Карбамазепин (Carbamazepine)

• 9.12 Противоэпилептические средства
• 9.8 Нормотимические средства

Карбамазепин является производным дибензазепина. Наряду с противоэпилептическим, препарат обладает также нейротропным и психотропным действием.

Механизм действия карбамазепина к настоящему времени объяснён лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны перевозбуждённых нейронов, подавляет серийные разряды нейронов и снижает синаптическую передачу возбуждающих импульсов. Вероятно, основным механизмом действия карбамазепина является предотвращение повторного возникновения в деполяризованных нейронах натрий-зависимых потенциалов действия за счёт блокады открытых потенциалзависимых натриевых каналов.

При применении в монотерапии у пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) было отмечено психотропное действие карбамазепина, включавшее положительное влияние на симптомы тревоги и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. В отношении влияния карбамазепина на когнитивные и психомоторные функции нет однозначных данных: в одних исследованиях был показан двоякий или негативный эффект, который зависел от дозы препарата, в других исследованиях было выявлено положительное влияние карбамазепина в отношении внимания и памяти.

Как нейротропное средство карбамазепин эффективен при ряде неврологических заболеваний. Так, например, при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва он предупреждает появление пароксизмальных болевых приступов. При синдроме алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности, который при данном состоянии обычно снижен, и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки. У пациентов с несахарным диабетом карбамазепин уменьшает диурез и чувство жажды.

Как психотропное средство карбамазепин эффективен при аффективных расстройствах, а именно, при лечении острых маниакальных состояний, при поддерживающем лечении биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как в монотерапии, так и в сочетании с нейролептическими препаратами, антидепрессантами или препаратами лития), при приступах шизоаффективного психоза, при маниакальных приступах, где он применяется в комбинации с нейролептиками, а также при маниакально-депрессивном психозе с быстрыми циклами. Хотя уменьшение выделения глутамата и стабилизация мембраны нейронов может объяснять противоэпилептический эффект, способность карбамазепина подавлять маниакальные проявления может быть обусловлена угнетением обмена дофамина и норадреналина.

Всасывание. После приёма внутрь карбамазепин всасывается почти полностью, при приёме таблетированной формы всасывание происходит относительно медленно. После приёма внутрь (однократного или повторного) таблеток пролонгированного действия максимальная концентрация (Cmax) достигается в пределах 24 ч, её величина приблизительно на 25 % меньше, чем в случае приёма обычной таблетки. При приёме таблеток пролонгированного действия колебания концентрации карбамазепина в плазме крови достоверно меньше. Биодоступность действующего вещества из таблеток пролонгированного действия примерно на 15 % ниже, чем у других лекарственных форм карбамазепина для приёма внутрь. Приём пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина. Равновесная концентрация карбамазепина в плазме крови достигается в течение 1–2 недель; у большинства пациентов терапевтические значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л).

Распределение. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80 %. Концентрация неизменённого карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле действующего вещества, не связанного с белками плазмы крови (20–30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60 % от концентрации его в плазме крови. Карбамазепин проникает через гематоплацентарный барьер. Кажущийся объём распределения составляет 0,8–1,9 л/кг.

Биотрансформация. Карбамазепин метаболизируется в печени. Основным путём биотрансформации является эпоксиддиольный путь, в результате чего образуются основные метаболиты: 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Превращение карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин-10,11-трансдиол происходит при помощи микросомального фермента эпоксидгидролазы. Содержание карбамазепин-10,11-эпоксида (активного метаболита) составляет около 30 % от концентрации карбамазепина в плазме крови. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3A4. Образуется также незначительное количество метаболита 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридана. Другой важный путь метаболизма карбамазепина — образование под воздействием изофермента UGT2B7 различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронидов.

Элиминация. Период полувыведения неизменённого карбамазепина после однократного приёма внутрь составляет в среднем около 36 ч, а после повторных приёмов препарата — в среднем 16–24 ч в зависимости от длительности лечения (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени). У пациентов, принимающих одновременно другие препараты, индуцирующие ферменты печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9–10 ч. При приёме внутрь карбамазепин-10,11-эпоксида средний период его полувыведения составляет примерно 6 ч. После однократного приёма внутрь 400 мг карбамазепина 72 % принятой дозы выводится почками и 28 % через кишечник. Около 2 % принятой дозы выводятся почками в виде неизменённого карбамазепина, около 1 % — в виде фармакологически активного 10,11-эпоксидного метаболита. После однократного приёма внутрь 30 % карбамазепина выводится почками в виде конечных продуктов эпоксиддиольного пути метаболизма.

Особые группы пациентов. Нет данных, свидетельствующих, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста). Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени до настоящего времени не имеется. У детей вследствие более быстрого выведения карбамазепина может потребоваться применение более высоких доз препарата из расчёта на кг массы тела по сравнению со взрослыми.

• Гиперчувствительность к карбамазепину или сходным в химическом отношении лекарственным препаратам (например, трициклическим антидепрессантам).
• Атриовентрикулярная блокада.
• Наличие в анамнезе эпизодов угнетения костномозгового кроветворения.
• Печёночные порфирии (например, острая перемежающаяся порфирия, поздняя кожная порфирия, вариегатная порфирия).
• Применение в комбинации с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) [1,2].
• Для таблеток - детский возраст до 4 лет [2].

• Заболевания сердца (включая декомпенсированную хроническую сердечную недостаточность).
• Заболевания печени (включая печёночную недостаточность).
• Заболевания почек (включая почечную недостаточность).
• Нежелательные гематологические явления на другие лекарственные препараты.
• Отмена ранее проводившегося лечения карбамазепином в анамнезе.
• Смешанные формы эпилептических приступов, включающие абсанс и миоклонические приступы (из-за возможного усиления приступов).
• Повышенное внутриглазное давление.
• Гиперплазия предстательной железы, задержка мочи (слабая М-холиноблокирующая активность препарата).
• Прием других противосудорожных препаратов или препаратов, снижающих уровень натрия.
• Гипонатриемия.
• Гипотиреоз.
• Пожилой возраст (65 лет и старше).
• Носители аллелей HLA-A3101 и HLA-B1502.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания [1,2].

Беременность. Карбамазепин быстро проникает через гематоплацентарный барьер и обнаруживается в высоких концентрациях в тканях плода, особенно в печени и почках. На фоне применения препарата зарегистрированы сообщения о случаях врождённых заболеваний и пороков развития, включая незаращение дужек позвонков (spina bifida) и других врождённых аномалий (дефекты развития черепно-лицевых структур, сердечно-сосудистой и других систем органов, гипоспадия). По данным Североамериканского регистра беременностей, частота грубых пороков развития составляла 3,0 % у матерей, принимавших в первом триместре карбамазепин в качестве монотерапии, и 1,1 % у матерей, не принимавших противоэпилептических препаратов. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальные риски, особенно в первом триместре. Карбамазепин следует применять в минимальной эффективной дозе с регулярным контролем концентрации действующего вещества в плазме крови (терапевтический диапазон 4–12 мкг/мл). До и во время беременности рекомендуется дополнительный приём фолиевой кислоты. С целью профилактики повышенной кровоточивости у новорождённых женщинам в последние недели беременности, а также у новорождённых рекомендуется применять витамин K₁ [1,2].

Лактация. Карбамазепин проникает в грудное молоко, где его концентрация составляет 25–60 % от концентрации в плазме крови. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы естественного вскармливания к возможному риску развития нежелательных реакций. Необходимо наблюдать новорождённых, получающих грудное молоко, с целью ранней диагностики нежелательных реакций (например, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций). У новорождённых, получавших карбамазепин антенатально или с грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита [1,2].

Зарегистрированы очень редкие сообщения о снижении мужской фертильности и/или нарушении сперматогенеза [1, 2].

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 2 недель после приема последней дозы карбамазепина. В связи с индукцией ферментов карбамазепин может ослаблять терапевтический эффект гормональных контрацептивных препаратов, содержащих эстрогены и/или прогестерон. Пациенткам с сохраненным репродуктивным 14 потенциалом следует рекомендовать использовать альтернативные методы контрацепции во время терапии карбамазепином [1,2].

Способ применения: Внутрь. Препарат можно применять во время еды, после еды или в промежутках между приёмами пищи, запивая небольшим количеством жидкости. Таблетки с пролонгированным высвобождением (целую таблетку или половину, если так назначено врачом) следует принимать, не разжёвывая. Препарат можно применять как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Для подбора оптимальной дозы рекомендуется определение концентрации действующего вещества в плазме крови (обычно 4–12 мкг/мл) [1,2].

- Эпилепсия

Взрослые: начальная доза 100–200 мг 1 или 2 раза в сутки, затем дозу медленно повышают до достижения оптимального лечебного эффекта (обычно по 400 мг 2–3 раза в сутки). Некоторым пациентам может потребоваться увеличение суточной дозы до 1600–2000 мг.

Дети (4 года и старше): У детей старше 4 лет лечение может быть начато с 100 мг в сутки; дозу повышают не более чем на 100 мг в неделю. Поддерживающие дозы — 10–20 мг/кг массы тела в сутки в несколько приёмов: 4–5 лет — 200–400 мг; 6–10 лет — 400–600 мг; 11–15 лет — 600–1000 мг; старше 15 лет — 800–1200 мг. Максимальные дозы: дети до 6 лет — 35 мг/кг/сут; 6–15 лет — 1000 мг/сут; старше 15 лет — 1200 мг/сут [1,2].

- Невралгия тройничного нерва и языкоглоточного нерва

Взрослые (до 65 лет): начальная доза 200–400 мг в сутки, медленно повышают до исчезновения болевых ощущений (обычно по 200 мг 3–4 раза в сутки), затем постепенно снижают до минимальной поддерживающей. Максимальная доза — 1200 мг в сутки.

Пожилые пациенты (65 лет и старше): начальная доза 100 мг 2 раза в сутки, медленно повышают (обычно до 200 мг 3–4 раза в сутки), затем снижают до минимальной поддерживающей. Максимальная доза — 1200 мг в сутки [1,2].

- Синдром алкогольной абстиненции: средняя доза 200 мг 3 раза в сутки; в тяжёлых случаях в первые дни — до 400 мг 3 раза в сутки. При тяжёлых проявлениях лечение начинают в комбинации с препаратами седативного и снотворного действия (клометиазол, хлордиазепоксид) [1,2].

- Острые маниакальные состояния и поддерживающее лечение биполярных расстройств: суточная доза 400–1600 мг; средняя суточная доза — 400–600 мг (в 2–3 приёма). При остром маниакальном состоянии дозу следует повышать довольно быстро [1,2].

Прекращение приёма: внезапное прекращение приёма препарата может спровоцировать эпилептические приступы, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев и более [1,2].

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста (65 лет и старше): дозу следует подбирать с осторожностью, учитывая лекарственные взаимодействия и особенности фармакокинетики [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Передозировка проявляется обычно симптомами со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем. ЦНС: угнетение функций ЦНС, нарушение сознания, дезориентация, сонливость, ажитация, галлюцинации, кома, затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (вначале), гипорефлексия (позже), судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз. Дыхательная система: угнетение дыхания, отёк лёгких. Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия или (в отдельных случаях) артериальная гипертензия, нарушение проводимости с расширением комплекса QRS, остановка сердца, обморок. Пищеварительная система: рвота, задержка пассажа пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки. Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия, задержка жидкости, водная интоксикация (гипонатриемия разведения). Скелетно-мышечная система: сообщения о рабдомиолизе. Лабораторные показатели: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, возможна гипергликемия, повышение активности мышечной фракции креатинфосфокиназы [1, 2].

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Лечение основывается на клиническом состоянии пациента; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме. Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Применяется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, коррекция нарушений водно-электролитного баланса. Рекомендуется гемосорбция на угольных сорбентах; гемодиализ является эффективным методом лечения. Возможно повторное усиление симптомов передозировки на 2-й и 3-й день вследствие замедленного всасывания карбамазепина [1, 2].

Ингибиторы МАО

Карбамазепин не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами МАО. Перед применением препарата ингибиторы МАО должны быть отменены, как минимум за 2 недели или ранее, если позволяет клиническая ситуация.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение с карбамазепином ингибитора изофермента CYP3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что может вызвать нежелательные реакции. К таким препаратам относятся: макролидные антибиотики (эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин; производные азола (итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол); блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем); даназол, изониазид, ритонавир, ацетазоламид; антидепрессанты (флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон); декстропропоксифен, ибупрофен, оланзапин, терфенадин, омепразол, циметидин, тиклопидин, грейпфрутовый сок и др. При совместном применении может потребоваться коррекция дозы карбамазепина и/или контроль его концентрации.

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепина и снижению его концентрации в плазме крови с уменьшением терапевтического эффекта. К препаратам, снижающим концентрацию карбамазепина, относятся: фенобарбитал, фенитоин и фосфенитоин, примидон, фелбамат, окскарбазепин; рифампицин; теофиллин, аминофиллин; цисплатин, доксорубицин; изотретиноин; растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный. При совместном применении может потребоваться коррекция дозы карбамазепина.

Антикоагулянты

Карбамазепин как мощный индуктор печёночных ферментов снижает концентрацию пероральных антикоагулянтов (варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол) и прямых пероральных антикоагулянтов (ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан), что приводит к риску развития тромбоза. При необходимости одновременного применения следует проявлять настороженность в отношении признаков и симптомов тромбоза.

Антипсихотические препараты (нейролептики)

Карбамазепин снижает концентрацию в плазме крови многих нейролептиков (клозапин, галоперидол, бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, арипипразол, палиперидон), что может потребовать коррекции их дозы.

Иммунодепрессанты

Карбамазепин снижает концентрацию в плазме крови иммунодепрессантов (циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус). При одновременном применении необходимы контроль концентрации иммунодепрессанта и коррекция его дозы.

Препараты лития

Комбинированное применение карбамазепина и лития (а также метоклопрамида) может привести к повышению частоты нежелательных неврологических реакций, в том числе при терапевтических концентрациях действующих веществ в плазме крови.

Гормональные контрацептивы

В связи с индукцией микросомальных ферментов печени карбамазепин может ослаблять терапевтический эффект пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены и/или прогестерон. Сообщалось о кровянистых выделениях из влагалища в период между менструациями (кровотечение «прорыва»). Пациенткам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать альтернативные методы контрацепции.

Диуретики

Одновременное применение карбамазепина с некоторыми диуретическими препаратами (гидрохлоротиазид, фуросемид) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями.

Недеполяризующие миорелаксанты

Карбамазепин может проявлять антагонизм действию недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония бромид). Может возникнуть необходимость в повышении дозы миорелаксантов; следует тщательно наблюдать пациента, так как возможно более быстрое, чем ожидалось, прекращение их действия.

Гематологический контроль. Во время применения препарата отмечается преходящее или стойкое снижение числа тромбоцитов или лейкоцитов. Перед началом лечения и периодически в процессе лечения следует проводить клинический анализ крови, включая подсчёт числа тромбоцитов и, возможно, ретикулоцитов, а также определять содержание железа в сыворотке крови. При значительном угнетении костного мозга препарат должен быть отменён.

Дерматологические реакции. Очень редко отмечались тяжёлые дерматологические реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). При появлении признаков тяжёлых кожных реакций карбамазепин следует немедленно отменить. Установлена связь тяжёлых поражений кожи с наличием аллелей HLA-B1502 (азиатские популяции) и HLA-A3101; при применении у возможных носителей этих аллелей рекомендуется генотипирование.

Реакции гиперчувствительности. Возможны реакции немедленного типа (сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отёк, анафилаксия) и DRESS-синдром с полиорганными проявлениями. Возможны перекрёстные реакции с окскарбазепином (25–30 %) и другими ароматическими противоэпилептическими препаратами.

Гипонатриемия. Развитие гипонатриемии ассоциировано с применением карбамазепина. У пациентов группы риска следует определять сывороточное содержание натрия до начала терапии, через 2 недели, а затем ежемесячно в течение первых трёх месяцев.

Функция печени и почек. Перед применением и в процессе лечения необходимо контролировать функцию печени; при развитии активного заболевания печени препарат немедленно отменяют. Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение концентрации мочевины в крови.

Суицидальное поведение. У пациентов, получавших противосудорожные препараты, отмечались случаи суицидального поведения или намерений. Необходимо тщательное наблюдение пациента.

Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы; у пациентов с гипотиреозом необходим контроль функции щитовидной железы.

Падения. Терапия сопровождалась атаксией, головокружением, сомноленцией, гипотензией, что может приводить к падениям и травмам. Следует регулярно оценивать риск падений.

Способность пациента к быстрой реакции, особенно в начале терапии или в период подбора дозы, может быть нарушена вследствие как самого заболевания (например, судорог), так и вследствие возникновения нежелательных реакций, таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нарушение аккомодации и нарушение зрения. Пациенту следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами [1,2].