Фенитоин (Phenytoin)

• 11.5.5 Антиаритмические средства
• 9.12 Противоэпилептические средства

Фенитоин — противоэпилептическое лекарственное средство из группы производных гидантоина. Механизм противосудорожного действия фенитоина до конца не установлен. Считают, что специфическое влияние фенитоина реализуется при эпилепсии путём снижения возбудимости нейронов эпилептического очага и воздействием на нейромедиаторы [1].

Фенитоин влияет на активный и пассивный транспорт ионов натрия и кальция через клеточные и субклеточные мембраны нервных клеток. Уменьшает уровень натрия в нейроне, снижает его поступление, блокируя Na⁺/K⁺-АТФазу мозга и облегчает активный транспорт натрия из клетки, тем самым предупреждает генерацию и распространение высокочастотных разрядов. Фенитоин изменяет кальций-фосфолипидное взаимодействие в клеточной мембране и уменьшает активный внутриклеточный транспорт кальция, тормозит выброс нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата) из нервных окончаний, чем обеспечивает противосудорожный эффект. Фенитоин обладает способностью подавлять глутаматные рецепторы [1].

Фенитоин уменьшает повышенную активность центров ствола мозга, ответственных за тоническую фазу тонико-клонических судорог (большого судорожного припадка) [1].

Фенитоин не эффективен для профилактики и лечения фебрильных судорог, при абсансах и миоклонических судорожных приступах [1].

Всасывание. Имеет эффект «первого прохождения» через печень. Биодоступность менее 50%. Время достижения максимальной концентрации препарата в сыворотке крови составляет 1,5–3 часа [1].

Распределение. Проникает в спинно-мозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, грудное молоко, проникает через плаценту. В значительной степени (до 90% и более) связывается с белками плазмы. Фенитоин проникает через плаценту и достигает плода; у плода и матери обнаруживаются сходные концентрации в плазме. Фенитоин накапливается в печени плода [1].

Терапевтическая концентрация препарата в сыворотке крови составляет 10–20 мкг/мл (40–80 мкмоль/л). Стабильная концентрация обычно достигается на 7–10 день при приёме средней суточной дозы 300 мг/день. Пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 1,5–3 часа после приёма препарата. Концентрация фенитоина в сыворотке, необходимая для достижения терапевтического эффекта, может зависеть от типа эпилептических припадков [1].

Биотрансформация. Фенитоин метаболизируется ферментами печени до неактивных метаболитов. Основной неактивный метаболит — 5-(р-гидроксифенил)-5-фенилгидантоин. Возможна кумуляция препарата и как следствие — развитие непредвиденных токсических эффектов [1].

Элиминация. Период полувыведения в среднем составляет 22 часа и может варьировать от 7 до 42 часов. Выводится почками — 35–60%, с желчью — 40–65%. Выведение повышается при щелочной реакции мочи [1].

Особые группы пациентов. У пациентов с почечной или печёночной недостаточностью, а также у пациентов с гипоальбуминемией при применении фенитоина увеличивается концентрация несвязанного фенитоина, что требует тщательного подбора доз и применения с осторожностью. Сывороточная концентрация фенитоина на 20% ниже у пациентов старше 70 лет по сравнению с пациентами в возрасте 20–30 лет. Пол и раса не оказывают существенного влияния на фармакокинетику фенитоина [1].

• Гиперчувствительность к компонентам препарата и препаратам группы производных гидантоина.
• Декомпенсированная сердечная недостаточность.
• Инфаркт миокарда: в течение первых 3 месяцев после и при снижении сердечного выброса (фракция выброса левого желудочка менее 35%).
• Нарушения ритма и проводимости сердца: атриовентрикулярная блокада, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла (СССУ), брадикардия (менее 50 ударов в минуту), мерцательная аритмия, трепетание предсердий.
• Выраженная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.).
• Лёгочная недостаточность.
• Одновременный приём с другими противоэпилептическими препаратами.
• Беременность.
• Детский возраст до 3 лет.

• Алкоголизм.
• Сахарный диабет.
• Системная красная волчанка.
• Пациенты пожилого возраста.
• Гипертермия.
• Почечная и/или печёночная недостаточность.
• Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе.
• Период обострения депрессивного расстройства.

Беременность. Препарат противопоказан в период беременности. При наступлении беременности необходимо проинформировать пациентку о потенциальной угрозе для плода. Фенитоин в период беременности может приводить к нарушению внутриутробного развития плода. У детей, чьи матери принимали фенитоин в монотерапии, а также в комбинации с другими противосудорожными средствами, отмечено повышение частоты пороков развития и нарушений умственного развития. Помимо этого, известно, что дети матерей, страдающих эпилепсией, предрасположены к нарушению внутриутробного развития, включая врождённые пороки. Сообщалось о нескольких случаях злокачественных опухолей, в том числе нейробластомы, у детей, чьи матери принимали фенитоин в период беременности. У новорождённых отмечены случаи развития угрожающих жизни кровотечений, связанных со снижением уровня витамина K и нарушений в системе свёртывания крови у новорождённых, подвергшихся воздействию фенитоина в период внутриутробного развития [1].

Лактация. Фенитоин выделяется с грудным молоком в небольших количествах, однако применение препарата не рекомендуется при грудном вскармливании в связи с развитием возможных побочных реакций у новорождённого [1].

Данные о влиянии фенитоина на фертильность в источниках не представлены. Женщинам детородного возраста рекомендуется соблюдать контрацепцию при применении препарата [1].

Таблетки 100 мг

Способ применения: внутрь, во время или сразу после еды [1].

Режим дозирования требуется подбирать для каждого пациента индивидуально в соответствии с ответом на терапию и с учётом уровня фенитоина в плазме крови. Лечение начинают с низких доз с постепенным их увеличением до достижения эффекта или до появления токсических эффектов препарата. Терапевтический диапазон концентрации фенитоина в плазме составляет 10–20 мкг/мл (от 40 до 80 мкмоль/л). Необходимо соблюдать рекомендованный неизменный режим дозирования в течение первых 7–10 дней лечения для достижения терапевтических концентраций фенитоина в плазме [1].

Взрослые. Лечение начинают с дозы 100 мг (1 таблетка) от 2 до 4 раз в день. В последующие 7–10 дней возможно повышение дозы до максимальной — 600 мг в сутки. Стандартная поддерживающая доза составляет от 200 до 500 мг в сутки, разделённая на несколько приёмов. В исключительных случаях суточная доза может выходить за установленные пределы, в этом случае коррекцию дозы следует проводить в соответствии с уровнем фенитоина в плазме [1].

В случае необходимости перевода пациента с фенитоина на другую противосудорожную терапию требуется постепенная отмена фенитоина в течение 1 недели [1].

Дети (от 3 лет). Начальная доза — 5 мг/кг/день, разделённая на 2–3 приёма, с последующим переходом на индивидуальный режим дозирования; максимальная суточная доза — 300 мг в день. Рекомендуемая суточная поддерживающая доза 4–8 мг/кг в сутки [1].

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной и печёночной недостаточностью. При применении препарата у данной категории пациентов может потребоваться снижение дозы с учётом сывороточной концентрации фенитоина [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Смертельная доза составляет от 2 до 5 г. Симптомы: нистагм, атаксия, дизартрия. Другие признаки — тремор, гиперрефлексия, сонливость, невнятная речь, тошнота, рвота, кома, гипотония. Смерть наступает в результате дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Нистагм может возникать при концентрации фенитоина 20 мкг/мл, атаксия — 30 мкг/мл, дизартрия и летаргия — при концентрации в плазме более 40 мкг/мл. Также сообщалось о случае передозировки при применении фенитоина в дозе, в 25 раз превышающей терапевтическую дозу, при этом концентрация в сыворотке крови составляла более 100 мкг/мл, с последующим полным восстановлением. При лечении противоэпилептическими препаратами, в том числе фенитоином, возможно развитие токсических эффектов со стороны центральной нервной системы при превышении допустимой терапевтической концентрации: делирия, психоза, энцефалопатии или, в редких случаях, дисфункции мозжечка [1].

Лечение. Применяют активированный уголь, слабительные лекарственные средства, проводят симптоматическую терапию. Антидот не существует. Необходимо поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы. Возможно применение гемодиализа [1].

Амиодарон

Амиодарон может увеличивать концентрацию фенитоина в сыворотке крови.

Противогрибковые препараты (азолы)

Противогрибковые препараты (амфотерицин В, флуконазол, кетоконазол, миконазол, итраконазол) могут увеличивать концентрацию фенитоина в сыворотке. Фенитоин снижает эффективность противогрибковых препаратов (азолов).

Блокаторы кальциевых каналов

Фенитоин снижает эффективность блокаторов кальциевых каналов (фелодипина, верапамила, исрадипина, дигидропиридинов, никардипина, нифедипина). Дилтиазем может увеличивать концентрацию фенитоина, при этом эффект дилтиазема снижается.

Антикоагулянты (кумарины)

Дикумарин и варфарин могут увеличивать концентрацию фенитоина в сыворотке крови. Фенитоин увеличивает метаболизм кумаринов (возможно как уменьшение, так и повышение антикоагулянтного эффекта).

Антибактериальные препараты

Хлорамфеникол, сульфаниламиды, ципрофлоксацин могут увеличивать или уменьшать уровень фенитоина в сыворотке крови. Фенитоин замедляет метаболизм кларитромицина и метронидазола (увеличение их концентрации в плазме); ускоряет метаболизм рифампицинов (снижение концентрации в плазме); уменьшает концентрацию телитромицина в плазме (избегать во время и в течение 2 недель после применения фенитоина); увеличивает концентрацию триметоприма в плазме. Изониазид может увеличивать концентрацию фенитоина в сыворотке. Фолиевая кислота, рифампицин могут снизить уровень фенитоина в сыворотке.

Антидепрессанты

Флуоксетин, флувоксамин, сертралин, тразодон и вилоксазин могут увеличивать концентрацию фенитоина в сыворотке крови. Фенитоин снижает концентрацию пароксетина и сертралина в плазме. Фенитоин уменьшает плазменную концентрацию трициклических антидепрессантов. Фенитоин снижает концентрацию миансерина и миртазапина в плазме. Ингибиторы МАО и ингибиторы обратного захвата серотонина снижают противосудорожное действие противоэпилептических препаратов (снижается судорожный порог).

Антиаритмические препараты

Фенитоин снижает концентрацию дизопирамида в плазме; ускоряет метаболизм мексилетина (снижает концентрацию в плазме).

Антипсихотические препараты (фенотиазины)

Фенотиазины могут увеличивать концентрацию фенитоина в сыворотке крови.

Противоопухолевые средства

Противоопухолевые средства могут увеличить или уменьшить уровень фенитоина в сыворотке крови. Фенитоин снижает эффективность противоопухолевых препаратов.

Бензодиазепины

Хлордиазепоксид и диазепам могут увеличивать концентрацию фенитоина в сыворотке крови.

Н₂-антагонисты

Циметидин (Н₂-антагонист) может увеличивать концентрацию фенитоина в сыворотке крови.

Гормональные препараты (эстрогены, кортикостероиды)

Эстрогены могут увеличивать концентрацию фенитоина в сыворотке крови (возможно повышение концентрации фенитоина в плазме). Фенитоин уменьшает концентрацию эстрогенов в плазме (снижается контрацептивный эффект), снижает эффективность оральных контрацептивов. Фенитоин уменьшает концентрацию кортикостероидов в плазме.

Иммуносупрессоры (циклоспорин)

Фенитоин уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме.

Противоэпилептические препараты (карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота)

Карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота и вальпроат натрия могут увеличить или уменьшить уровень фенитоина в сыворотке крови.

Препараты зверобоя (Hypericum perforatum)

Возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови при совместном применении с препаратами зверобоя. Препараты, содержащие зверобой, не рекомендуется применять совместно с фенитоином. Назначение фенитоина возможно спустя 2 недели после прекращения терапии препаратами зверобоя.

Антациды

Некоторые антациды могут увеличить или уменьшить уровень фенитоина в сыворотке крови. Сукральфат может снизить уровень фенитоина в сыворотке.

Прочие препараты, влияющие на концентрацию фенитоина

Галотан, метилфенидат, нифедипин, омепразол, фенилбутазон, салицилаты, сукцинимиды, толбутамид могут увеличивать концентрацию фенитоина в сыворотке. Резерпин, теофиллин, вигабатрин могут снизить уровень фенитоина в сыворотке. Нелфинавир уменьшает AUC фенитоина (общего) и свободного фенитоина на 29% и 28% соответственно; концентрацию фенитоина необходимо контролировать при совместном применении с нелфинавиром.

Препараты, на которые влияет фенитоин

Фенитоин уменьшает концентрацию в плазме: нисолдипина, клозапина, дигитоксина, доксициклина, фуросемида, ламотриджина, блокаторов нервно-мышечной передачи, хинидина, рифампицина, теофиллина, витамина D.

Фенитоин усиливает действие нестероидных противовоспалительных средств; ускоряет метаболизм метадона (снижение эффекта и риск синдрома отмены). Эффект фенитоина усиливается при совместном применении с аспирином.

Особые ситуации. Не рекомендуется применение фенитоина в монотерапии абсансов и назначение комбинированной терапии при совместном развитии тонико-клонических судорог и абсансов. Не рекомендуется применение у пациентов с порфирией. Невозможно применение фенитоина в терапии судорог на фоне гипогликемии или судорог, обусловленных метаболическими нарушениями (возможно развитие гипергликемии при токсической концентрации) [1].

Суицидальный риск. В некоторых случаях лечение противоэпилептическими препаратами, в том числе фенитоином, сопровождалось возникновением суицидальных мыслей/попыток. Пациентов и их окружение необходимо предупредить о возможности появления суицидальных мыслей; в случае их появления необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью [1].

Мониторинг концентрации. Во время лечения необходим тщательный подбор доз (при эпилепсии определяют концентрацию в крови на 7–10 день лечения), поскольку увеличение дозы может сопровождаться непропорциональным повышением концентрации в плазме крови. У большинства пациентов при приёме стабильных доз поддерживается стабильная концентрация фенитоина в сыворотке; тем не менее у отдельных пациентов могут отмечаться значительные вариации сывороточных концентраций фенитоина при применении эквивалентных доз. В некоторых случаях развитие эпилептического припадка возможно предупредить при концентрации фенитоина в сыворотке 6–9 мкг/мл (24–36 мкмоль/л) [1].

Лабораторный контроль. При лечении фенитоином в начале терапии ежемесячно, а в последующем раз в полгода необходимо проводить клинический анализ крови, печёночных ферментов, щелочной фосфатазы, а также контролировать функцию щитовидной железы. Рекомендуется измерять концентрацию фолатов и фолиевой кислоты в сыворотке по крайней мере один раз в 6 месяцев. В период лечения необходимо контролировать содержание кальция и фосфора в сыворотке крови [1].

Кожные реакции и синдром гиперчувствительности. Фенитоин должен быть незамедлительно отменён при появлении реакций гиперчувствительности или симптомов, свидетельствующих о возможном развитии синдрома Стивенса–Джонсона или синдрома Лайелла. Лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности (системная реакция идиосинкразии) — редкое, но потенциально опасное осложнение антиэпилептической терапии. Клинические проявления включают лихорадку, макулопапулёзную сыпь, лимфаденопатию, лейкоцитоз в сочетании с эозинофилией и/или лимфоцитозом. Развитие синдрома чаще всего отмечается в период от 2 до 4 недель с момента начала терапии фенитоином; возможно развитие в период 3 и более месяцев с начала терапии[1].

Гепатотоксичность. Отмечались случаи развития острой гепатотоксичности при применении фенитоина — желтуха, гепатомегалия, высокий уровень трансаминаз, лейкоцитоз и эозинофилия. У таких пациентов необходимо незамедлительно прекратить терапию фенитоином [1].

Гематологические реакции. При применении фенитоина возможно появление изменений со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения, иногда со смертельными исходами. Макроцитоз и мегалобластная анемия успешно купируются при проведении курса лечения фолиевой кислотой. При любой лимфаденопатии требуется длительный период мониторинга с рассмотрением возможности применения противоэпилептических препаратов других групп [1].

Костная ткань. При длительном лечении возможно развитие остеопении, остеопороза, остеомаляции за счёт снижения минеральной плотности костей, переломов костей, обусловленное развитием гиповитаминоза D, гипокальциемии и гипофосфатемии. Точный механизм влияния фенитоина на обмен веществ в костной ткани неизвестен; при длительной терапии фенитоином требуется сопутствующий приём препаратов витамина D [1].

Дети. При применении фенитоина у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани [1].

Пожилые пациенты и пациенты с нарушением функции печени. Больным с нарушением функции печени и лицам пожилого возраста необходима коррекция режима дозирования [1].

Отмена препарата. Пациенты должны быть информированы о важности строгого соблюдения предписанного режима дозирования; внезапное прекращение приёма препарата недопустимо и может спровоцировать эпилептический приступ [1].

В период лечения фенитоином необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции [1].