Репаглинид (Repaglinide)

Репаглинид блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах β-клеток поджелудочной железы при посредстве белков-мишеней. Блокада ATP-зависимых K⁺-каналов приводит к деполяризации β-клеток и открытию потенциал-зависимых кальциевых каналов. Повышенный приток ионов кальция индуцирует секрецию инсулина.

Репаглинид является пероральным гипогликемическим средством, стимулирующим высвобождение инсулина из функционирующих β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы.

Фармакодинамические эффекты. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) инсулинотропный ответ на прием пищи наблюдается в течение 30 минут после приема репаглинида. Это обеспечивает снижение концентрации глюкозы в крови в течение всего периода приема пищи. Концентрация репаглинида в плазме крови быстро снижается, и через 4 часа после приема препарата у пациентов с СД2 обнаруживаются лишь низкие его концентрации.

Дозозависимость. При применении репаглинида в диапазоне доз от 0,5 до 4 мг отмечается дозозависимое снижение концентрации глюкозы в крови.

Применение при временном ухудшении гликемического контроля. У пациентов с СД2 с адекватным гликемическим контролем с помощью диетотерапии в период временного ухудшения гликемического контроля может оказаться достаточным проведение короткого курса терапии репаглинидом.

Всасывание. При приёме внутрь абсорбция репаглинида из желудочно-кишечного тракта высокая. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 1 час. Средняя биодоступность репаглинида составляет 63% (коэффициент вариабельности — 11%). Поскольку титрация дозы репаглинида проводится в зависимости от ответа на терапию, межиндивидуальная вариабельность не влияет на эффективность лечения.

Распределение. Объём распределения составляет 30 л. Связь с белками плазмы крови — 98%.

Биотрансформация. Репаглинид полностью метаболизируется в печени преимущественно под воздействием изофермента CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов.

Выведение. Выводится в виде метаболитов преимущественно с желчью через кишечник; около 8% выводится почками; менее 2% обнаруживается в кале в неизменённом виде. Период полувыведения составляет 1 час. Репаглинид полностью выводится из организма через 4–6 часов.

Печёночная недостаточность. Применение репаглинида в обычных дозах у пациентов с нарушением функции печени может приводить к более высокой концентрации репаглинида и его метаболитов, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность. Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) и максимальная концентрация (Сmax) одинаковы у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек отмечалось повышение AUC и Сmax, однако выявлена лишь слабая корреляция между концентрацией репаглинида и клиренсом креатинина. Пациентам с нарушенной функцией почек нет необходимости проводить коррекцию начальной дозы. Однако последующее увеличение дозы у пациентов с СД2 в сочетании с тяжёлым нарушением функции почек, при котором требуется проведение гемодиализа, следует проводить с осторожностью.

– Гиперчувствительность к репаглиниду или к любому из вспомогательных веществ препарата

– Сахарный диабет 1 типа

– Диабетический кетоацидоз

– Диабетическая прекома и кома

– Инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства и другие состояния, требующие проведения инсулинотерапии

– Печёночная недостаточность тяжёлой степени

– Одновременное назначение гемфиброзила

– Возраст старше 75 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности в данной возрастной группе)

– Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности)

– Печёночная недостаточность лёгкой и средней степени

– Лихорадочный синдром

– Хроническая почечная недостаточность

– Алкоголизм

– Общее тяжёлое состояние пациента

– Неполноценное питание или истощение

Беременность. Исследований эффективности и безопасности применения репаглинида во время беременности не проводилось. Применение репаглинида во время беременности противопоказано.

Лактация. Репаглинид обнаруживался в молоке лактирующих животных. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания грудное вскармливание следует прекратить.

Информация об исследованиях репродуктивной токсичности и экскреции с молоком, проведённых на животных, указывает на следующее: доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала, не выявили какой-либо опасности для человека. Исследования на животных показали, что репаглинид не оказывает тератогенного действия. Аномалии развития конечностей нетератогенного характера наблюдались у эмбрионов и новорождённых крыс, рождённых от самок крыс, получавших высокие дозы репаглинида в последней трети беременности и в период лактации.

Специальных клинических исследований репаглинида в отношении влияния на фертильность у человека не проводилось.

Таблетки 0,5 мг, 1 мг, 2 мг (взрослые пациенты с СД2)

Препарат принимают перед основными приёмами пищи (2, 3 или 4 раза в сутки), обычно за 15 минут до начала приёма пищи. Допускается приём в интервале от 0 до 30 минут перед едой. Пациенты, у которых возможны пропуски или дополнительные приёмы пищи, должны быть проинформированы о необходимости пропуска или дополнительного приёма соответствующей дозы репаглинида.

Начало терапии

Начальная доза репаглинида составляет:

– 0,5 мг — у пациентов, ранее не получавших пероральные гипогликемические препараты;

– 1 мг — у пациентов, ранее принимавших другой пероральный гипогликемический препарат.

Коррекцию дозы проводят 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели, ориентируясь на концентрацию глюкозы в крови как показатель ответа на терапию.

Максимальные дозы

Рекомендуемая максимальная разовая доза — 4 мг. Максимальная суточная доза репаглинида — 16 мг/сутки.

Мониторинг гликемии

Необходим периодический контроль концентрации глюкозы в крови врачом для определения минимальной эффективной дозы. С целью контроля ответа пациента на терапию следует также периодически определять концентрацию гликированного гемоглобина. Периодический контроль показателей гликемии необходим для выявления «первичной резистентности» (препарат неэффективен уже при первом применении в максимальной дозе) и «вторичной резистентности» (ослабление гипогликемического ответа после ранее эффективной терапии).

Перевод с других пероральных гипогликемических препаратов

Перевод пациентов на терапию репаглинидом можно осуществлять сразу. Точного соотношения между дозой репаглинида и дозой других гипогликемических препаратов не выявлено. Рекомендованная максимальная начальная разовая доза репаглинида при переводе с других гипогликемических препаратов составляет 1 мг перед основным приёмом пищи.

Комбинированная терапия

Репаглинид может назначаться в комбинации с метформином или тиазолидиндионами в случае неадекватного гликемического контроля на монотерапии. При этом пациент продолжает получать репаглинид в той же начальной дозе, что и при монотерапии; затем корректируют дозу каждого препарата в зависимости от достигнутых показателей концентрации глюкозы в крови.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: клинических исследований эффективности и безопасности у пациентов в возрасте старше 75 лет не проводилось.

Пациенты с нарушениями функции печени: у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени репаглинид применяют с осторожностью; следует увеличивать интервалы между коррекцией дозы; применение противопоказано при тяжёлой печёночной недостаточности.

Пациенты с нарушениями функции почек: коррекция начальной дозы не требуется; последующее увеличение дозы у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (в том числе при гемодиализе) проводить с осторожностью.

Дети и подростки (до 18 лет): применение противопоказано.

Симптомы: при передозировке возможно развитие гипогликемии. Симптомы гипогликемии: чувство голода, повышенное потоотделение, сердцебиение, тремор, тревожность, головная боль, бессонница, раздражительность, депрессия, нарушение речи и зрения. В клинических исследованиях при применении в еженедельно увеличивающейся дозе от 4 до 20 мг (4 раза в день с каждым приёмом пищи) в течение 6 недель наблюдалась относительная передозировка с чрезмерным снижением концентрации глюкозы и развитием симптомов гипогликемии.

Лечение: при появлении симптомов гипогликемии следует принять меры по повышению концентрации глюкозы в крови — выпить сладкий чай или сок, съесть несколько кусочков сахара или других продуктов, богатых углеводами. При тяжёлой гипогликемии (потеря сознания, кома) внутривенно вводят декстрозу (глюкозу). После восстановления сознания пациент должен принять легкоусвояемые углеводы во избежание повторного развития гипогликемии.

Некоторые лекарственные средства влияют на метаболизм репаглинида. Репаглинид метаболизируется преимущественно под влиянием изоферментов CYP2C8 и CYP3A4. Репаглинид активно поглощается печенью через анион-транспортирующий белок OATP1B1. При применении репаглинида следует учитывать возможные взаимодействия.

Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8 и OATP1B1)

Одновременное применение гемфиброзила (600 мг 2 раза в сутки) и репаглинида (0,25 мг однократно) приводило к увеличению AUC репаглинида в 8,1 раза, Cmax — в 2,4 раза, T½ — с 1,3 до 3,7 ч, что обусловливало значительное усиление и пролонгацию гипогликемического действия. Рекомендация: одновременное применение гемфиброзила и репаглинида противопоказано.

Клопидогрел (ингибитор CYP2C8)

Одновременное применение клопидогрела (300 мг в 1-й день, затем 75 мг/сут) и репаглинида (0,25 мг однократно) привело к увеличению AUC репаглинида в 5,1 и 3,9 раза (в 1-й и 3-й дни соответственно) и небольшому снижению концентрации глюкозы в крови. Рекомендация: при одновременном применении клопидогрела и репаглинида необходим тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и клиническое наблюдение.

Деферазирокс (слабый ингибитор CYP2C8 и CYP3A4)

Одновременное применение деферазирокса (30 мг/кг/сут, 4 дня) и репаглинида (0,5 мг однократно) приводило к увеличению AUC репаглинида в 2,3 раза, Cmax — на 62%; при этом отмечалось небольшое, но значимое снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендация: при одновременном применении деферазирокса и репаглинида следует рассмотреть уменьшение дозы репаглинида и осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы.

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4 и OATP1B1)

Циклоспорин (100 мг однократно) увеличивал Cmax репаглинида (0,25 мг) в 1,8 раза и AUC — в 2,5 раза. Рекомендация: следует избегать одновременного назначения циклоспорина и репаглинида; если совместное применение необходимо, требуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и клиническое наблюдение.

Триметоприм (слабый ингибитор CYP2C8)

Одновременное применение триметоприма (160 мг 2 раза в сутки) и репаглинида (0,25 мг однократно) привело к незначительному увеличению AUC в 1,6 раза, Cmax — в 1,4 раза, T½ — в 1,2 раза, без статистически значимого влияния на концентрацию глюкозы в крови (взаимодействие изучалось в субтерапевтических дозах репаглинида). Рекомендация: при совместном применении соблюдать осторожность; при необходимости осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы и клиническое наблюдение.

Мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин)

Кетоконазол (200 мг/сут) увеличивал AUC и Cmax репаглинида в 1,2 раза; концентрация глюкозы изменялась менее чем на 8%. Итраконазол (100 мг) увеличивал AUC репаглинида в 1,4 раза без значимого влияния на гликемию. Кларитромицин (250 мг) увеличивал AUC репаглинида в 1,4 раза, Cmax — в 1,7 раза; AUC инсулина увеличивалась в 1,5 раза. Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4; контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Рифампицин (индуктор CYP3A4 и CYP2C8)

Рифампицин является одновременно индуктором и ингибитором метаболизма репаглинида. При добавлении репаглинида (4 мг однократно) на фоне 7-дневного курса рифампицина (600 мг) AUC репаглинида снижалась на 50% (сочетание индукции и острого ингибирования). При применении репаглинида через 24 ч после последней дозы рифампицина AUC снижалась на 80% (только индукция). Рекомендация: при одновременном применении рифампицина и репаглинида может потребоваться коррекция дозы репаглинида; необходим тщательный контроль концентрации глюкозы в начале терапии рифампицином (острое ингибирование), в ходе терапии (смешанное влияние) и через ~1 неделю после отмены рифампицина (исчезновение индукции).

Другие гипогликемические препараты

При комбинированной терапии риск гипогликемии повышается. Рекомендация: осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови; коррекция дозы проводится индивидуально.

Ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО)

Возможно усиление гипогликемического действия репаглинида. Рекомендация: контролировать гликемию, при необходимости корректировать дозу репаглинида.

Неселективные β-адреноблокаторы

β-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии (в первую очередь тахикардию). Рекомендация: информировать пациентов о риске маскировки симптомов гипогликемии; контролировать гликемию.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)

Могут усиливать гипогликемическое действие. Рекомендация: контролировать гликемию при назначении и отмене иАПФ.

Салицилаты и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Могут усиливать гипогликемическое действие. Рекомендация: предупреждать пациентов о повышенном риске гипогликемии; контролировать гликемию.

Октреотид

Возможно усиление гипогликемического действия. Рекомендация: контролировать гликемию при сочетании с репаглинидом.

Анаболические стероиды

Возможно усиление гипогликемического действия. Рекомендация: контролировать гликемию.

Пероральные контрацептивы (эстроген/прогестаген)

Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/левоноргестрел) не приводит к клинически значимому изменению общей биодоступности репаглинида, хотя Cmax репаглинида достигается раньше. Репаглинид клинически значимо не влияет на биодоступность левоноргестрела, однако не может быть исключено его влияние на биодоступность этинилэстрадиола. Рекомендация: в период назначения или отмены пероральных контрацептивов у пациентов, получающих репаглинид, необходимо тщательное наблюдение для своевременного выявления нарушений гликемического контроля.

Барбитураты, карбамазепин

Барбитураты и карбамазепин являются индукторами CYP3A4/CYP2C8 и могут ослаблять гипогликемическое действие репаглинида за счёт ускорения его метаболизма. Рекомендация: при назначении или отмене этих препаратов контролировать гликемию; при необходимости корректировать дозу репаглинида.

Производные тиазида, глюкокортикостероиды, даназол, гормоны щитовидной железы, симпатомиметики

Перечисленные препараты могут ослаблять гипогликемическое действие репаглинида (гипергликемическое влияние). Рекомендация: в период назначения или отмены указанных препаратов пациенты, получающие репаглинид, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления нарушений гликемического контроля.

Субстраты CYP3A4 (циметидин — A02BA01; нифедипин — C08CA05; эстрогены — G03C; симвастатин — C10AA01)

Одновременное применение циметидина, нифедипина, эстрогенов или симвастатина с репаглинидом не оказывало значимого влияния на фармакокинетические параметры репаглинида. Рекомендация: коррекции доз не требуется.

Дигоксин (C01AA05), теофиллин (R03DA04), варфарин (B01AA03)

Репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетические свойства дигоксина, теофиллина или варфарина в стабильном состоянии. Рекомендация: коррекции доз дигоксина, теофиллина и варфарина при совместном применении с репаглинидом не требуется.

Условия начала терапии. Применение репаглинида показано при неудовлетворительном контроле гликемии и сохранении клинических симптомов СД2 несмотря на соблюдение диеты, снижение массы тела и адекватную физическую нагрузку.

Гипогликемия. Поскольку репаглинид является препаратом, стимулирующим секрецию инсулина, он может вызывать гипогликемию. При комбинированной терапии риск гипогликемии повышается. Пациентов следует предупредить о повышенном риске гипогликемии при: приёме алкоголя, приёме НПВП, голодании.

Вторичная резистентность. Гипогликемическое действие пероральных гипогликемических препаратов у многих пациентов со временем снижается, что может быть обусловлено прогрессированием СД2 или ослаблением ответа на терапию («вторичная резистентность»). Перед установлением этого диагноза следует откорректировать дозу и оценить выполнение пациентом рекомендаций по диете и физическим нагрузкам.

Стресс. В случае стресса (хирургических вмешательств, травм, ожогов, инфекционных заболеваний с лихорадкой) возможно ухудшение гликемического контроля; в таких случаях необходимо прекращение применения репаглинида и проведение инсулинотерапии.

Коррекция дозы. Необходима коррекция дозы при физическом и эмоциональном перенапряжении, изменении режима питания. У пациентов с истощением и недостаточным питанием необходима особая осторожность при выборе начальной, поддерживающей дозы и при её титрации.

Почечная недостаточность. У пациентов с СД2 и поражением почек чувствительность к инсулину повышается; подбор дозы репаглинида у таких пациентов следует проводить с осторожностью.

Печёночная недостаточность. Назначение обычных доз репаглинида пациентам с нарушением функции печени может приводить к более высокой концентрации репаглинида и его метаболитов. Применение противопоказано при тяжёлой печёночной недостаточности; у пациентов с лёгкой и средней степенью — с осторожностью, с увеличенными интервалами между коррекцией дозы.

Состав препарата. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной таблетке любой дозировки, то есть по существу не содержит натрия.

Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии и гипергликемии, что представляет опасность в ситуациях, требующих особого внимания (управление транспортными средствами, работа с механизмами). Пациентам рекомендуется принимать меры для предупреждения развития гипогликемии и гипергликемии при управлении транспортом и работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников гипогликемии или с частыми эпизодами гипогликемии — в этих случаях следует рассмотреть целесообразность выполнения подобных работ.