Такролимус (Tacrolimus)

Иммунная система. Такролимус — высокоактивный иммунодепрессант, действующий преимущественно на Т-лимфоциты. На молекулярном уровне эффект обусловлен связыванием с цитозольным белком иммунофилином FKBP12. Образующийся комплекс FKBP12–такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин — кальцийзависимую фосфатазу. В результате блокируется дефосфорилирование и транслокация ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT) в ядро, что предотвращает транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов, необходимых для Т-клеточного иммунного ответа. Такролимус подавляет активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, интерферон-γ) и экспрессию рецептора интерлейкина-2. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчётливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в реакции отторжения трансплантата [1][2]. Кожа (при наружном применении). Такролимус ингибирует высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов. Снижает экспрессию высокоаффинного поверхностного рецептора для иммуноглобулина E (FcεRI) на клетках Лангерганса, что ведёт к снижению их активности и нарушению презентации антигена Т-лимфоцитам. Ингибирует транскрипцию генов следующих цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, интерферон-γ, ГМКСФ и ФНО-α. Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и не вызывает атрофию кожи [3]. Сердечно-сосудистая система. Такролимус может вызывать удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). При высоких концентрациях в крови (значительно превышающих рекомендованные) наблюдалась гипертрофия желудочков и межжелудочковой перегородки (кардиомиопатия), которая в большинстве случаев была обратимой [1][2]. Почки. Такролимус оказывает нефротоксическое действие, проявляющееся снижением клубочковой фильтрации и канальцевыми повреждениями. Фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек [2]. Эндокринная система. Такролимус нарушает инсулинзависимые сигнальные пути β-клеток поджелудочной железы, снижает секрецию инсулина и способствует развитию посттрансплантационного сахарного диабета и гипергликемии [1][2]. Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях [1][2][3].

Всасывание.

Капсулы с пролонгированным высвобождением. В организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением обеспечивает продолжительную абсорбцию в ЖКТ. Среднее время достижения максимальной концентрации в крови (tmax) составляет около 2 часов. Абсорбция вариабельна; средняя биодоступность капсул с немедленным высвобождением — 20–25 % (у взрослых пациентов индивидуальный диапазон — 6–43 %). Биодоступность капсул с пролонгированным высвобождением снижается при приёме с едой. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию. После достижения равновесной концентрации существует высокая корреляция между AUC0–24 и минимальными концентрациями в равновесном состоянии [1].

Концентрат для в/в введения. Вводится в виде непрерывной внутривенной инфузии; системная биодоступность составляет 100 % [2].

Мазь для наружного применения. Системная абсорбция при местном применении незначимая. У большинства пациентов с атопическим дерматитом концентрация в плазме крови при однократном и многократном применении мази 0,03 % и 0,1 % составляла < 1,0 нг/мл. Системная абсорбция зависит от площади поражённой поверхности и уменьшается по мере разрешения клинических проявлений. Кумуляция при длительном применении (до 1 года) не отмечалась [3].

Распределение.

В системном кровотоке такролимус активно связывается с эритроцитами; соотношение концентраций в цельной крови и плазме — примерно 20:1. В плазме крови более 98,8 % связывается с белками (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин). Такролимус широко распределяется в тканях организма. Объём распределения в равновесном состоянии (Vss), рассчитанный по концентрации в плазме, составляет около 1300 л (у здоровых добровольцев); по цельной крови — в среднем 47,6 л. Распределение после в/в инфузии имеет двухфазный характер [1][2].

Поскольку при наружном применении системная абсорбция незначимая, высокое связывание с белками плазмы клинически не значимо [3].

Биотрансформация.

Такролимус активно метаболизируется в печени при участии цитохрома P450-3A4 (CYP3A4) и CYP3A5. Метаболизм также интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов; только один обладает иммуносупрессивной активностью, сопоставимой с такролимусом. В системном кровотоке обнаружен лишь один метаболит в низких концентрациях, поэтому фармакологическая активность такролимуса практически не зависит от метаболитов. Такролимус не метаболизируется в коже [1][2][3].

Элиминация.

Такролимус — вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс по цельной крови — 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после трансплантации печени — 4,1 л/ч, почки — 6,7 л/ч, сердца — 3,9 л/ч. У детей с пересаженной печенью клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых [2]. Факторы, ускоряющие клиренс: низкий гематокрит, гипопротеинемия (увеличение несвязанной фракции), глюкокортикостероиды.

Период полувыведения длительный и вариабельный: у здоровых добровольцев — около 43 ч по цельной крови; у взрослых пациентов с пересаженной печенью — 11,7 ч, почкой — 15,6 ч; у детей с пересаженной печенью — 12,4 ч [2].

После в/в и перорального введения ¹⁴С-меченного такролимуса основная доля радиоактивной метки обнаруживалась в кале; около 2 % — с мочой; менее 1 % такролимуса в неизменённом виде. Основной путь выведения — желчь [1][2]. При многократном местном применении период полувыведения составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей [3].

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетика не меняется, коррекции дозы не требуется. Пациенты с тяжёлой печёночной недостаточностью: может потребоваться снижение дозы. Дети: для достижения сопоставимых концентраций в крови обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше, чем у взрослых [2]. Пожилые пациенты: данные о необходимости коррекции дозы отсутствуют [2][3].

• Профилактика отторжения аллотрансплантата почки у взрослых (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1]; концентрат для в/в введения [2])
• Профилактика отторжения аллотрансплантата печени у взрослых (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1]; концентрат для в/в введения [2])
• Профилактика отторжения аллотрансплантата сердца у взрослых (Концентрат для в/в введения [2])
• Профилактика отторжения аллотрансплантата почки у детей (Концентрат для в/в введения [2])
• Профилактика отторжения аллотрансплантата печени у детей (Концентрат для в/в введения [2])
• Профилактика отторжения аллотрансплантата сердца у детей (Концентрат для в/в введения [2])
• Лечение реакции отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии, у взрослых (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1]; концентрат для в/в введения [2])
• Лечение реакции отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии, у детей (Концентрат для в/в введения [2])
• Лечение атопического дерматита средней степени тяжести и тяжёлых форм (резистентного к иным средствам наружной терапии или при наличии противопоказаний к ним) у взрослых и детей старше 16 лет (Мазь для наружного применения [3])
• Лечение атопического дерматита средней степени тяжести и тяжёлых форм у детей от 2 до 16 лет (Мазь для наружного применения [3])

• Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания [3] (только для мази).
• Серьёзные нарушения эпидермального барьера: синдром Нетертона, ламеллярный ихтиоз [3] (только для мази).
• Кожные проявления реакции «трансплантат против хозяина» [3] (только для мази).
• Генерализованная эритродермия [3] (только для мази).
• Применение мази 0,03 % у детей до 2 лет [3].
• Применение мази 0,1 % у детей любого возраста [3].

Примечание: для капсул с пролонгированным высвобождением и концентрата для в/в введения перечень противопоказаний ограничен гиперчувствительностью к такролимусу, другим макролидам или вспомогательным веществам [1][2].

Беременность.

Результаты доклинических и клинических исследований показывают, что такролимус может проникать через плаценту. Отдельные данные применения у трансплантированных пациентов свидетельствуют об отсутствии более высокого риска нежелательных реакций и негативного влияния на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие значимые эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют.

Системный такролимус (капсулы, инъекции) в период беременности можно применять только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только тогда, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода [1][2]. Выявлен риск преждевременных родов (< 37 недель) — 53,7 % (66/123 новорождённых); риск гиперкалиемии новорождённых — 7,2 % (8/111 новорождённых), разрешается спонтанно. Рекомендуется контролировать состояние новорождённых (в частности, почечную функцию) [1].

У крыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в дозах, токсичных для материнского организма. При токсических дозах у самок крыс — нарушения репродуктивной функции, у потомства — снижение веса при рождении, жизнеспособности и задержка роста [1].

Для мази Протопик: применение при беременности противопоказано [3].

Лактация.

Такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие на новорождённого не представляется возможным, женщинам, принимающим системный такролимус, следует прекратить грудное вскармливание [1][2].

При применении мази системная экспозиция незначительна; воздействие на новорождённых/младенцев на грудном вскармливании не ожидается. Следует соблюдать осторожность и не наносить мазь на грудь во время кормления [3].

Фертильность.

При проведении доклинических исследований на крысах такролимус оказывал отрицательное влияние на фертильность у самцов: уменьшение числа и подвижности сперматозоидов [1][2].

## Капсулы с пролонгированным высвобождением (Такролимус-АМЕДАРТ)

Принимаются внутрь один раз в сутки по утрам. Биодоступность снижается при приёме с едой; рекомендуется принимать натощак или через одинаковый временной интервал относительно приёма пищи. Выбор дозы основывается на клинической оценке риска отторжения, индивидуальной переносимости и данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (минимальная концентрация C0/C24).

Профилактика отторжения трансплантата почки (взрослые):

• Начальная доза: 0,20–0,30 мг/кг/сут; приём начинается в течение 24 часов после трансплантации.

Профилактика отторжения трансплантата печени (взрослые):

• Начальная доза: 0,10–0,20 мг/кг/сут; приём начинается через 12–18 часов после трансплантации.

Лечение отторжения трансплантата сердца (взрослые):

• Начальная доза: 0,15 мг/кг/сут по утрам.

Лечение отторжения трансплантата других органов (взрослые):

• При переводе на терапию рекомендуются дозы, аналогичные начальным дозам для профилактики отторжения соответствующего органа.

Конверсия с капсул с немедленным высвобождением: суточная доза сохраняется в соотношении 1:1 (мг:мг). При переводе пациентов в стабильном состоянии системная экспозиция (AUC0–24) после пролонгированной формы примерно на 10 % ниже; необходим тщательный мониторинг минимальных концентраций.

Конверсия с циклоспорина: одновременное применение не рекомендуется; терапия такролимусом назначается через 12–24 часа после прекращения приёма циклоспорина; необходим контроль концентраций обоих препаратов.

Пациенты, не способные принимать капсулы: такролимус может вводиться в/в в дозе, составляющей примерно 1/5 рекомендованной пероральной дозы для данного показания [1].

## Концентрат для приготовления раствора для в/в введения (Програф 5 мг/мл)

Вводят в виде непрерывной в/в инфузии в течение 24 часов. Концентрация раствора после разведения: 0,004–0,100 мг/мл; объём инфузии: 20–500 мл. Нельзя вводить неразведённым и болюсно. Шприцы, иглы, флаконы и другое оборудование не должны содержать ПВХ [2].

Трансплантация печени:

• Взрослые (в/в): 0,01–0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
• Дети (в/в): 0,05 мг/кг/сут.
• Взрослые (перорально): 0,10–0,20 мг/кг/сут в 2 приёма; начало — через 12 ч после операции.
• Дети (перорально): 0,30 мг/кг/сут в 2 приёма.

Трансплантация почки:

• Взрослые (в/в): 0,05–0,10 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии; начало — в течение 24 ч после операции.
• Дети (в/в): 0,075–0,100 мг/кг/сут.
• Взрослые (перорально): 0,20–0,30 мг/кг/сут в 2 приёма.
• Дети (перорально): 0,30 мг/кг/сут в 2 приёма.

Трансплантация сердца:

• Взрослые (в/в): 0,01–0,02 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
• Взрослые (перорально, после индукции антителами): 0,075 мг/кг/сут в 2 приёма.
• Дети (в/в, без индукции антителами): 0,03–0,05 мг/кг/сут.

Рекомендуемые терапевтические концентрации: в раннем посттрансплантационном периоде — 5–20 нг/мл (печень) или 10–20 нг/мл (почка, сердце); при поддерживающей терапии — 5–15 нг/мл. Детям обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше, чем взрослым [2].

## Мазь для наружного применения (Протопик)

Наносится тонким слоем на поражённые участки кожи 2 раза в сутки; можно применять на любых участках тела (включая лицо, шею, кожные складки); не наносить на слизистые оболочки; не использовать под окклюзионные повязки [3].

Взрослые: мазь 0,1 % (при необходимости — 0,03 %), 2 раза в сутки до полного очищения очагов; при улучшении — снижение частоты нанесения или переход на 0,03 % мазь.

Дети старше 16 лет: аналогично взрослым.

Дети 2–16 лет: только мазь 0,03 %, начинать 2 раза в сутки (не более 3 недель), затем 1 раз в сутки до полного очищения очагов.

Дети до 2 лет: безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Поддерживающая терапия (профилактика обострений): 2 раза в неделю с промежутком не менее 2–3 дней на участках, обычно поражаемых при обострениях; оценка клинической динамики — через 12 месяцев. В течение 2 ч после нанесения мази не использовать смягчающие средства [3].

Инфекции и инвазии

Вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные инфекции (локальные и генерализованные); ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний; ЦМВ-инфекция; нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом; ПМЛ, ассоциированная с JC-вирусом — Частота неизвестна (класс-эффект иммуносупрессии) (Все системные формы [1][2])

Местные кожные инфекции различной этиологии (герпетическая экзема [экзема Капоши], фолликулит, простой герпес, другие герпетические инфекции) — Часто (Мазь [3])

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Доброкачественные и злокачественные новообразования, в т.ч. EBV-ассоциированные лимфопролиферативные заболевания и рак кожи — Частота неизвестна (класс-эффект иммуносупрессии) (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз, отклонения в анализе эритроцитов — Часто (Все системные формы [1][2])

Коагулопатии, панцитопения, нейтропения, тромботическая микроангиопатия, отклонения показателей коагулограммы — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия — Редко (Все системные формы [1][2])

Парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения — Частота неизвестна (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические и анафилактические реакции — Частота неизвестна (Все системные формы [1][2])

Эндокринные нарушения

Гирсутизм — Редко (Все системные формы [1][2])

Нарушения метаболизма и питания

Сахарный диабет, гипергликемия, гиперкалиемия — Очень часто (Все системные формы [1][2])

Гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения — Часто (Все системные формы [1][2])

Обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Непереносимость алкоголя (покраснение лица или раздражение кожи после употребления алкоголя) — Часто (Мазь [3])

Психические нарушения

Бессонница — Очень часто (Все системные формы [1][2])

Тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства — Часто (Все системные формы [1][2])

Психотические расстройства — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны нервной системы

Тремор, головная боль — Очень часто (Все системные формы [1][2])

Судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы — Часто (Все системные формы [1][2])

Кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Повышение мышечного тонуса — Редко (Все системные формы [1][2])

Миастения — Очень редко (Все системные формы [1][2])

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) — Частота неизвестна (Все системные формы [1][2])

Парестезия и дизестезия (гиперестезия, ощущение жжения) — Часто (Мазь [3])

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения, фотофобия, нарушения зрения — Часто (Все системные формы [1][2])

Катаракта — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Слепота — Редко (Все системные формы [1][2])

Нейропатия зрительного нерва — Частота неизвестна (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум (звон) в ушах — Часто (Все системные формы [1][2])

Снижение слуха — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Нейросенсорная тугоухость — Редко (Все системные формы [1][2])

Нарушения слуха — Очень редко (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны сердца

Ишемические коронарные расстройства, тахикардия — Часто (Все системные формы [1][2])

Сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, учащённое сердцебиение — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Перикардиальный выпот — Редко (Все системные формы [1][2])

Желудочковая тахикардия типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) — Очень редко (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень часто (Все системные формы [1][2])

Кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, сосудистая гипотензия, тромбоз глубоких вен конечностей — Часто (Все системные формы [1][2])

Инфаркт, шок — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, лёгочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа — Часто (Все системные формы [1][2])

Дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Острый респираторный дистресс-синдром — Редко (Все системные формы [1][2])

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота — Очень часто (Все системные формы [1][2])

Воспалительные заболевания ЖКТ, язвы и прободения ЖКТ, кровотечения ЖКТ, стоматит и изъязвление слизистой ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие, жидкий стул — Часто (Все системные формы [1][2])

Паралитический илеус, острый и хронический панкреатит, ГЭРБ, нарушение эвакуаторной функции желудка — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Частичная кишечная непроходимость, панкреатические псевдокисты — Редко (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит — Часто (Все системные формы [1][2])

Облитерирующий эндофлебит печёночных вен, тромбоз печёночной артерии — Редко (Все системные формы [1][2])

Печёночная недостаточность — Очень редко (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз — Часто (Все системные формы [1][2])

Дерматит, фотосенсибилизация — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) — Редко (Все системные формы [1][2])

Синдром Стивенса–Джонсона — Очень редко (Все системные формы [1][2])

Зуд в месте нанесения — Очень часто (Мазь [3])

Акне — Часто (Мазь [3])

Розацеа — Нечасто (Мазь [3])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине — Часто (Все системные формы [1][2])

Суставные расстройства — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Снижение подвижности — Редко (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек — Очень часто (Все системные формы [1][2])

Почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, нарушения мочеиспускания — Часто (Все системные формы [1][2])

Анурия, гемолитический уремический синдром — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Нефропатия, геморрагический цистит — Очень редко (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Дисменорея и маточное кровотечение — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения, лихорадочные состояния, отёки, боль и дискомфорт, нарушения восприятия температуры тела — Часто (Все системные формы [1][2])

Полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, язва — Редко (Все системные формы [1][2])

Увеличение массы жировой ткани — Очень редко (Все системные формы [1][2])

Жжение и зуд в месте применения — Очень часто (Мазь [3])

Тепло, эритема, боль, раздражение, парестезии и сыпь в месте применения — Часто (Мазь [3])

Отёк в месте применения — Нечасто (Мазь [3])

Лабораторные и инструментальные данные

Отклонение показателей функции печени от нормы — Очень часто (Все системные формы [1][2])

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела — Часто (Все системные формы [1][2])

Повышение активности амилазы, отклонения ЭКГ, изменение ЧСС, снижение массы тела, повышение ЛДГ в крови — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Отклонения на эхокардиографии, удлинение интервала QT — Очень редко (Все системные формы [1][2])

Повышение концентрации препарата в крови — Частота неизвестна (Мазь [3])

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Первичная дисфункция трансплантата — Часто (Все системные формы [2])

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок. Симптомы включали: тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, повышение сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы [1][2].

При местном применении мази случаев передозировки не отмечалось [3].

Лечение.

Антидоты к такролимусу отсутствуют. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен [1][2]. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями были эффективны гемофильтрация или диафильтрация [1][2].

В случаях перорального отравления (в т.ч. при случайном приёме мази внутрь) могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (активированный уголь), если меры предпринять вскоре после приёма [1]. Стимуляция рвоты и промывание желудка при местном применении мази не рекомендуются; следует предпринять общепринятые меры и контроль жизненно важных функций [3].

Таблица 2. Взаимодействие такролимуса с лекарственными средствами (системное применение [1][2])

Примечание для мази Протопик [3]: такролимус не метаболизируется в коже. Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 маловероятно, однако не может быть полностью исключено у пациентов с обширными поражениями кожи и/или эритродермией. Следует соблюдать интервал 14 дней между применением мази и вакцинацией (28 дней для живых аттенуированных вакцин).

Вследствие высокого риска побочных эффектов, включая анафилаксию и нарушение функции почек, парентеральные лекарственные формы такролимуса назначаются только при невозможности его перорального приема.

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг артериального давления, ЭКГ, неврологического статуса и зрения, оценивать уровень гликемии натощак, концентрацию электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, уровень протеинемии, делать коагулограмму. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии. Коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения концентрации препарата в крови станут очевидными.

Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.

При применении препаратов такролимуса следует избегать назначения растительных средств, способных вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на его клинический эффект.

При диарее возможны значительные изменения концентрации такролимуса в крови (необходим тщательный мониторинг его концентрации).

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, повышен риск оппортунистических инфекций, вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автомобиля).