Фелодипин (Felodipine)

Механизм действия. Фелодипин снижает артериальное давление (АД) за счет снижения общего периферического сосудистого сопротивления, особенно в артериолах. Проводимость и сократительная способность гладкой мускулатуры сосудов подавляются путем воздействия на кальциевые каналы клеточных мембран. Благодаря высокой селективности в отношении гладкой мускулатуры артериол фелодипин в терапевтических дозах не оказывает негативного инотропного эффекта на сократимость или проводимость миокарда. Фелодипин расслабляет гладкую мускулатуру дыхательных путей и оказывает незначительное воздействие на моторику желудочно-кишечного тракта. При длительном применении не оказывает клинически значимого эффекта на концентрацию липидов в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа при применении в течение 6 месяцев не отмечено клинически значимого эффекта на метаболические процессы (гликированный гемоглобин HbA1c). Фелодипин можно назначать пациентам со сниженной функцией левого желудочка, получающим стандартную терапию, а также пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом, подагрой или гиперлипидемией.

Фелодипин — блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), производное дигидропиридина, представляет собой рацемическую смесь; применяется для лечения артериальной гипертензии и стабильной стенокардии. Антигипертензивный эффект. Снижение АД обусловлено уменьшением периферического сосудистого сопротивления. Фелодипин эффективно снижает АД у пациентов с артериальной гипертензией в положении «лежа», «сидя» и «стоя», в состоянии покоя и при физической нагрузке. Поскольку препарат не оказывает эффекта на гладкую мускулатуру вен или адренергический вазомоторный контроль, развитие ортостатической гипотензии не происходит. В начале лечения в результате снижения АД может наблюдаться временное рефлекторное увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сердечного выброса; увеличению ЧСС препятствует одновременное применение бета-адреноблокаторов. Действие фелодипина на АД и периферическое сосудистое сопротивление коррелирует с его плазменной концентрацией; при равновесном состоянии клинический эффект сохраняется между приемом доз, поддерживая сниженный уровень АД в течение 24 часов. Лечение приводит к регрессии гипертрофии левого желудочка. Фелодипин обладает натрийуретическим и диуретическим эффектами и не обладает калийуретическим эффектом; снижает канальцевую реабсорбцию натрия и воды, что объясняет отсутствие задержки солей и жидкости в организме. Снижает сосудистое сопротивление в почках и усиливает перфузию почек, не влияя на скорость клубочковой фильтрации и экскрецию альбумина. Антиишемический эффект. Применение фелодипина приводит к улучшению кровоснабжения миокарда за счет дилатации коронарных сосудов. Уменьшение нагрузки на сердце обеспечивается за счет снижения периферического сосудистого сопротивления, что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде. Фелодипин устраняет спазм коронарных сосудов, улучшает сократительную способность миокарда и уменьшает частоту приступов стенокардии у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Эффект наступает через 2 часа и сохраняется в течение 24 часов.

Всасывание. Системная биодоступность фелодипина составляет примерно 15 % и не зависит от приема пищи. Однако скорость абсорбции (но не ее степень) может меняться в зависимости от приема пищи, при этом максимальная концентрация в плазме повышается примерно на 65 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–5 часов.

Распределение. Препарат связывается с белками плазмы крови на 99 %. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 10 л/кг. Период полувыведения составляет примерно 25 часов, фаза плато достигается примерно в течение 5 дней. Не кумулирует даже при длительном приеме.

Биотрансформация. Фелодипин метаболизируется в печени под действием изофермента CYP3A4; все идентифицированные метаболиты не обладают вазодилатирующим эффектом (гемодинамической активностью). Общий плазменный клиренс в среднем составляет 1200 мл/мин. Уменьшенный клиренс у пациентов пожилого возраста и у пациентов со сниженной функцией печени приводит к увеличению концентрации фелодипина в плазме крови.

Элиминация. Около 70 % от принятой дозы в виде метаболитов выводится почками, остальная часть — через кишечник. Менее 0,5 % выводится почками в неизмененном виде. При нарушении функции почек плазменная концентрация фелодипина не изменяется, но наблюдается кумуляция неактивных метаболитов. Фелодипин не выводится при гемодиализе.

Особые группы пациентов. У пациентов пожилого возраста и с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса и повышение плазменной концентрации фелодипина. При нарушении функции почек концентрация фелодипина не изменяется.

• Артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами, такими как бета-адреноблокаторы, диуретики или ингибиторы АПФ) (Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой)
• Стабильная стенокардия (в монотерапии или в комбинации с бета-адреноблокаторами) (Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к фелодипину;
• Сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• Острый инфаркт миокарда;
• Нестабильная стенокардия;
• Гемодинамически значимый стеноз клапанов сердца;
• Динамический стеноз выносящего тракта сердца [1, 2];
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия [3];
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• Беременность;
• Период грудного вскармливания.

• Митральный стеноз;
• Аортальный стеноз;
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия [1, 2];
• Лабильность артериального давления;
• Артериальная гипотензия, которая у предрасположенных пациентов может вызывать ишемию миокарда;
• Нарушение функции печени;
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• Сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• Пожилой возраст;
• Одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 [2].

Беременность. В настоящее время нет достаточных данных о применении фелодипина у беременных. Основываясь на полученных у животных данных о нарушении развития плода, фелодипин не должен назначаться во время беременности. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов могут ингибировать сокращения матки при преждевременных родах, вместе с тем недостаточно данных, подтверждающих увеличение продолжительности физиологических родов. Возможен риск развития гипоксии плода при наличии у матери артериальной гипотензии и уменьшения перфузии в матке за счет перераспределения кровотока и периферической вазодилатации. Беременность является противопоказанием к применению.

Период грудного вскармливания. Фелодипин проникает в грудное молоко. При приеме кормящей матерью фелодипина в терапевтических дозах лишь незначительное количество препарата попадает с грудным молоком ребенку. Не исключен риск воздействия препарата на детей, находящихся на грудном вскармливании, в связи с чем не рекомендуется назначать фелодипин женщинам в период лактации. При необходимости продолжения терапии для достижения клинического эффекта следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Данные о влиянии фелодипина на фертильность у человека в источниках не представлены.

Внутрь. Препарат принимают утром, запивая водой. Таблетки нельзя раскусывать, делить или размельчать. Таблетки можно принимать натощак или с небольшим количеством пищи с низким содержанием жиров и углеводов.

Артериальная гипертензия: доза определяется индивидуально. Терапия начинается с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Обычная поддерживающая суточная доза составляет 5 мг. При необходимости доза может быть увеличена или к лечению добавляют другое гипотензивное средство (бета-адреноблокатор, диуретик или ингибитор АПФ). Редко препарат назначают в дозе более 10 мг в сутки. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 10 мг.

Стабильная стенокардия: доза определяется индивидуально. Лечение начинается с дозы 5 мг 1 раз в сутки, при необходимости суточную дозу увеличивают до 10 мг. Может назначаться совместно с бета-адреноблокаторами.

Пациенты пожилого возраста: рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция схемы лечения не требуется; при тяжелой почечной недостаточности следует соблюдать осторожность, рекомендуемая начальная доза 2,5 мг 1 раз в сутки [1].

Пациенты с нарушением функции печени: может наблюдаться повышение концентрации фелодипина в плазме крови, поэтому обычно достаточно дозы 2,5 мг.

Дети: безопасность и эффективность применения у детей до 18 лет не установлены; опыт применения ограничен.

Нежелательная лекарственная реакция — Частота

Эндокринные нарушения

Гипергликемия — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Нечасто

Парестезии — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Нечасто

Ощущение сердцебиения — Нечасто

Экстрасистолия — Очень редко

Нарушения со стороны сосудов

Покраснение лица, «приливы» — Часто

Выраженное снижение АД, сопровождающееся тахикардией, которая у чувствительных пациентов может вызывать возникновение или учащение приступов стенокардии — Нечасто

Обморок — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, абдоминальная боль — Нечасто

Рвота — Редко

Гиперплазия слизистой оболочки языка и десен, гингивит — Очень редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» ферментов в сыворотке крови — Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Экзантема, кожный зуд — Нечасто

Крапивница — Редко

Повышенная фоточувствительность, лейкоцитокластический васкулит — Очень редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, миалгия — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частое мочеиспускание — Очень редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Импотенция / сексуальная дисфункция — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отеки — Очень часто

Усталость — Нечасто

Реакции повышенной чувствительности (ангионевротический отек в виде отека губ или языка, лихорадка) — Очень редко

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным оценить невозможно).

Симптомы. Токсичность: 10 мг фелодипина у 2-летнего ребенка вызвало незначительную интоксикацию; 150–200 мг у 17-летнего пациента и 250 мг у взрослого — интоксикацию от незначительной до умеренной степени. Симптомы интоксикации проявляются через 12–16 часов после приема, тяжелые симптомы могут возникать через несколько дней. Могут отмечаться: брадикардия (иногда тахикардия), выраженное снижение АД, атриовентрикулярная блокада I–III степени, желудочковая экстрасистолия, предсердно-желудочковая диссоциация, асистолия, фибрилляция желудочков; головная боль, головокружение, нарушение сознания (или кома), судороги; одышка, отек легких (некардиогенный) и апноэ; у взрослых возможно развитие респираторного дистресс-синдрома; ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, возможно гипокальциемия; покраснение лица с «приливами», гипотермия; тошнота и рвота. Наибольший риск представляют симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лечение. Назначение активированного угля, при необходимости — промывание желудка (эффективно даже на поздней стадии интоксикации). Атропин (0,25–0,5 мг внутривенно для взрослых, 10–20 мкг/кг для детей) должен быть назначен до промывания желудка. Следует осуществлять контроль ЭКГ, коррекцию кислотно-основного состояния и электролитов сыворотки крови, при необходимости обеспечить проходимость дыхательных путей и адекватную вентиляцию легких. При брадикардии и AV-блокаде назначают атропин 0,5–1 мг внутривенно взрослым и 20–50 мкг/кг детям (при необходимости повторно) или изопреналин 0,05–0,1 мкг/кг/мин; при острой интоксикации может понадобиться установка электрокардиостимулятора. Выраженное снижение АД корректируют внутривенным введением жидкости, раствора кальция глюконата; при необходимости инфузионно вводят эпинефрин (адреналин) или допамин, можно назначать глюкагон. При судорогах назначают диазепам и проводят другое симптоматическое лечение.

Фелодипин является субстратом изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450. Препараты, индуцирующие или ингибирующие изофермент CYP3A4, оказывают значительное влияние на концентрацию фелодипина в плазме крови.

Препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4

Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и рифампицин, а также препараты зверобоя продырявленного усиливают метаболизм фелодипина за счет индукции системы цитохрома P450. Совместное применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 93 % и максимальной концентрации (Cmax) фелодипина на 82 %. Следует избегать совместного назначения с индукторами изофермента CYP3A4.

Препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4

Противогрибковые препараты азолового ряда (итраконазол, кетоконазол), антибиотики-макролиды (эритромицин, кларитромицин) и ингибиторы протеаз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) являются ингибиторами изофермента CYP3A4. При совместном назначении итраконазола Cmax фелодипина увеличивается в 8 раз, AUC — в 6 раз; при назначении эритромицина Cmax и AUC увеличиваются приблизительно в 2,5 раза. Следует избегать совместного назначения фелодипина и ингибиторов изофермента CYP3A4.

Циметидин

Совместное применение циметидина и фелодипина приводит к увеличению Cmax и AUC фелодипина на 55 %.

Такролимус

Фелодипин может увеличивать концентрацию такролимуса в плазме крови. При совместном применении рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в сыворотке крови, может потребоваться корректировка его дозы.

Циклоспорин

При совместном назначении циклоспорина и фелодипина Cmax фелодипина увеличивается на 150 %, AUC — на 60 %. Воздействие фелодипина на фармакокинетические показатели циклоспорина минимально.

Требуется соблюдать особую осторожность при следующих состояниях: аортальный стеноз, нарушение функции печени, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда, пожилой возраст.

Фелодипин может вызвать значимую артериальную гипотензию с последующим развитием тахикардии, что может привести к развитию ишемии миокарда у предрасположенных пациентов с тяжелым поражением коронарных артерий.

Фелодипин метаболизируется в печени, в связи с чем у пациентов с нарушением функции печени можно ожидать более высоких терапевтических концентраций фелодипина в ответ на лечение.

Совместное применение индукторов изофермента CYP3A4 приводит к значительному уменьшению концентрации фелодипина в плазме крови и недостаточному терапевтическому эффекту; следует избегать совместного назначения таких препаратов. Совместное применение ингибиторов изофермента CYP3A4 приводит к значительному увеличению концентрации фелодипина в плазме крови; следует избегать таких комбинаций. Следует избегать приема препарата с грейпфрутовым соком.

Сообщалось о случаях гиперплазии слизистой оболочки языка и десен у пациентов с выраженным гингивитом/пародонтитом. Для избежания данной нежелательной реакции или уменьшения ее проявлений необходимо проводить тщательную гигиену полости рта.

При управлении транспортными средствами или другими механизмами, требующими повышенного внимания, следует учитывать возможность развития головокружения и слабости на фоне приема препарата. В начале терапии или в период увеличения дозы пациентам следует воздерживаться от выполнения действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.