Бозентан (Bosentan)

Механизм действия. Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ЭТ-A и ЭТ-B. Бозентан снижает как лёгочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Нейрогормон эндотелин-1 (ЭТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, который также обладает способностью стимулировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование, а также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются при связывании ЭТ-1 с рецепторами ЭТ-A и ЭТ-B, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрации ЭТ-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и болезнях соединительной ткани, в том числе при ЛАГ, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что предполагает участие ЭТ-1 в патогенезе этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности повышенные концентрации ЭТ-1 строго коррелируют с тяжестью и прогнозом заболеваний. Бозентан конкурирует с ЭТ-1 и другими ЭТ-пептидами за связывание с рецепторами ЭТ-A и ЭТ-B с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЭТ-A (Ki = 4,1–43 нмоль) по сравнению с рецепторами ЭТ-B (Ki = 38–730 нмоль). Бозентан специфически блокирует ЭТ-рецепторы и не связывается с другими рецепторами.

Фармакодинамические эффекты При изучении ЛАГ на моделях животных показано, что длительное введение бозентана внутрь снижает лёгочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов лёгких и правого желудочка. Показано, что при лёгочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в лёгких. Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном приводит к значительному повышению сердечного индекса, а также существенному снижению давления в лёгочной артерии, лёгочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии [2].

Клиническая эффективность — ЛАГ у взрослых Длительное (в течение 12 и 16 недель) лечение взрослых пациентов с ЛАГ (первичной и вторичной, преимущественно ассоциированной со склеродермией) III–IV ФК по классификации ВОЗ бозентаном в комбинации с антикоагулянтами, вазодилататорами (блокаторами кальциевых каналов), диуретиками, кислородом и дигоксином, но не эпопростенолом, сопровождалось уменьшением выраженности симптомов ЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам теста с 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 недели, отчётливо проявлялись через 8 недель и сохранялись до 28 недель в подгруппе пациентов активного лечения. В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная конечная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти). У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера установлено, что бозентан не усугубляет гипоксемию; среднее значение лёгочного сосудистого сопротивления значительно снижалось, а толерантность к физическим нагрузкам повышалась (средняя дистанция по результатам теста с 6-минутной ходьбой увеличилась на 53 метра) в группе бозентана [2]. При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ-инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными. В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях средняя продолжительность приёма бозентана составила 1,9 ± 0,7 лет (от 0,1 до 3,3 лет). Показатель выживаемости (по методу Каплан–Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93 %, а через 2 года — 84 %. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости были ниже.

Клиническая эффективность — ЛАГ у детей Исследование параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей с ЛАГ II–III ФК в возрасте от 3 до 15 лет в течение 12 недель терапии. Анализ гемодинамических параметров указывает на увеличение сердечного индекса (СИ) на 0,5 л/мин/м², снижение среднего давления в лёгочной артерии (ДЛА) на 8 мм рт.ст., а лёгочного сосудистого сопротивления (ЛСС) — до 389 дин×с×см⁻⁵. Бозентан в лекарственной форме диспергируемые таблетки применяли в дозе 2 и 4 мг/кг массы тела 2 раза в день у 36 пациентов в возрасте от 2 до 11 лет. Риск ухудшения течения заболевания (смерть, пересадка лёгких или госпитализация в связи с ухудшением ЛАГ) через 2 года составил 78,9 % по Каплан–Майеру. Показатель общей выживаемости через 2 года составил 91,2 % [1]. В исследовании FUTURE-4 у новорождённых с ПЛГН добавление бозентана к терапии ингаляционным оксидом азота не продемонстрировало дополнительных преимуществ [1].

Клиническая эффективность — системная склеродермия с дигитальными язвами Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и дигитальными язвами показали, что в течение всего периода применения бозентана наблюдается достоверное уменьшение числа новых дигитальных язв по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16 недель, в среднем, отмечено 1,4 и 2,7 новых дигитальных язв соответственно (p=0,0042). В исследовании продолжительностью 24 недели — 1,9 и 2,7 соответственно (p=0,0351). Влияние бозентана на заживление уже существующих дигитальных язв не установлено.

Всасывание. Абсолютная биодоступность бозентана после приёма внутрь составляет около 50 % и не зависит от времени приёма пищи. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 3–5 часов после приёма препарата внутрь. Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приёма бозентана. После приёма внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна дозе в диапазоне доз до 500 мг. При приёме более высоких доз Cmax и AUC увеличиваются менее пропорционально дозе.

Распределение. Бозентан в высокой степени (более 98 %) связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного внутривенного введения в дозе 250 мг объём распределения (Vd) составляет около 18 л.

Биотрансформация. Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов цитохрома P450 — CYP2C9 и CYP3A4 — с образованием 3 метаболитов, один из которых обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит (Ro 48-5033) выводится преимущественно в неизменённом виде с жёлчью. У взрослых пациентов системная экспозиция активного метаболита выше, чем у здоровых добровольцев; у пациентов с признаками холестаза экспозиция метаболита может возрастать. Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и P-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (помпа выведения солей жёлчных кислот). В исследованиях in vitro бозентан не оказывал значимого ингибирующего эффекта на изоферменты CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4. После однократного внутривенного введения в дозе 250 мг клиренс бозентана составляет 8,2 л/ч, период полувыведения (T₁/₂) — 5,4 ч. При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается до 50–65 % от значений при однократном применении (аутоиндукция ферментов печени). Равновесное состояние достигается в течение 3–5 дней.

Выведение. Бозентан выводится преимущественно через кишечник с жёлчью; менее 3 % принятой дозы выводится почками. Бозентан не удаляется при гемодиализе (вследствие высокой степени связывания с белками плазмы).

Особые группы пациентов

• На фармакокинетику бозентана у взрослых пациентов не оказывают существенного влияния пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст.
• Нарушение функции печени. У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени (класс А по Чайлд–Пью) равновесная AUC бозентана выше на 9 %, а активного метаболита Ro 48-5033 — на 33 % по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с печёночной недостаточностью умеренной степени (класс В) AUC бозентана в равновесном состоянии была в 4,7 раза выше, а AUC активного метаболита Ro 48-5033 — в 12,4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Применение при умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности противопоказано.
• Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (КК 15–30 мл/мин) концентрация бозентана в плазме снижается приблизительно на 10 %, концентрация метаболитов возрастает примерно в 2 раза; коррекции дозы не требуется.
• Дети. Системная экспозиция бозентана у детей с ЛАГ в возрасте от 1 года до 15 лет ниже, чем у взрослых, и не повышается с увеличением дозы более 2 мг/кг или частоты приёма более 2 раз в день.

Сравнение лекарственных форм. В перекрёстном исследовании у 16 здоровых добровольцев экспозиция бозентана при приёме диспергируемых таблеток (64 мг = 2×32 мг) была ниже, чем при приёме таблеток, покрытых плёночной оболочкой (62,5 мг): соотношение средних геометрических значений AUC0–∞ составило 0,87 [1].

Различия между источниками: [1] указывает III ФК, диапазон возраста — от 3 месяцев; [2] указывает II–IV ФК, возраст — от 3 лет.

• Гиперчувствительность к бозентану.
• Печёночная недостаточность умеренной и тяжёлой степени тяжести (классы B и C по классификации Чайлд–Пью).
• Исходное повышение активности «печёночных» трансаминаз (АСТ и/или АЛТ) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН).
• Тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст. у взрослых; систолическое АД < 80 % нижней границы нормы, соответствующей возрасту и полу ребёнка).
• Одновременный приём циклоспорина А (противопоказан [2]; не рекомендован [1]).
• Беременность.
• Применение у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не пользующихся надёжными методами контрацепции.
• Период грудного вскармливания (отсутствуют клинические данные).
• Применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных).
• Персистирующая ЛАГ новорождённых (ПЛГН) (таблетки диспергируемые [1]).
• Детский возраст до 3 месяцев при ЛАГ (таблетки диспергируемые [1]).
• Детский возраст до 3 лет (таблетки, покрытые плёночной оболочкой [2]).

• Артериальная гипотензия.
• Пациенты с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ (соотношение пользы/риска не установлено).
• Пациенты с тяжёлой ЛАГ (эффективность не установлена; рекомендуется рассмотреть альтернативную терапию, например эпопростенол).
• ЛАГ в сочетании с левожелудочковой недостаточностью (риск задержки жидкости).
• ЛАГ в сочетании с ВИЧ-инфекцией на фоне антиретровирусной терапии.
• ЛАГ как следствие тяжёлой ХОБЛ (данные 12-недельного исследования: возможное увеличение минутной вентиляции и снижение сатурации).
• ЛАГ в сочетании с веноокклюзионной болезнью лёгких.
• Одновременное применение с ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9.
• Одновременное применение с такролимусом или сиролимусом.
• Пациенты с нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по Чайлд–Пью).

Беременность. В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и эмбриотоксическое действие). Данных о применении бозентана у беременных женщин нет. Возможный риск для человека неизвестен. Применение бозентана во время беременности противопоказано. Перед началом лечения у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности, обсудить надёжные методы контрацепции и начать применение контрацепции. Поскольку бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств, метод гормональной контрацепции не следует применять как единственный — необходим дополнительный или альтернативный метод. Тест на беременность рекомендуется проводить 1 раз в месяц.

Лактация. Данные из истории болезни свидетельствуют о присутствии бозентана в грудном молоке [1]; по другому источнику — не установлено, выделяется ли бозентан в грудное молоко [2]. Если необходимо проведение терапии бозентаном в период лактации, грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

В доклинических исследованиях у самцов выявлены изменения в семенниках. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов-мужчин с ЛАГ через 3 или 6 месяцев лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42 % и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить долгосрочное влияние лечения бозентаном на фертильность у пациентов-мальчиков.

Таблетки диспергируемые 32 мг (взрослые). Применение диспергируемых таблеток у взрослых изучено только в сравнительном исследовании биодоступности (более низкая экспозиция, чем у таблеток, покрытых плёночной оболочкой). Применение у взрослых может быть рекомендовано только в тех случаях, когда пациенты не могут принимать таблетки, покрытые плёночной оболочкой.

Лёгочная артериальная гипертензия и дигитальные язвы при системной склеродермии (взрослые): начальная доза — 62,5 мг 2 раза/сут утром и вечером в течение 4 недель; поддерживающая доза — 125 мг 2 раза/сут. Тем же рекомендациям следовать при возобновлении приёма после перерыва.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 62,5 мг и 125 мг (взрослые)

• Лёгочная артериальная гипертензия: начальная доза — 62,5 мг 2 раза/день утром и вечером в течение 4 недель; затем — поддерживающая доза 125 мг 2 раза/день.
• Снижение числа новых дигитальных язв при системной склеродермии: начальная доза — 62,5 мг 2 раза/день в течение 4 недель; поддерживающая доза — 125 мг 2 раза/день. Клинический опыт по данному показанию не превышает 6 месяцев.

Терапия при клиническом ухудшении ЛАГ. При клиническом ухудшении (уменьшении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста на ≥10 % от исходных показателей) несмотря на терапию в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе — не менее 4 недель), следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения. У части пациентов положительный эффект может наблюдаться после дополнительных 4–8 недель терапии. Увеличение дозы до 250 мг 2 раза/сут у некоторых пациентов с недостаточной эффективностью дозы 125 мг 2 раза/сут может способствовать некоторому повышению толерантности к физической нагрузке. Решение следует принимать с учётом дозозависимой гепатотоксичности.

Пропуск дозы. Пропущенную дозу следует принять как можно скорее, после чего лечение продолжают в обычном режиме. Не следует принимать одновременно 2 дозы для восполнения пропущенной.

Прекращение терапии. Рекомендуется постепенное снижение дозы (наполовину в течение 3–7 дней) на фоне альтернативной терапии. Рекомендуется регулярный контроль клинического состояния в период отмены лечения.

Применение у детей

Таблетки диспергируемые 32 мг: у детей с ЛАГ в возрасте от 3 месяцев и старше рекомендуемая начальная и поддерживающая доза — 2 мг/кг массы тела утром и вечером.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой: у детей 3 лет и старше рекомендуемая терапевтическая доза — 2 мг/кг утром и вечером. В исследовании BREATHE-3 (АС-052-356) применялась следующая схема дозирования:

• 10 ≤ масса тела ≤ 20 кг: начальная доза 31,25 мг 1 раз/день, поддерживающая — 31,25 мг 2 раза/день (½ таблетки 62,5 мг);
• 20 ≤ масса тела ≤ 40 кг: начальная доза 31,25 мг 2 раза/день, поддерживающая — 62,5 мг 2 раза/день;
• масса тела > 40 кг: начальная доза 62,5 мг 2 раза/день, поддерживающая — 125 мг 2 раза/день.

Нарушение функции печени. Не требуется коррекции дозы при печёночной недостаточности лёгкой степени (класс А по Чайлд–Пью). Применение противопоказано при умеренной и тяжёлой степени (классы B и C).

Нарушение функции почек. Коррекции дозы не требуется (включая пациентов на гемодиализе).

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Коррекции дозы не требуется.

Способ применения

• Таблетки диспергируемые: принимать внутрь утром и вечером независимо от времени приёма пищи. Таблетку диспергируют в воде (растворяют в ложке воды) или принимают целой. При необходимости таблетку можно разломить вдоль насечек. Оставшиеся части можно хранить при температуре 15–25 °C, но не более 7 дней.
• Таблетки, покрытые плёночной оболочкой: принимать внутрь утром и вечером независимо от времени приёма пищи, не разжёвывая, запивая водой.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

В 20 плацебо-контролируемых клинических исследованиях по различным показаниям 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 до 2000 мг, 1838 пациентов — плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель. Наиболее часто отмечали головную боль (11,5 %), отёки нижних конечностей и/или задержку жидкости (13,2 %), повышение активности «печёночных» трансаминаз АСТ и/или АЛТ (10,9 %) и анемию/снижение гемоглобина (9,9 %).

Примечания:

• Данные реакции (обморок, ощущение сердцебиения, «приливы», снижение АД) также могут быть обусловлены основным заболеванием.
• Реакции гиперчувствительности отмечены у 9,9 % пациентов, получавших бозентан, и у 9,1 % — плацебо.
• Головная боль — у 11,5 % против 9,8 % соответственно.
• Периферические отёки и задержка жидкости — у 13,2 % против 10,9 %.
• Данные из пострегистрационных наблюдений: частота тромбоцитопении, лейкопении, нейтропении, анафилаксии, анемии с гемотрансфузией и нечёткости зрения определена методом статистического моделирования по данным плацебо-контролируемых исследований.
• В неконтролируемых исследованиях у детей наиболее частыми НЛР были инфекции верхних дыхательных путей (25 %), легочная гипертензия (20 %), назофарингит (17 %), пирексия (15 %), рвота (13 %), бронхит (10 %), боль в животе (10 %) и диарея (10 %). Нарушения функции печени и анемия/снижение гемоглобина наблюдались у 9 % и 5 % пациентов соответственно.

Симптомы. Бозентан применяли в однократной дозе до 2400 мг у здоровых добровольцев и в дозе до 2000 мг/сут в течение 2 месяцев у пациентов с другими заболеваниями. Наиболее часто встречающейся НЛР была головная боль лёгкой или умеренной интенсивности. Тяжёлая передозировка может привести к выраженному снижению АД, требующему активной сердечно-сосудистой терапии. В пострегистрационном периоде зарегистрирован случай передозировки у мальчика-подростка после приёма 10 000 мг бозентана, который проявлялся тошнотой, рвотой, выраженным снижением АД, головокружением, повышенным потоотделением и нарушением чёткости зрительного восприятия.

Лечение. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 часов на фоне поддерживающей гипертензивной терапии. Бозентан не удаляется при гемодиализе.

Флуконазол и другие ингибиторы изоферментов. Одновременное применение бозентана с флуконазолом (ингибитор преимущественно CYP2C9) может сопровождаться выраженным повышением концентрации бозентана в плазме. Данная комбинация не рекомендуется. По той же причине не рекомендуется одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) и ингибиторами CYP2C9 (вориконазол). Рекомендация: избегать комбинации; при необходимости применения ингибиторов CYP3A4 — мониторинг на предмет НЛР бозентана.

Циклоспорин А Одновременное применение противопоказано [2] / не рекомендовано [1]. Начальная остаточная концентрация бозентана при сочетании с циклоспорином повышается в 30 раз; равновесная концентрация — в 3–4 раза. Механизм: ингибирование циклоспорином транспортного белка, ответственного за перенос бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина А снижается почти на 50 % (индукция CYP3A4 бозентаном). Рекомендация: комбинация противопоказана (по [2]); применение не рекомендуется (по [1]).

Такролимус, сиролимус Клинические исследования не проводились; предполагается увеличение концентрации бозентана (по аналогии с циклоспорином А) и снижение концентрации такролимуса/сиролимуса. Рекомендация: не применять одновременно; если необходимо — контроль концентраций такролимуса/сиролимуса и мониторинг НЛР бозентана.

Глибенкламид Одновременное применение бозентана 125 мг 2 раза/сут в течение 5 дней снижает концентрацию глибенкламида на 40 % (субстрат CYP3A4) и, возможно, значительно уменьшает его гипогликемический эффект; концентрация бозентана также снижается на 29 %. Оба препарата ингибируют BSEP, что может объяснить повышение активности «печёночных» трансаминаз при комбинации. Рекомендация: комбинация не рекомендуется. Данных о взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины нет.

Рифампицин При совместном применении бозентана 125 мг 2 раза/сут и рифампицина (мощный индуктор CYP2C9 и CYP3A4) в течение 7 дней концентрация бозентана снижалась на 58 %, у отдельных пациентов — на 90 %. Рекомендация: комбинация не рекомендуется. Аналогичное снижение экспозиции ожидается при применении других индукторов CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) — данных недостаточно, но снижения эффективности бозентана исключить нельзя.

Лопинавир/ритонавир и другие ингибиторы протеаз, усиленные ритонавиром При совместном применении с комбинацией лопинавир+ритонавир начальная остаточная концентрация бозентана была в 48 раз выше; на 9-й день — в 5 раз выше. Механизм: ингибирование ритонавиром CYP3A4 и транспортного белка. Концентрации лопинавира и ритонавира снижались незначительно (на 14 % и 17 % соответственно), однако полной индукции к 9,5 дню, возможно, достигнуто не было. Рекомендация: контроль переносимости бозентана (артериальная гипотензия, функция печени); мониторинг ВИЧ-терапии. Аналогичные эффекты ожидаются при применении других ингибиторов протеаз, усиленных ритонавиром.

Другие антиретровирусные препараты (невирапин) Специфических рекомендаций нет (отсутствуют данные). Учитывая выраженную гепатотоксичность невирапина, которая может усилить гепатотоксичность бозентана, совместное применение не рекомендуется. Рекомендация: при применении с антиретровирусными препаратами — усиленный контроль функции печени и картины крови.

Гормональные контрацептивы При совместном применении бозентана 125 мг 2 раза/сут и перорального контрацептива (норэтистерон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг) AUC обоих компонентов снижалась (на 14 % и 31 % соответственно); у отдельных пациенток снижение достигало 56 % и 66 %. Рекомендация: гормональная контрацепция (любой путь введения) не является надёжным единственным методом; необходим дополнительный барьерный или иной негормональный метод контрацепции.

Варфарин Совместное применение бозентана 500 мг 2 раза/сут в течение 6 дней снижало концентрации S-варфарина (субстрат CYP2C9) на 29 % и R-варфарина (субстрат CYP3A4) на 38 %. Клинически значимых изменений МНО или дозы варфарина у пациентов с ЛАГ не наблюдалось. Рекомендация: изменения дозы варфарина не требуется; рекомендуется более частый контроль МНО, особенно в начале применения бозентана и при увеличении его дозы.

Симвастатин При совместном применении бозентана 125 мг 2 раза/сут в течение 5 дней концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) снижалась на 34 %, активного метаболита (бета-гидроксикислота) — на 46 %. Концентрация бозентана не изменялась. Рекомендация: контроль концентрации холестерина; при необходимости — коррекция дозы симвастатина.

Кетоконазол Одновременное применение бозентана 62,5 мг 2 раза/сут в течение 6 дней с кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3A4) — концентрация бозентана повышается вдвое. Изменение дозы бозентана не требуется, однако у пациентов со сниженной активностью CYP2C9 риск значительного повышения концентрации бозентана возрастает. Рекомендация: мониторинг переносимости бозентана.

Эпопростенол По данным исследований у 10 детей, получавших бозентан одновременно с эпопростенолом, фармакокинетика бозентана не изменялась. Переносимость комбинации была хорошей, но клинических преимуществ не наблюдалось. Рекомендация: мониторинг нежелательных реакций.

Силденафил При совместном применении бозентана 125 мг 2 раза/сут (равновесное состояние) и силденафила 80 мг 3 раза/день в течение 6 дней AUC силденафила снижалась на 63 %, AUC бозентана — повышалась на 50 %. Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном применении.

Тадалафил При совместном применении бозентана 125 мг 2 раза/сут и тадалафила 40 мг 1 раз/сут AUC и Cmax тадалафила снижались на 42 % и 27 % соответственно; на фармакокинетику бозентана тадалафил не влиял. Рекомендация: учитывать снижение экспозиции тадалафила; при необходимости — коррекция дозы.

Дигоксин Совместное применение бозентана 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней сопровождалось снижением AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 % соответственно. Вероятный механизм — индукция Р-гликопротеина. Клиническая значимость этого взаимодействия маловероятна/незначительна. Рекомендация: при необходимости — мониторинг концентрации дигоксина.

Функция печени. Повышение активности АСТ и/или АЛТ на фоне применения бозентана носит дозозависимый характер; обычно отмечается в течение первых 26 недель терапии, но может возникать и в более поздние сроки. Вероятные механизмы: конкурентное ингибирование выведения солей жёлчных кислот из гепатоцитов (BSEP), накопление бозентана с цитолизом, иммунологические механизмы. Необходимо контролировать активность «печёночных» трансаминаз перед началом терапии, затем 1 раз в месяц в период лечения, а также через 2 недели после каждого повышения дозы.

Рекомендации по контролю при повышении АЛТ/АСТ:

• В 3–5 раз выше ВГН: подтвердить, принять решение о продолжении в сниженной дозе или прекращении; контроль ≥1 раза в 2 недели.
• В 5–8 раз выше ВГН: подтвердить, отменить препарат; контроль ≥1 раза в 2 недели; при нормализации — рассмотреть возобновление.
• В 8 и более раз выше ВГН: прекратить лечение, возобновление не допускается.
• При клинических симптомах поражения печени (тошнота, рвота, лихорадка, желтуха, боль в животе, слабость, гриппоподобный синдром): прекратить, возобновление не допускается.

При возобновлении терапии: рекомендуется консультация гепатолога; контроль трансаминаз через 3 дня, затем через 2 недели.

Гемоглобин. На фоне лечения бозентаном отмечено дозозависимое снижение гемоглобина; в плацебо-контролируемых исследованиях не было прогрессирующим, стабилизировалось после первых 4–12 недель терапии. Рекомендуется определять гемоглобин перед началом лечения, 1 раз в месяц в течение первых 4 месяцев, далее 1 раз в 3 месяца. При клинически значимом снижении — дополнительное обследование для выяснения причины анемии.

Применение у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом. Бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. Беременность ухудшает течение ЛАГ, бозентан обладает тератогенностью. Препарат может быть назначен ТОЛЬКО на фоне надёжной контрацепции и при отрицательном тесте на беременность. Гормональная контрацепция — не единственный метод. Ежемесячный тест на беременность.

Веноокклюзионная болезнь лёгких. В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях отёка лёгких на фоне приёма бозентана у пациентов с подозрением на веноокклюзионную болезнь. При появлении признаков отёка лёгких — учитывать возможность наличия веноокклюзионного заболевания.

Пациенты с ЛАГ и сопутствующей левожелудочковой недостаточностью. В исследовании у 1611 пациентов с тяжёлой ХСН отмечено увеличение количества госпитализаций в первые 4–8 недель лечения бозентаном (вероятно, вследствие задержки жидкости). По завершении исследования различий в частоте госпитализаций и летальности не было. Рекомендуется мониторинг признаков задержки жидкости (масса тела); при необходимости — назначение или увеличение дозы диуретиков.

ЛАГ и ВИЧ-инфекция. Опыт ограничен. При совместном применении с ингибиторами протеаз (усиленными ритонавиром) — риск значительного повышения концентрации бозентана, нежелательных реакций со стороны печени и крови. Тщательный мониторинг переносимости бозентана и эффективности ВИЧ-терапии.

ЛАГ как следствие ХОБЛ. По данным 12-недельного исследования у 11 пациентов — возможное увеличение минутной вентиляции и снижение сатурации O₂; наиболее частой НЛР была одышка.

Специальные исследования не проводились [1]. Бозентан может вызывать артериальную гипотензию, симптомы головокружения, нечёткость зрения или обморок, что оказывает отрицательное влияние на управление транспортным средством и работу с механизмами.