Митоксантрон (Mitoxantrone)

Механизм действия. Митоксантрон — ДНК-реактивный агент, который встраивается в молекулу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) посредством водородных связей, что приводит к перекрестным связям и разрыву цепей ДНК. Митоксантрон способен также встраиваться в молекулу рибонуклеиновой кислоты (РНК), кроме того он является сильным ингибитором топоизомеразы II — фермента, отвечающего за расщепление цепей ДНК и исправление повреждений. Обладает цитолитическим эффектом как на пролиферирующие, так и на непролиферирующие культивируемые клетки человека, что указывает на отсутствие специфичности по отношению к фазе клеточного цикла и на проявление активности против быстро пролиферирующих и медленнорастущих новообразований. Митоксантрон блокирует клеточный цикл в G2-фазе, что приводит к увеличению синтеза клеточной РНК и полиплоидии.

Было показано, что митоксантрон in vitro ингибирует пролиферацию B-клеток, T-клеток и макрофагов и ослабляет презентацию антигена, а также секрецию гамма-интерферона, фактора некроза опухоли и интерлейкина 2. Фармакодинамические эффекты. Митоксантрон — синтетическое производное антрацендиона с установленной цитотоксической и антинеопластической активностью. Сообщалось о его терапевтическом эффекте при лечении многочисленных злокачественных опухолей.

Всасывание. Фармакокинетика митоксантрона у пациентов после однократного внутривенного введения может быть охарактеризована трехфазной моделью. У пациентов, получающих 15–90 мг/м², наблюдается линейная зависимость между дозой и площадью под кривой «концентрация — время» (AUC). Накопление активного вещества в плазме не было очевидным ни при ежедневном введении в течение 5 дней, ни при введении однократной дозы каждые 3 недели.

Распределение. Распределение по тканям обширно: устойчивый объем распределения превышает 1000 л/м². Концентрации в плазме быстро снижаются в течение первых двух часов и медленно в последующий период. Около 78 % митоксантрона связывается с белками плазмы. Связанная фракция не зависит от концентрации, на нее не влияет присутствие фенитоина, доксорубицина, метотрексата, преднизола, преднизолона, гепарина или аспирина. Митоксантрон не проникает через гематоэнцефалический барьер. Распределение в яичках сравнительно медленное.

Биотрансформация. Пути метаболизма митоксантрона не выяснены. Материал, выделенный с мочой, на 65 % состоял из неизмененного активного вещества, остальные 35 % состояли из производных моно- и дикарбоновых кислот и их глюкуронидных конъюгатов.

Элиминация. Митоксантрон медленно выделяется почками и через кишечник в виде неизмененного активного вещества или в виде неактивных метаболитов. В исследованиях на людях только 10 % от введенной дозы митоксантрона выделялось почками и 18 % — через кишечник в течение 5 дней после введения лекарственного препарата. Согласно большинству данных, период полувыведения составляет от 10 до 40 часов, но имеются данные о значительно более долгом периоде полувыведения — от 7 до 12 дней.

Особые группы. Клиренс митоксантрона может быть снижен при печеночной недостаточности. Значительных различий в фармакокинетике митоксантрона у пожилых пациентов и взрослых пациентов молодого возраста не наблюдалось. Влияние пола, расы и почечной недостаточности на фармакокинетику митоксантрона не изучалось. Фармакокинетика митоксантрона у детей неизвестна.

• Метастатический рак молочной железы (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Неходжкинские лимфомы (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Острый миелоидный лейкоз (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• В составе ремиссионно-индукционной терапии бластного криза при хроническом миелоидном лейкозе (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• В комбинации с глюкокортикостероидами для временного облегчения боли при распространенном кастрационно-резистентном раке предстательной железы (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к митоксантрону или любому из вспомогательных веществ
• Гиперчувствительность к сульфитам, которые могут образовываться при производстве митоксантрона
• Период грудного вскармливания
• Беременность
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучалась)

• Почечная недостаточность
• Печеночная недостаточность
• Сердечно-сосудистые заболевания
• Предшествующая или сопутствующая радиотерапия средостения или перикардиальной области
• Терапия с применением антрациклинов или антрацендионов в анамнезе
• Совместное применение с другими кардиотоксичными лекарственными препаратами
• Одновременное применение с живыми вирусными вакцинами

Беременность. Данные о применении митоксантрона у беременных женщин крайне ограничены. В исследованиях на животных митоксантрон не обладал тератогенным эффектом в дозах более низких, чем применяются у человека, но при этом вызывал репродуктивную токсичность. Митоксантрон признается потенциально тератогенным у человека за счет своего механизма действия и развивающихся эффектов, которые были продемонстрированы при применении родственных агентов. Применение препарата во время беременности противопоказано.

Лактация. Митоксантрон обнаруживается в грудном молоке в течение месяца после прекращения применения препарата. Из-за риска серьезных побочных реакций у новорожденного, грудное вскармливание в период применения препарата противопоказано и должно быть прекращено до начала лечения.

Митоксантрон генотоксичен и потенциально тератогенен. Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о повышенном риске возникновения временной или постоянной аменореи. Мужчинам рекомендовано избегать зачатия и использовать меры контрацепции во время терапии митоксантроном и как минимум в течение первых 6 месяцев после ее прекращения. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и как минимум в первые 4 месяца после ее прекращения.

Митоксантрон должен применяться под наблюдением лечащего врача, имеющего опыт использования цитотоксических химиотерапевтических препаратов.

Метастатический рак молочной железы, неходжкинские лимфомы (монотерапия): рекомендованная исходная однократная доза составляет 14 мг/м² площади поверхности тела, может быть повторена с интервалом в 21 день. Более низкие исходные дозы (12 мг/м² или ниже) рекомендованы для пациентов с истощением функции костного мозга. Для последующих курсов может применяться прежняя доза, если число лейкоцитов и тромбоцитов нормализовалось в течение 21 дня.

Метастатический рак молочной железы, неходжкинские лимфомы (комбинированная терапия): показана эффективность начальных доз митоксантрона от 7 до 12 мг/м² в зависимости от комбинации и частоты применения. При совместном применении с другими миелосупрессорами исходная доза должна быть уменьшена на 2–4 мг/м² относительно рекомендованной исходной дозы в качестве монотерапии.

Острый миелоидный лейкоз (монотерапия при рецидиве): рекомендованная доза для индукции ремиссии составляет 12 мг/м² площади поверхности тела, которую вводят однократно внутривенно ежедневно в течение 5 дней (суммарно — 60 мг/м²).

Острый миелоидный лейкоз (комбинированная терапия): в качестве индукционной терапии рекомендованная доза составляет 12 мг/м² митоксантрона ежедневно в течение 3 дней (дни 1–3) путем внутривенной инфузии совместно с 100 мг/м² цитарабина, вводимого в виде 24-часовой непрерывной инфузии в течение 7 дней (дни 1–7). Поддерживающая (консолидационная) терапия основана на применении митоксантрона в дозировке 12 мг/м² ежедневно в течение двух дней (дни 1–2) в комбинации с цитарабином.

Бластный криз при хроническом миелоидном лейкозе (однодозовая терапия при рецидиве): рекомендуемая дозировка составляет от 10 до 12 мг/м² площади поверхности тела и вводится одной внутривенной дозой ежедневно более 5 дней подряд (суммарно — от 50 до 60 мг/м²).

Распространенный кастрационно-резистентный рак предстательной железы: рекомендовано применять митоксантрон в дозе от 12 до 14 мг/м², которую необходимо вводить путем короткой внутривенной инфузии 1 раз в 21 день, в комбинации с низкими дозами кортикостероидов перорально.

Особые группы пациентов: подбор дозы для пожилых пациентов начинают с минимально возможной. У пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы по причине снижения клиренса митоксантрона; достаточных данных для конкретных рекомендаций по коррекции дозы нет. Безопасность применения у пациентов с почечной недостаточностью не установлена. Безопасность и эффективность у детей не установлена.

Способ применения. Препарат следует вводить только путем внутривенной инфузии — медленно в течение не менее 3–5 минут на фоне внутривенной инфузии 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы предпочтительно в крупную вену, либо путем короткой инфузии (от 15 до 30 минут) после предварительного разведения в 50–100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы. Недопустимо применять препарат подкожно, внутримышечно, внутриартериально или интратекально.

Инфекции и инвазии

Инфекция (в т.ч. с летальным исходом) — Очень часто

Инфекция мочевыводящих путей — Нечасто

Инфекция верхних дыхательных путей — Нечасто

Сепсис — Нечасто

Оппортунистические инфекции — Нечасто

Пневмония — Редко

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Острый миелоидный лейкоз — Нечасто

Миелодиспластический синдром — Нечасто

Острый лейкоз — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Нейтропения — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Тромбоцитопения — Часто

Гранулоцитопения — Часто

Миелосупрессия — Нечасто

Костномозговая недостаточность — Нечасто

Отклонение числа лейкоцитов от нормы — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические и анафилактоидные реакции (в т.ч. шок) — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Часто

Изменения массы тела — Нечасто

Синдром лизиса опухоли — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Летаргия — Часто

Беспокойство — Нечасто

Спутанность сознания — Нечасто

Головные боли — Нечасто

Парестезии — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Изменение окраски склер — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Застойная сердечная недостаточность — Часто

Инфаркт миокарда (в т.ч. с летальным исходом) — Часто

Аритмия — Нечасто

Синусовая брадикардия — Нечасто

Отклонения на электрокардиограмме — Нечасто

Снижение фракции выброса левого желудочка — Нечасто

Кардиомиопатия — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Кровоподтеки — Нечасто

Геморрагия — Нечасто

Гипотензия — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Запор — Часто

Диарея — Часто

Стоматит — Часто

Боли в животе — Нечасто

Желудочно-кишечное кровотечение — Нечасто

Воспаление слизистых оболочек — Нечасто

Панкреатит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатотоксичность — Нечасто

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Эритема — Нечасто

Поражение ногтей — Нечасто

Кожная сыпь — Нечасто

Изменение цвета кожи — Нечасто

Некроз тканей (после экстравазации) — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышение уровня креатинина в сыворотке — Нечасто

Повышение уровня мочевины в крови — Нечасто

Токсическая нефропатия — Нечасто

Изменение цвета мочи — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Аменорея — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Часто

Повышенная утомляемость — Часто

Лихорадка — Часто

Отек — Нечасто

Экстравазация — Нечасто

Дисгевзия — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Специфичный антидот для митоксантрона неизвестен. Сообщалось о случаях непреднамеренной передозировки: четыре пациента, получивших митоксантрон в дозировке от 140 до 180 мг/м² в виде однократной болюсной инъекции, умерли в результате тяжелой лейкопении с инфекцией. Может наблюдаться гематологическая, желудочно-кишечная, печеночная или почечная токсичность, зависящая от введенной дозы и физического состояния пациента.

Лечение. Могут потребоваться гематологическая поддержка и антимикробная терапия при длительном периоде тяжелой миелосупрессии. В случае передозировки следует внимательно контролировать пациента и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. В связи с тем, что митоксантрон обширно проникает в ткани, маловероятно, что терапевтический эффект или токсичность будут снижаться за счет перитонеального диализа или гемодиализа.

Кардиотоксичные лекарственные средства (антрациклины)

Совместное применение митоксантрона с препаратами, обладающими потенциальной кардиотоксической активностью (например, антрациклины), увеличивает риск кардиотоксичности.

Противоопухолевые агенты и радиотерапия

Ингибиторы топоизомеразы II, включая митоксантрон, при применении совместно с другими противоопухолевыми агентами и/или радиотерапией вызывают развитие острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома.

Миелосупрессоры

Митоксантрон приводит к развитию миелосупрессии, являющейся продолжением его фармакологического действия. Миелосупрессия может усиливаться при комбинированной химиотерапии с другими миелосупрессорами, например, при лечении рака молочной железы.

Иммунодепрессанты

Комбинация митоксантрона с другими иммунодепрессантами может увеличить риск развития чрезмерной иммунодепрессии и лимфопролиферативного синдрома.

Живые вирусные вакцины

Иммунизация вирусными вакцинами (например, вакцинация против желтой лихорадки) увеличивает риск возникновения инфекций и других побочных реакций (прогрессирующая вакциния, генерализованная вакциния) у пациентов с ослабленным иммунитетом. Живые вирусные вакцины не следует использовать во время терапии; рекомендуется применять их с осторожностью не раньше, чем через 3 месяца после введения последней дозы химиопрепарата.

Антагонисты витамина К (пероральные антикоагулянты)

Совместное применение антагонистов витамина К и цитотоксических агентов может приводить к увеличению риска развития кровотечений. У пациентов, получающих пероральную антикоагулянтную терапию, необходимо контролировать протромбиновый индекс и МНО при назначении и отмене митоксантрона, а также оценивать эти показатели более часто при совместной терапии.

Ингибиторы переносчика BCRP

Ингибиторы переносчика BCRP (например, элтромбопаг, гефитиниб) могут увеличивать биодоступность митоксантрона. В фармакокинетических исследованиях у детей совместное применение с циклоспорином приводило к снижению клиренса митоксантрона на 42 %.

Индукторы переносчика BCRP

Индукторы переносчика BCRP потенциально могут ослаблять действие митоксантрона.

Сердечная функция. Миокардиальная токсичность, проявляющаяся в наиболее серьезной форме — потенциально необратимой застойной сердечной недостаточности с летальным исходом, может возникнуть как во время лечения, так и спустя месяцы и годы после прекращения терапии. Риск увеличивается при увеличении кумулятивной дозы. У пациентов, получающих кумулятивную дозу 140 мг/м², риск возникновения застойной сердечной недостаточности составляет 2,6 %. Рекомендуется оценка фракции выброса левого желудочка (эхокардиография или MUGA-сканирование) перед введением первой дозы и тщательный контроль сердечной функции во время лечения.

Подавление функции костного мозга. Терапия должна сопровождаться постоянным мониторингом гематологических и биохимических лабораторных показателей. Клинический анализ крови с определением количества тромбоцитов необходимо проводить перед введением первой дозы, через 10 дней после применения, а также перед каждой последующей инфузией. Митоксантрон в любых дозах может вызывать миелосупрессию.

Вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром. Ингибиторы топоизомеразы II, включая митоксантрон, связаны с развитием острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома, особенно при совместном применении с другими антинеопластическими агентами и/или радиотерапией.

Инфекции и вакцинация. У пациентов снижается иммунный ответ при инфекциях. Системные инфекции следует лечить одновременно или непосредственно перед началом терапии. Живые вирусные вакцины не следует использовать во время терапии.

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о случаях возникновения синдрома лизиса опухоли. Необходимо контролировать уровни мочевой кислоты, электролитов и мочевины.

Изменение цвета мочи и тканей. Митоксантрон может вызывать сине-зеленое окрашивание мочи в течение 24 ч после применения, а также посинение склеры, кожи и ногтей.

Меры предосторожности при введении. Недопустимо применять препарат подкожно, внутримышечно, внутриартериально или интратекально. При появлении признаков экстравазации (жжение, боль, зуд, покраснение, припухлость, посинение или изъязвление) необходимо немедленно прекратить введение препарата.

Информация о вспомогательных веществах. Препарат содержит 3,16 мг натрия в 1 мл, что эквивалентно 0,158 % от рекомендуемой ВОЗ максимальной ежедневной нормы потребления натрия 2 г для взрослых.

В связи с тем, что митоксантрон может вызывать спутанность сознания и повышенную утомляемость, в период лечения следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.