и иммунологические реакции. При введении реже 2–3 раз в неделю (прерывистая терапия) возможны иммунологические реакции, включая анафилаксию; пациенты должны находиться под наблюдением.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА). При инфузионном применении описаны случаи ТМА (ТТП/ГУС), в том числе летальные. При появлении лабораторных или клинических признаков ТМА — немедленно прекратить инфузию; провести определение тромбоцитов, функции почек, ЛДГ, шистоцитов, активности ADAMTS13 и антител к нему. При подтверждении диагноза рифампицин не возобновлять; рассмотреть плазмообмен. [3]

DRESS-синдром и тяжёлые реакции гиперчувствительности. Описаны тяжёлые системные реакции, включая летальные. Ранние признаки (лихорадка, лимфаденопатия, эозинофилия, нарушения функции печени) могут предшествовать кожным проявлениям. При появлении таких признаков рифампицин отменяют, если не установлена другая этиология.

Парадоксальная реакция. При лечении туберкулёза после первоначального улучшения может наблюдаться ухудшение состояния (рецидив клинических, рентгенологических или биохимических проявлений). Диагноз парадоксальной реакции устанавливается после исключения: приверженности лечению, лекарственной устойчивости, НЛР противотуберкулёзной терапии, вторичных инфекций.

Обострение порфирии. В отдельных сообщениях — обострение порфирии при применении рифампицина; применять с осторожностью у пациентов с порфирией.

Окрашивание биологических жидкостей. Рифампицин вызывает окрашивание мочи, слюны, слёз, пота, мокроты и кала в оранжево-красный цвет. Мягкие контактные линзы могут окраситься необратимо.

Возраст и особые группы. Пациентам пожилого возраста, истощённым и детям до 2 лет рекомендуется особая осторожность при совместном применении с изониазидом.

Специфика парентерального применения. В/в введение прекращают, как только появляется возможность перорального приёма.

В анализируемых инструкциях специального раздела о влиянии на управление транспортными средствами нет. Вместе с тем, поскольку рифампицин может вызывать головокружение и головную боль (часто), следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, особенно в начале лечения или при появлении указанных симптомов.

Примечание: информация сформулирована на основании данных раздела «Побочное действие» из всех анализируемых инструкций, поскольку специальный раздел о влиянии на управление транспортом в источниках отсутствует.