Такролимус (Tacrolimus)

Иммунная система.

Такролимус — высокоактивный иммунодепрессант, действующий преимущественно на Т-лимфоциты. На молекулярном уровне эффект обусловлен связыванием с цитозольным белком иммунофилином FKBP12. Образующийся комплекс FKBP12–такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин — кальцийзависимую фосфатазу. В результате блокируется дефосфорилирование и транслокация ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT) в ядро, что предотвращает транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов, необходимых для Т-клеточного иммунного ответа. Такролимус подавляет активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, интерферон-γ) и экспрессию рецептора интерлейкина-2. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчётливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в реакции отторжения трансплантата [1][2].

Кожа (при наружном применении).

Такролимус ингибирует высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов. Снижает экспрессию высокоаффинного поверхностного рецептора для иммуноглобулина E (FcεRI) на клетках Лангерганса, что ведёт к снижению их активности и нарушению презентации антигена Т-лимфоцитам. Ингибирует транскрипцию генов следующих цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, интерферон-γ, ГМКСФ и ФНО-α. Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и не вызывает атрофию кожи [3].

Сердечно-сосудистая система.

Такролимус может вызывать удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). При высоких концентрациях в крови (значительно превышающих рекомендованные) наблюдалась гипертрофия желудочков и межжелудочковой перегородки (кардиомиопатия), которая в большинстве случаев была обратимой [1][2].

Почки.

Такролимус оказывает нефротоксическое действие, проявляющееся снижением клубочковой фильтрации и канальцевыми повреждениями. Фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек [2].

Эндокринная система.

Такролимус нарушает инсулинзависимые сигнальные пути β-клеток поджелудочной железы, снижает секрецию инсулина и способствует развитию посттрансплантационного сахарного диабета и гипергликемии [1][2].

Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях [1][2][3].

Всасывание.

Капсулы с пролонгированным высвобождением.

В организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением обеспечивает продолжительную абсорбцию в ЖКТ. Среднее время достижения максимальной концентрации в крови (tmax) составляет около 2 часов. Абсорбция вариабельна; средняя биодоступность капсул с немедленным высвобождением — 20–25 % (у взрослых пациентов индивидуальный диапазон — 6–43 %). Биодоступность капсул с пролонгированным высвобождением снижается при приёме с едой. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию. После достижения равновесной концентрации существует высокая корреляция между AUC0–24 и минимальными концентрациями в равновесном состоянии [1].

Концентрат для в/в введения.

Вводится в виде непрерывной внутривенной инфузии; системная биодоступность составляет 100 % [2].

Мазь для наружного применения.

Системная абсорбция при местном применении незначимая. У большинства пациентов с атопическим дерматитом концентрация в плазме крови при однократном и многократном применении мази 0,03 % и 0,1 % составляла < 1,0 нг/мл. Системная абсорбция зависит от площади поражённой поверхности и уменьшается по мере разрешения клинических проявлений. Кумуляция при длительном применении (до 1 года) не отмечалась [3].

Распределение.

В системном кровотоке такролимус активно связывается с эритроцитами; соотношение концентраций в цельной крови и плазме — примерно 20:1. В плазме крови более 98,8 % связывается с белками (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин). Такролимус широко распределяется в тканях организма. Объём распределения в равновесном состоянии (Vss), рассчитанный по концентрации в плазме, составляет около 1300 л (у здоровых добровольцев); по цельной крови — в среднем 47,6 л. Распределение после в/в инфузии имеет двухфазный характер [1][2].

Поскольку при наружном применении системная абсорбция незначимая, высокое связывание с белками плазмы клинически не значимо [3].

Биотрансформация.

Такролимус активно метаболизируется в печени при участии цитохрома P450-3A4 (CYP3A4) и CYP3A5. Метаболизм также интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов; только один обладает иммуносупрессивной активностью, сопоставимой с такролимусом. В системном кровотоке обнаружен лишь один метаболит в низких концентрациях, поэтому фармакологическая активность такролимуса практически не зависит от метаболитов. Такролимус не метаболизируется в коже [1][2][3].

При системном применении ингибирует CYP3A4-опосредованный метаболизм циклоспорина (увеличение T½) и повышает концентрацию фенитоина [1]. Мазь для наружного применения не подвергается метаболизму в коже; взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 маловероятно, однако не может быть полностью исключено у пациентов с обширными поражениями кожи или эритродермией [3].

Элиминация.

Такролимус — вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс по цельной крови — 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после трансплантации печени — 4,1 л/ч, почки — 6,7 л/ч, сердца — 3,9 л/ч. У детей с пересаженной печенью клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых [2]. Факторы, ускоряющие клиренс: низкий гематокрит, гипопротеинемия (увеличение несвязанной фракции), глюкокортикостероиды.

Период полувыведения длительный и вариабельный: у здоровых добровольцев — около 43 ч по цельной крови; у взрослых пациентов с пересаженной печенью — 11,7 ч, почкой — 15,6 ч; у детей с пересаженной печенью — 12,4 ч [2].

После в/в и перорального введения ¹⁴С-меченного такролимуса основная доля радиоактивной метки обнаруживалась в кале; около 2 % — с мочой; менее 1 % такролимуса в неизменённом виде. Основной путь выведения — желчь [1][2]. При многократном местном применении период полувыведения составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей [3].

Особые группы пациентов.

• Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетика не меняется, коррекции дозы не требуется.
• Пациенты с тяжёлой печёночной недостаточностью: может потребоваться снижение дозы.
• Дети: для достижения сопоставимых концентраций в крови обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше, чем у взрослых [2].
• Пожилые пациенты: данные о необходимости коррекции дозы отсутствуют [2][3].

• Профилактика отторжения аллотрансплантата почки у взрослых (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1]; концентрат для в/в введения [2])
• Профилактика отторжения аллотрансплантата печени у взрослых (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1]; концентрат для в/в введения [2])
• Профилактика отторжения аллотрансплантата сердца у взрослых (Концентрат для в/в введения [2])
• Профилактика отторжения аллотрансплантата почки у детей (Концентрат для в/в введения [2])
• Профилактика отторжения аллотрансплантата печени у детей (Концентрат для в/в введения [2])
• Профилактика отторжения аллотрансплантата сердца у детей (Концентрат для в/в введения [2])
• Лечение реакции отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии, у взрослых (Капсулы с пролонгированным высвобождением [1]; концентрат для в/в введения [2])
• Лечение реакции отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии, у детей (Концентрат для в/в введения [2])
• Лечение атопического дерматита средней степени тяжести и тяжёлых форм (резистентного к иным средствам наружной терапии или при наличии противопоказаний к ним) у взрослых и детей старше 16 лет (Мазь для наружного применения [3])
• Лечение атопического дерматита средней степени тяжести и тяжёлых форм у детей от 2 до 16 лет (Мазь для наружного применения [3])

• Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания [3] (только для мази).
• Серьёзные нарушения эпидермального барьера: синдром Нетертона, ламеллярный ихтиоз [3] (только для мази).
• Кожные проявления реакции «трансплантат против хозяина» [3] (только для мази).
• Генерализованная эритродермия [3] (только для мази).
• Применение мази 0,03 % у детей до 2 лет [3].
• Применение мази 0,1 % у детей любого возраста [3].

Примечание: для капсул с пролонгированным высвобождением и концентрата для в/в введения перечень противопоказаний ограничен гиперчувствительностью к такролимусу, другим макролидам или вспомогательным веществам [1][2].

• Тяжёлая печёночная недостаточность (может потребоваться снижение дозы).
• Нарушение функции почек (тщательный мониторинг почечной функции, в т.ч. концентрации креатинина, клиренса креатинина и диуреза).
• Пациенты с предшествующим заболеванием сердца, застойной сердечной недостаточностью, синдромом удлинённого интервала QT (врождённым или приобретённым), брадиаритмиями, нарушениями электролитного равновесия.
• Одновременное применение с препаратами — сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4.
• Одновременное применение с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью.
• Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, высокими дозами калия, триметопримом, ко-тримоксазолом.
• Период вакцинации (иммунодепрессанты могут снижать эффективность вакцинации; следует избегать применения живых ослабленных вакцин).
• Пациенты, ранее получавшие циклоспорин.
• Наличие предрасположенности или диагностированных инфекционных заболеваний.
• Декомпенсированная печёночная недостаточность при наружном применении мази [3].
• Пациенты с обширным поражением кожи (при наружном применении, особенно у детей) [3].
• Лимфаденопатия неясной этиологии (при наружном применении) [3].

Беременность.

Результаты доклинических и клинических исследований показывают, что такролимус может проникать через плаценту. Отдельные данные применения у трансплантированных пациентов свидетельствуют об отсутствии более высокого риска нежелательных реакций и негативного влияния на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие значимые эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют.

Системный такролимус (капсулы, инъекции) в период беременности можно применять только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только тогда, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода [1][2]. Выявлен риск преждевременных родов (< 37 недель) — 53,7 % (66/123 новорождённых); риск гиперкалиемии новорождённых — 7,2 % (8/111 новорождённых), разрешается спонтанно. Рекомендуется контролировать состояние новорождённых (в частности, почечную функцию) [1].

У крыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в дозах, токсичных для материнского организма. При токсических дозах у самок крыс — нарушения репродуктивной функции, у потомства — снижение веса при рождении, жизнеспособности и задержка роста [1].

Для мази Протопик: применение при беременности противопоказано [3].

Лактация.

Такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие на новорождённого не представляется возможным, женщинам, принимающим системный такролимус, следует прекратить грудное вскармливание [1][2].

При применении мази системная экспозиция незначительна; воздействие на новорождённых/младенцев на грудном вскармливании не ожидается. Следует соблюдать осторожность и не наносить мазь на грудь во время кормления [3].

При проведении доклинических исследований на крысах такролимус оказывал отрицательное влияние на фертильность у самцов: уменьшение числа и подвижности сперматозоидов [1][2].

Капсулы с пролонгированным высвобождением

Принимаются внутрь один раз в сутки по утрам. Биодоступность снижается при приёме с едой; рекомендуется принимать натощак или через одинаковый временной интервал относительно приёма пищи. Выбор дозы основывается на клинической оценке риска отторжения, индивидуальной переносимости и данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (минимальная концентрация C0/C24).

Профилактика отторжения трансплантата почки (взрослые):

• Начальная доза: 0,20–0,30 мг/кг/сут; приём начинается в течение 24 часов после трансплантации.

Профилактика отторжения трансплантата печени (взрослые):

• Начальная доза: 0,10–0,20 мг/кг/сут; приём начинается через 12–18 часов после трансплантации.

Лечение отторжения трансплантата сердца (взрослые):

• Начальная доза: 0,15 мг/кг/сут по утрам.

Лечение отторжения трансплантата других органов (взрослые):

• При переводе на терапию рекомендуются дозы, аналогичные начальным дозам для профилактики отторжения соответствующего органа.

Конверсия (перевод) с капсул с немедленным высвобождением: суточная доза сохраняется в соотношении 1:1 (мг:мг). При переводе пациентов в стабильном состоянии системная экспозиция (AUC0–24) после пролонгированной формы примерно на 10 % ниже; необходим тщательный мониторинг минимальных концентраций.

Конверсия (перевод) с Циклоспорина: одновременное применение не рекомендуется; терапия такролимусом назначается через 12–24 часа после прекращения приёма циклоспорина; необходим контроль концентраций обоих препаратов.

Пациенты, не способные принимать капсулы: такролимус может вводиться в/в в дозе, составляющей примерно 1/5 рекомендованной пероральной дозы для данного показания [1].

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения

Вводят в виде непрерывной в/в инфузии в течение 24 часов. Концентрация раствора после разведения: 0,004–0,100 мг/мл; объём инфузии: 20–500 мл. Нельзя вводить неразведённым и болюсно. Шприцы, иглы, флаконы и другое оборудование не должны содержать ПВХ [2].

Трансплантация печени:

• Взрослые (в/в): 0,01–0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
• Дети (в/в): 0,05 мг/кг/сут.
• Взрослые (перорально): 0,10–0,20 мг/кг/сут в 2 приёма; начало — через 12 ч после операции.
• Дети (перорально): 0,30 мг/кг/сут в 2 приёма.

Трансплантация почки:

• Взрослые (в/в): 0,05–0,10 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии; начало — в течение 24 ч после операции.
• Дети (в/в): 0,075–0,100 мг/кг/сут.
• Взрослые (перорально): 0,20–0,30 мг/кг/сут в 2 приёма.
• Дети (перорально): 0,30 мг/кг/сут в 2 приёма.

Трансплантация сердца:

• Взрослые (в/в): 0,01–0,02 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
• Взрослые (перорально, после индукции антителами): 0,075 мг/кг/сут в 2 приёма.
• Дети (в/в, без индукции антителами): 0,03–0,05 мг/кг/сут.

Рекомендуемые терапевтические концентрации: в раннем посттрансплантационном периоде — 5–20 нг/мл (печень) или 10–20 нг/мл (почка, сердце); при поддерживающей терапии — 5–15 нг/мл. Детям обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше, чем взрослым [2].

Мазь для наружного применения

Наносится тонким слоем на поражённые участки кожи 2 раза в сутки; можно применять на любых участках тела (включая лицо, шею, кожные складки); не наносить на слизистые оболочки; не использовать под окклюзионные повязки [3].

Взрослые: мазь 0,1 % (при необходимости — 0,03 %), 2 раза в сутки до полного очищения очагов; при улучшении — снижение частоты нанесения или переход на 0,03 % мазь.

Дети старше 16 лет: аналогично взрослым.

Дети 2–16 лет: только мазь 0,03 %, начинать 2 раза в сутки (не более 3 недель), затем 1 раз в сутки до полного очищения очагов.

Дети до 2 лет: безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Поддерживающая терапия (профилактика обострений): 2 раза в неделю с промежутком не менее 2–3 дней на участках, обычно поражаемых при обострениях; оценка клинической динамики — через 12 месяцев. В течение 2 ч после нанесения мази не использовать смягчающие средства [3].

Инфекции и инвазии

Вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные инфекции (локальные и генерализованные); ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний; ЦМВ-инфекция; нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом; ПМЛ, ассоциированная с JC-вирусом — Частота неизвестна (класс-эффект иммуносупрессии) (Все системные формы [1][2])

Местные кожные инфекции различной этиологии (герпетическая экзема [экзема Капоши], фолликулит, простой герпес, другие герпетические инфекции) — Часто (Мазь [3])

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Доброкачественные и злокачественные новообразования, в т.ч. EBV-ассоциированные лимфопролиферативные заболевания и рак кожи — Частота неизвестна (класс-эффект иммуносупрессии) (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз, отклонения в анализе эритроцитов — Часто (Все системные формы [1][2])

Коагулопатии, панцитопения, нейтропения, тромботическая микроангиопатия, отклонения показателей коагулограммы — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия — Редко (Все системные формы [1][2])

Парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения — Частота неизвестна (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические и анафилактические реакции — Частота неизвестна (Все системные формы [1][2])

Эндокринные нарушения

Гирсутизм — Редко (Все системные формы [1][2])

Нарушения метаболизма и питания

Сахарный диабет, гипергликемия, гиперкалиемия — Очень часто (Все системные формы [1][2])

Гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения — Часто (Все системные формы [1][2])

Обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Непереносимость алкоголя (покраснение лица или раздражение кожи после употребления алкоголя) — Часто (Мазь [3])

Психические нарушения

Бессонница — Очень часто (Все системные формы [1][2])

Тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства — Часто (Все системные формы [1][2])

Психотические расстройства — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны нервной системы

Тремор, головная боль — Очень часто (Все системные формы [1][2])

Судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы — Часто (Все системные формы [1][2])

Кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Повышение мышечного тонуса — Редко (Все системные формы [1][2])

Миастения — Очень редко (Все системные формы [1][2])

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) — Частота неизвестна (Все системные формы [1][2])

Парестезия и дизестезия (гиперестезия, ощущение жжения) — Часто (Мазь [3])

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения, фотофобия, нарушения зрения — Часто (Все системные формы [1][2])

Катаракта — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Слепота — Редко (Все системные формы [1][2])

Нейропатия зрительного нерва — Частота неизвестна (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум (звон) в ушах — Часто (Все системные формы [1][2])

Снижение слуха — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Нейросенсорная тугоухость — Редко (Все системные формы [1][2])

Нарушения слуха — Очень редко (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны сердца

Ишемические коронарные расстройства, тахикардия — Часто (Все системные формы [1][2])

Сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, учащённое сердцебиение — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Перикардиальный выпот — Редко (Все системные формы [1][2])

Желудочковая тахикардия типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) — Очень редко (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень часто (Все системные формы [1][2])

Кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, сосудистая гипотензия, тромбоз глубоких вен конечностей — Часто (Все системные формы [1][2])

Инфаркт, шок — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, лёгочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа — Часто (Все системные формы [1][2])

Дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Острый респираторный дистресс-синдром — Редко (Все системные формы [1][2])

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота — Очень часто (Все системные формы [1][2])

Воспалительные заболевания ЖКТ, язвы и прободения ЖКТ, кровотечения ЖКТ, стоматит и изъязвление слизистой ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие, жидкий стул — Часто (Все системные формы [1][2])

Паралитический илеус, острый и хронический панкреатит, ГЭРБ, нарушение эвакуаторной функции желудка — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Частичная кишечная непроходимость, панкреатические псевдокисты — Редко (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит — Часто (Все системные формы [1][2])

Облитерирующий эндофлебит печёночных вен, тромбоз печёночной артерии — Редко (Все системные формы [1][2])

Печёночная недостаточность — Очень редко (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз — Часто (Все системные формы [1][2])

Дерматит, фотосенсибилизация — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) — Редко (Все системные формы [1][2])

Синдром Стивенса–Джонсона — Очень редко (Все системные формы [1][2])

Зуд в месте нанесения — Очень часто (Мазь [3])

Акне — Часто (Мазь [3])

Розацеа — Нечасто (Мазь [3])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине — Часто (Все системные формы [1][2])

Суставные расстройства — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Снижение подвижности — Редко (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек — Очень часто (Все системные формы [1][2])

Почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, нарушения мочеиспускания — Часто (Все системные формы [1][2])

Анурия, гемолитический уремический синдром — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Нефропатия, геморрагический цистит — Очень редко (Все системные формы [1][2])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Дисменорея и маточное кровотечение — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения, лихорадочные состояния, отёки, боль и дискомфорт, нарушения восприятия температуры тела — Часто (Все системные формы [1][2])

Полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, язва — Редко (Все системные формы [1][2])

Увеличение массы жировой ткани — Очень редко (Все системные формы [1][2])

Жжение и зуд в месте применения — Очень часто (Мазь [3])

Тепло, эритема, боль, раздражение, парестезии и сыпь в месте применения — Часто (Мазь [3])

Отёк в месте применения — Нечасто (Мазь [3])

Лабораторные и инструментальные данные

Отклонение показателей функции печени от нормы — Очень часто (Все системные формы [1][2])

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела — Часто (Все системные формы [1][2])

Повышение активности амилазы, отклонения ЭКГ, изменение ЧСС, снижение массы тела, повышение ЛДГ в крови — Нечасто (Все системные формы [1][2])

Отклонения на эхокардиографии, удлинение интервала QT — Очень редко (Все системные формы [1][2])

Повышение концентрации препарата в крови — Частота неизвестна (Мазь [3])

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Первичная дисфункция трансплантата — Часто (Все системные формы [2])

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок. Симптомы включали: тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, повышение сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы [1][2].

При местном применении мази случаев передозировки не отмечалось [3].

Лечение.

Антидоты к Такролимусу отсутствуют. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен [1][2]. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями были эффективны гемофильтрация или диафильтрация [1][2].

В случаях перорального отравления (в т.ч. при случайном приёме мази внутрь) могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (активированный уголь), если меры предпринять вскоре после приёма [1]. Стимуляция рвоты и промывание желудка при местном применении мази не рекомендуются; следует предпринять общепринятые меры и контроль жизненно важных функций [3].

Такролимус метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 в печени и стенке кишечника и является субстратом P-гликопротеина. Поэтому вещества, влияющие на активность CYP3A4 и P-гликопротеина, могут существенно изменять его системную экспозицию. Приведённые ниже взаимодействия относятся к системным лекарственным формам [1][2]; особенности для мази — в конце раздела [3].

Мощные ингибиторы CYP3A4

Сильное взаимодействие наблюдалось с противогрибковыми препаратами (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол, изавуконазол), макролидными антибиотиками (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), ингибиторами протеазы ВИЧ (ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторами протеазы вируса гепатита С (телапревир, боцепревир, комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром — с дасабувиром или без него), анти-ЦМВ препаратом летермовиром, усилителем фармакокинетики кобицистатом, ингибиторами тирозинкиназы нилотинибом и иматинибом. При этом существенно повышается концентрация такролимуса в крови за счёт подавления его метаболизма в печени и стенке кишечника. Возрастает риск нефротоксичности, нейротоксичности, удлинения интервала QT и гипериммуносупрессии. Повышение концентрации может быть резким и очень быстрым — уже через 1–3 дня совместного применения.

Рекомендация: снизить дозу Такролимуса (у большинства пациентов требуется снижение); проводить ранний — в первые дни совместного применения — и частый мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови; контролировать функцию почек, интервал QT на ЭКГ и другие нежелательные реакции.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Менее выраженное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении с клотримазолом, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом, нефазодоном и китайскими растительными средствами, содержащими экстракты лимонника клиновиднопыльникового (Schisandra sphenanthera).

Рекомендация: контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и при необходимости скорректировать его дозу; оценивать функцию почек и нежелательные реакции.

Потенциальные ингибиторы метаболизма такролимуса (данные in vitro)

В исследованиях in vitro потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса показали себя: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Следует соблюдать осторожность [1][2].

Ингибиторы P-гликопротеина

Ингибиторы P-гликопротеина могут повышать концентрацию такролимуса в крови за счёт увеличения его биодоступности и снижения выведения. Сообщалось о повышении концентрации такролимуса при одновременном применении с каннабидиолом, что может быть связано с ингибированием P-гликопротеина в кишечнике.
Рекомендация: контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови, тщательно отслеживать нежелательные реакции, при необходимости скорректировать дозу такролимуса.

Прокинетики, циметидин, антациды

Увеличивать системную экспозицию такролимуса могут прокинетики (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, а также магния гидроксид и алюминия гидроксид.

Рекомендация: контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови при начале и прекращении совместного применения.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Мощные индукторы CYP3A4

Рифампицин, рифабутин, фенитоин и фенобарбитал существенно снижают концентрацию такролимуса в крови за счёт индукции его метаболизма, что создаёт риск гипоиммуносупрессии и отторжения трансплантата. При совместном применении значительное увеличение дозы такролимуса требуется почти у всех пациентов.

Рекомендация: проводить частый мониторинг минимальной концентрации такролимуса в цельной крови в начале и при прекращении совместного применения; увеличить дозу такролимуса до достижения целевой концентрации, при отмене индуктора — своевременно снизить дозу.

Индукторы CYP3A4

Карбамазепин, метамизол натрия, изониазид и флуклоксациллин снижают концентрацию такролимуса в крови с риском недостаточной иммуносупрессии.

Рекомендация: контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и при необходимости увеличить его дозу.

Препараты зверобоя продырявленного

Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), являются мощными индукторами CYP3A4 и существенно снижают концентрацию такролимуса в крови, что создаёт риск отторжения трансплантата. Величина индукции непредсказуема и зависит от препарата и его дозы.

Рекомендация: избегать одновременного применения; при выявлении приёма зверобоя — отменить его и контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови.

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды в поддерживающих дозах, как правило, снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения, могут как повышать, так и снижать концентрацию такролимуса.
Рекомендация: контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови при изменении дозы глюкокортикостероида и корректировать дозу такролимуса по результатам мониторинга.

Каспофунгин

Каспофунгин снижает концентрацию такролимуса в крови; механизм взаимодействия не подтверждён.
Рекомендация: контролировать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и при необходимости увеличить его дозу.

Циклоспорин

Такролимус увеличивает период полувыведения циклоспорина; кроме того, наблюдается синергичное/аддитивное усиление нефротоксичности. Одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется.
Рекомендация: не назначать одновременно; терапию такролимусом начинать через 12–24 часа после последнего приёма циклоспорина; у пациентов, ранее получавших циклоспорин, соблюдать осторожность и контролировать концентрации обоих препаратов и функцию почек.

Фенитоин

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.
Рекомендация: контролировать концентрации обоих препаратов в крови и корректировать дозы по результатам мониторинга.

Гормональные контрацептивы

Такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, что приводит к увеличению их экспозиции.
Рекомендация: соблюдать осторожность при выборе метода контрацепции, отслеживать нежелательные реакции гормональных контрацептивов и контролировать концентрацию такролимуса в крови.

Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы)

Ограниченные клинические данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого изменения фармакокинетики статинов при одновременном применении с такролимусом [1][2].
Рекомендация: коррекции дозы не требуется; наблюдение в рамках стандартной клинической практики.

Нефротоксические лекарственные средства

Одновременное применение такролимуса с нефротоксическими лекарственными средствами (аминогликозиды, ванкомицин, ко-тримоксазол, фторхинолоны, НПВС, ганцикловир, ацикловир) усиливает повреждение почек: снижение клубочковой фильтрации, риск острого канальцевого некроза и токсической нефропатии. Усиление нефротоксичности наблюдалось в клинической практике при совместном применении с амфотерицином В и ибупрофеном.

Рекомендация: по возможности использовать альтернативные препараты; при совместном применении контролировать концентрацию креатинина, клиренс креатинина и диурез, а также минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови.

Нейротоксические ЛС

Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими известными нейротоксическими эффектами (в том числе ганцикловир, ацикловир, ко-тримоксазол), может усиливать эти эффекты: тремор, головная боль, судороги, нарушения зрения, энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии.

Рекомендация: контролировать неврологический статус и состояние зрения; при появлении неврологической симптоматики оценить концентрацию такролимуса в крови и рассмотреть снижение дозы.

Калийсберегающие диуретики и препараты калия

Такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, поэтому следует избегать одновременного применения высоких доз препаратов калия и калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон). Усиление гиперкалиемии возможно также при совместном назначении триметоприма и ко-тримоксазола.

Рекомендация: избегать одновременного применения высоких доз препаратов калия и калийсберегающих диуретиков; при вынужденном совместном назначении регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и ЭКГ.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Микофеноловая кислота

Такролимус, в отличие от циклоспорина, не нарушает кишечно-печёночную рециркуляцию микофеноловой кислоты. При переводе пациента с циклоспорина на такролимус системная экспозиция микофеноловой кислоты может увеличиться; требуется мониторинг её концентрации и при необходимости коррекция дозы [1][2].
Рекомендация: контролировать концентрацию микофеноловой кислоты при смене иммунодепрессанта и при необходимости скорректировать её дозу.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С

Фармакокинетика такролимуса при совместном применении с противовирусными препаратами прямого действия может изменяться как за счёт влияния этих препаратов на изоферменты CYP, так и вследствие изменения функции печени при элиминации вируса.
Рекомендация: контролировать концентрацию такролимуса в крови на протяжении всего курса противовирусной терапии и после его завершения; при необходимости скорректировать дозу или отменить препарат; контролировать интервал QT на ЭКГ, функцию почек и нежелательные реакции.

Лекарственные средства с высокой степенью связывания с белками плазмы

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Возможно конкурентное вытеснение из связи с белками при одновременном применении с НПВС, пероральными антикоагулянтами и пероральными гипогликемическими средствами.

Рекомендация: соблюдать осторожность; отслеживать нежелательные реакции такролимуса и сопутствующего препарата (для антикоагулянтов — показатели коагулограммы, для гипогликемических средств — гликемию).

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Вакцины живые и ослабленные бактериальные

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной.
Рекомендация: избегать применения живых ослабленных вакцин на фоне терапии такролимусом; вакцинацию по возможности завершить до начала иммуносупрессии.

Вакцины для профилактики вирусных инфекций

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Введение живых аттенуированных вирусных вакцин сопряжено с риском развития вакцино-ассоциированной инфекции.

Рекомендация: избегать применения живых ослабленных вакцин на фоне терапии такролимусом; при наружном применении мази соблюдать интервал 14 дней между нанесением мази и вакцинацией и 28 дней — для живых аттенуированных вакцин.

Примечание для мази Протопик [3]: такролимус не метаболизируется в коже, поэтому системное взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 маловероятно, однако не может быть полностью исключено у пациентов с обширными поражениями кожи и/или эритродермией. Следует соблюдать интервал 14 дней между применением мази и вакцинацией (28 дней — для живых аттенуированных вакцин); при необходимости вакцинации предпочтительно применять мазь на участках, свободных от места введения вакцины.

Вследствие высокого риска побочных эффектов, включая анафилаксию и нарушение функции почек, парентеральные лекарственные формы Такролимуса назначаются только при невозможности его перорального приема.

Бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса на другую (в т.ч. с немедленного на пролонгированное высвобождение) является небезопасным и может привести к отторжению трансплантата или развитию гипо-/гипериммуносупрессии вследствие клинически значимых различий в экспозиции. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии [1][2].

В начальном посттрансплантационном периоде требуется регулярный мониторинг: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, концентрация глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), функция печени и почек, гематологические показатели, коагулограмма, протеинемия [1][2].

Нарушения со стороны ЖКТ: у некоторых пациентов наблюдалась перфорация ЖКТ. При первых симптомах прободения необходимо незамедлительно начать лечебные мероприятия. При диарее концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться; требуется тщательный мониторинг [1].

Нарушения со стороны сердца: при выявлении гипертрофии миокарда следует рассмотреть снижение дозы или переход на другой иммунодепрессант. Пациентам с высоким риском — эхокардиографический и ЭКГ-контроль до и после трансплантации (через 3 и 9–12 месяцев). Осторожность при лечении пациентов с синдромом удлинённого QT (врождённым или приобретённым), застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями, нарушениями электролитного равновесия [1][2].

Иммунодепрессанты могут снижать эффективность вакцинации; следует избегать применения живых ослабленных вакцин [1][2].

Следует избегать одновременного применения растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) [1][2].

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса; осторожность при лечении такролимусом пациентов, ранее получавших циклоспорин [1][2].

При применении мази Протопик: не использовать у пациентов с врождёнными или приобретёнными иммунодефицитами или у принимающих иммуносупрессивные препараты. Минимизировать воздействие солнечных лучей, посещение солярия, УФ-терапию (В и А) во время лечения [3]. Не применять на участках поражения, которые рассматриваются как потенциально злокачественные или предзлокачественные [3]. Пациенты должны мыть руки после нанесения мази (за исключением случаев нанесения на область рук) [3]. При наличии лимфаденопатии неясной этиологии или симптомов острого инфекционного мононуклеоза — прекратить применение [3]. Смягчающие средства не применять в течение 2 ч после нанесения мази [3].

Ввиду иммунодепрессивного действия такролимуса при работе с препаратом (во время его приготовления или нанесения) следует избегать вдыхания порошка и прямого контакта с кожей и слизистыми оболочками; при случайном контакте — промыть кожу, глаза [1][2]

Применение у особых групп пациентов:

Дети и подростки. Капсулы с пролонгированным высвобождением предназначены только для взрослых; применение у детей не изучалось. Концентрат для в/в введения и пероральный раствор (капсулы с немедленным высвобождением) применяются у детей при трансплантации органов; педиатрические дозы в 1,5–2 раза выше взрослых для достижения сопоставимых концентраций такролимуса в крови. Мазь 0,03 % применяется у детей с 2 лет; мазь 0,1 % — у детей с 16 лет [1][2][3].

Пожилые пациенты. Специальные данные по коррекции дозы у пожилых в ОХЛП не представлены. Применять с осторожностью ввиду повышенного риска полиорбидности и взаимодействий с сопутствующими препаратами [2][3].

Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетика такролимуса при нарушении функции почек практически не меняется; коррекции дозы не требуется. Вместе с тем такролимус обладает нефротоксичностью и требует тщательного мониторинга почечной функции (уровень креатинина, СКФ, диурез) [1][2].

Пациенты с нарушением функции печени. При тяжёлой печёночной недостаточности (класс C по Чайлд-Пью) клиренс такролимуса снижается, возможна кумуляция. Может потребоваться снижение дозы; необходим тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови [1][2].

Системные формы (капсулы с пролонгированным высвобождением, концентрат для в/в введения)

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства. Эффект усиливается при сочетании с алкоголем. Специальных исследований влияния на способность управлять транспортными средствами не проводилось. При управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами следует соблюдать осторожность [1][2].