Митоксантрон (Mitoxantrone)

Наиболее активен в поздней S-фазе клеточного цикла, но не фазоспецифичен. Точный механизм действия неизвестен. Предполагают связывание с ДНК с образованием сшивок между парами нуклеотидов и электростатическое взаимодействие с ингибированием синтеза ДНК и РНК. Оказывает противоопухолевый, противовирусный, антибактериальный, противопротозойный и иммуносупрессивный эффекты.

Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Наибольшие концентрации - в щитовидной железе, печени, сердце и эритроцитах. Связь с белками плазмы 78 % (высокая). Биотрансформация происходит в печени. Фармакокинетика трехфазная: период полувыведения α - 6-12 мин, β - 1,1-3,1 ч, γ - 23-215 ч (в среднем - 75 ч). Элиминация осуществляется с фекалиями (до 25 % в течение 5 дней) и мочой (6-11 %, из них 65 % в неизмененном виде).

Рак молочной железы (с регионарными или отдаленными метастазами).

Рак печени, яичников, предстательной железы (в том числе гормонально устойчивый IV стадии с болевым синдромом).

Неходжкинские лимфомы.

Острый миелобластный, промиелоцитарный, монобластный лейкоз.

Эритромиелоз у взрослых (при неэффективности традиционных средств).

Раковый асцит.

Индивидуальная непереносимость, в том числе и антрациклинов.

Беременность и период грудного вскармливания.

Выраженная миелосупрессия (количество нейтрофилов менее 1500 клеток в 1 мл).

Декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность.

Тяжелые аритмии.

Недавний инфаркт миокарда.

Острый период инфаркта миокарда.

Тахисистолические формы аритмии.

Тяжелая стенокардия.

Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай).

Печеночная недостаточность.

Хроническая почечная недостаточность.

Гиперурикемия (особенно проявляющаяся подагрой или уратным нефролитиазом).

Угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, панцитопения, в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии).

Рекомендации FDA категории D. Препарат противопоказан в период беременности и грудного вскармливания.

В/в, в/а, внутрибрюшинно. Режим дозирования устанавливается индивидуально.

Взрослым при лейкозах для индукции ремиссии - внутривенно инфузионно в дозе 12 мг/м² в сутки с 1-го по 3-й день в комбинации с цитарабином - 100 мг/м² в сутки в виде продолжительной 24-часовой инфузии с 1-го по 7-й день. При недостаточном эффекте возможно проведение повторного индукционного курса: митоксантрон вводится в 1-й и 2-й день и цитарабин с 1-го по 5-й день в тех же дозах. Для поддержания ремиссии - 12 мг/м² в сутки в 1-й и 2-й день в комбинации 100 мг/м² цитарабина в сутки, вводимого внутривенно в течение 24-х часов с 1-го по 5-й день приблизительно через 6 недель после окончания индукционного курса (второй поддерживающий курс проводится через 4 недели после первого).

При раке предстательной железы назначается по 12-14 мг/м² 1 раз в 3 недели (в комбинации с кортикостероидами).

При раке молочной железы, печени и неходжкинских лимфомах назначается по 14 мг/м² в сутки каждые 3 недели. При комбинированной терапии начальную дозу понижают на 2-4 мг/м² по сравнению с дозой при монотерапии.

Кровь: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Дыхательная система: кашель, затруднение дыхания, фарингит, ринит, инфекции верхних дыхательных путей.

Пищеварительная система: желудочно-кишечные кровотечения, мукозиты, боли в животе, тошнота, рвота, диарея, запоры.

Мочевыделительная система: повышение концентрации мочевой кислоты в крови и моче, изменение цвета мочи на сине-зеленый, инфекции мочевыводящих путей.

Нервная система: эпилептические припадки, головная боль, тяжелая нейротоксичность (параличи) при ошибочном введении в спинномозговую жидкость.

Сердце: кардиотоксичность с развитием аритмий и кардиомиопатии.

Кожа: алопеция, некроз тканей при экстравазации, флебиты.

Гиперчувствительность (редко): аллергические реакции (кожная сыпь).

Репродуктивная система: митоксантрон вызывает супрессию гонад (часто - аменорея, азооспермия, меноррагии), особенно при комбинации с алкилирующими агентами. Эффекты зависят от дозы и длительности лечения, могут быть необратимыми.

Канцерогенность (мутагенность): при лечении многими противоопухолевыми препаратами возможно развитие вторичных опухолей. Неясно, связан ли этот эффект с их мутагенным или иммунодепрессивным действием. Влияние различных доз и продолжительности лечения на риск развития вторичных опухолей неизвестно, но вероятно его повышение при длительном лечении и при комбинации с алкилирующими препаратами. Митоксантрон может провоцировать хромосомные аберрации у животных и мутагенен в бактериальных системах. Вызывает повреждение ДНК in vitro.

Другие: конъюнктивит, посинение склер, астения, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, концентрации билирубина в крови (свидетельствует о гепатотоксичности).

При передозировке наблюдается тяжелая миелосупрессия; острая кардиотоксичность: аритмии (в том числе угрожающие жизни), асцит, ритм галопа, гепатомегалия, отек легких, выпот в плевральной полости, тахикардия (тяжесть зависит от суммарной дозы), гастрит и желудочно-кишечные кровотечения, мукозиты. Лечение симптоматическое: антибактериальные препараты, трансфузии тромбоцитарной массы. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Аллопуринол, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон - митоксантрон может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови, что может потребовать коррекцию дозы противоподагрического препарата. Для предупреждения и лечения митоксантрон обусловленной митоксантроном гиперурикемии предпочтительнее применение аллопуринола (ввиду риска развития мочекислой нефропатии при применении противоподагрических средств).

Даунорубицин, доксорубицин, лучевая терапия на область средостения - повышение риска возникновения кардиотоксичности.

При смешивании митоксантрона с тиамином и гепарином натрия может выпадать осадок.

Необходим регулярный мониторинг гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов, тромбоцитов, активности печеночных трансаминаз, концентрации билирубина, мочевой кислоты; рентгенография грудной клетки, электрокардиография и эхокардиография с определением фракции выброса левого желудочка; обследование полости рта на язвенное поражение (до начала лечения и периодически во время него).