Итраконазол (Itraconazole)

Механизм действия. Итраконазол — синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола — основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обусловливает противогрибковый эффект препарата [1,2,3].

Спектр активности. Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами: Candida spp. (включая Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis и Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., включая H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii и Trichosporon spp. Итраконазол также показал активность в отношении Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. и других дрожжевых и грибковых инфекций [1,2]. Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida. In vitro род Candida несколько изолированно показывал однозначную резистентность к итраконазолу [1]. Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomyces (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp. [1,2]. Резистентность. Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы не обязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, устойчивых к итраконазолу [1,2]. При системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположить чувствительность к итраконазолу; рекомендуется проверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом [1,2]. Прочие фармакодинамические эффекты. Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. В исследовании на здоровых добровольцах при применении итраконазола для внутривенного введения отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна [1,2].

Всасывание. Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь. Максимальные концентрации неизмененного итраконазола в плазме достигаются в течение 2–5 ч после перорального приема капсулы [1] и в течение 2,5 ч после приема натощак раствора для приема внутрь [2]. Абсолютная биодоступность итраконазола после перорального приема составляет около 55 %. При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после еды [1]; при приеме раствора натощак биодоступность итраконазола увеличивается на 30 % [2].

Всасывание итраконазола в капсулах снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приема препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты H₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме итраконазола в капсулах одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). При приеме итраконазола в капсулах в дозе 200 мг однократно натощак совместно с недиетической колой после предварительного приема антагониста H₂-гистаминовых рецепторов ранитидина всасывание итраконазола было сопоставимым с всасыванием итраконазола в капсулах при приеме только данного препарата [1].

Экспозиция итраконазола ниже при приеме итраконазола в виде капсул по сравнению с экспозицией итраконазола при приеме той же дозы в виде раствора для приема внутрь [1,2].

Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. Равновесная концентрация итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения максимальной концентрации (C_max) итраконазола составляют 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл соответственно после перорального введения 100 мг 1 раз в день, 200 мг 1 раз в день, 200 мг 2 раза в день [1]. Для раствора для приема внутрь значения C_max и AUC при многократном приеме в 4–7 раз выше, чем при однократном приеме; максимальная равновесная концентрация в плазме составляет около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день [2].

При интравагинальном введении создается эффективная местная концентрация итраконазола; системная абсорбция минимальна [3].

Распределение. Итраконазол на 99,8 % связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99,6 %). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0,2 % итраконазола. Кажущийся объем распределения > 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2–3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости [1,2].

Биотрансформация. Как было показано в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола [1,2].

Элиминация. Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов с мочой (35 %) и калом (54 %) в течение одной недели после приема раствора для приема внутрь. Почечная экскреция итраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1 % от дозы препарата, введенной внутривенно. На основании результатов изучения фармакокинетики ¹⁴С-меченого препарата после перорального приема выведение неизмененного итраконазола с калом варьирует от 3 % до 18 % принятой дозы [1,2].

Конечный период полувыведения обычно составляет 16–28 ч при однократном приеме и 34–42 ч при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7–14 дней после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Общее среднее значение клиренса итраконазола в плазме при внутривенном введении составляет 278 мл/мин. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени [1,2].

Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение 2–4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется по крайней мере в течение шести месяцев после окончания 3-месячного курса лечения [1,2].

Особые группы. Нарушение функции печени. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Согласно данным исследования фармакокинетики у пациентов, страдающих циррозом печени, наблюдалось статистически достоверное снижение среднего значения показателя C_max (на 47 %) и двукратное увеличение периода полувыведения (37 ± 17 ч по сравнению с 16 ± 5 ч) итраконазола по сравнению со здоровыми людьми. Тем не менее общее системное воздействие итраконазола (AUC) было одинаковым у пациентов с циррозом печени и у здоровых испытуемых. Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов с циррозом печени при длительном применении итраконазола отсутствуют [2].

Нарушение функции почек. Данные, касающиеся применения итраконазола для приема внутрь у пациентов с нарушениями функции почек, ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин × 1,73 м², системное воздействие итраконазола, рассчитываемое по AUC, было несколько ниже по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа на показатели фармакокинетики итраконазола. После однократного внутривенного введения среднее значение конечного периода полувыведения итраконазола у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 50–79 мл/мин), средней (20–49 мл/мин) или тяжелой степени (< 20 мл/мин) было сходным с таковым у здоровых добровольцев. Системное воздействие итраконазола, рассчитываемое по AUC, было ниже у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30 % и 40 % соответственно по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена. Проведение диализа не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола [2].

Дети. Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в капсулах, раствора для приема внутрь и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы препарата в форме капсул и раствора для перорального приема варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/день при приеме один или два раза в день. При приеме препарата в одной и той же суточной дозе два раза в день по сравнению с приемом один раз в день максимальная и минимальная плазменная концентрация была сопоставимой с таковой у взрослых пациентов при приеме итраконазола один раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUC итраконазола и его общего клиренса. Установленные клиренс итраконазола и его объем распределения зависят от массы тела пациентов [2].

Пациенты с иммунодефицитом. Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например у пациентов с нейтропенией, пациентов со СПИДом или перенесших операцию по трансплантации органов [1].

Муковисцидоз (кистозный фиброз). У пациентов с муковисцидозом наблюдалась вариабельность концентрации итраконазола в плазме крови при применении итраконазола в форме раствора для приема внутрь в дозе 2,5 мг/кг 2 раза в сутки. Как следствие, терапевтическая равновесная концентрация итраконазола в плазме крови может не достигаться. Равновесные концентрации > 250 нг/мл достигались приблизительно у 50 % пациентов старше 16 лет и не достигались ни у одного пациента младше 16 лет [1,2].

• Вульвовагинальный кандидоз (Капсулы [1])
• Местное лечение вульвовагинального кандидоза (в том числе рецидивирующего) (Таблетки вагинальные [3])
• Отрубевидный лишай (Капсулы [1])
• Дерматомикозы (Капсулы [1])
• Кандидоз слизистой оболочки полости рта (Капсулы [1])
• Грибковый кератит (Капсулы [1])
• Онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами (Капсулы [1])
• Системные микозы: системный аспергиллез и кандидоз (Капсулы [1])
• Системные микозы: криптококкоз (включая криптококковый менингит) — у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы итраконазол должен назначаться только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или не эффективны (Капсулы [1])
• Системные микозы: гистоплазмоз (Капсулы [1])
• Системные микозы: бластомикоз (Капсулы [1])
• Системные микозы: споротрихоз (Капсулы [1])
• Системные микозы: паракокцидиоидомикоз (Капсулы [1])
• Системные микозы: прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы (Капсулы [1])
• Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода у ВИЧ-позитивных больных и пациентов с иммунодефицитом (Раствор для приема внутрь [2])
• Профилактика системных грибковых инфекций у пациентов со злокачественными заболеваниями крови или у пациентов при пересадке костного мозга с высокой вероятностью нейтропении (менее 500 клеток/мкл) (Раствор для приема внутрь [2])

• Гиперчувствительность к итраконазолу [1,2,3].
• Одновременное применение с препаратами — субстратами изофермента CYP3A4, повышение концентрации которых в плазме крови может вызвать потенциально опасную ситуацию, в том числе удлинение интервала QT и желудочковую тахиаритмию (включая двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию — пируэтную тахикардию — и фатальную аритмию): левацетилметадон (левометадил), метадон; дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин; телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени; тикагрелор; галофантрин; астемизол, мизоластин, терфенадин; алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин)), элетриптан; иринотекан; луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам; бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин; ивабрадин, ранолазин; эплеренон; цизаприд, домперидон; ловастатин, симвастатин, аторвастатин; фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени; колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек [1,2].
• Хроническая (застойная) сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе, клинически выраженная желудочковая дисфункция — за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций [1,2].
• Детский возраст до 3 лет [1].
• Беременность — за исключением случаев, угрожающих жизни, и если ожидаемый положительный эффект для матери превышает возможный вред для плода [1,2]; беременность (I триместр) [3].
• Период грудного вскармливания [1,2].

• Цирроз печени [1,2].
• Тяжелые нарушения функции печени, печеночная недостаточность [1,2].
• Тяжелые нарушения функции почек, хроническая почечная недостаточность [1,2].
• Острая сердечная недостаточность [2].
• Гиперчувствительность к другим азолам [1,2].
• Детский возраст [1,2].
• Пациенты пожилого возраста [1,2].
• Беременность II и III триместр — препарат можно применять только в том случае, если ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода [3].
• Период лактации — при необходимости назначения итраконазола грудное вскармливание следует прекратить [3].

Беременность. Итраконазол не должен применяться при беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и если ожидаемый положительный эффект для матери превышает возможный вред для плода [1,2]. Для таблеток вагинальных беременность в I триместре является противопоказанием; во II и III триместрах препарат можно применять только в том случае, если ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода [3].

В доклинических исследованиях было показано, что итраконазол обладает репродуктивной токсичностью [1] и проникает через плаценту у крыс [2].

Данных об использовании итраконазола в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения итраконазола были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако является ли применение итраконазола причиной возникновения данных нарушений, достоверно не установлено [1,2].

Эпидемиологические данные в отношении воздействия итраконазола в первый триместр беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов [1,2].

Лактация. С грудным молоком выводится очень небольшое количество итраконазола. При назначении итраконазола женщинам, кормящим грудью, необходимо взвешивать предполагаемое соотношение пользы и рисков. В случае сомнений женщина должна отказаться от кормления грудью [1]. Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения в период грудного вскармливания женщинам, применяющим итраконазол в форме раствора для приема внутрь, следует прекратить грудное вскармливание [2]. При необходимости назначения итраконазола в форме таблеток вагинальных грудное вскармливание следует прекратить [3].

В доклинических исследованиях на животных отмечалась репродуктивная токсичность итраконазола [1]. По данным инструкции по применению раствора для приема внутрь, исследования на животных не показали наличия репродуктивной токсичности у итраконазола [2].

Женщинам детородного возраста, принимающим итраконазол, необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения [1,2].

Капсулы 100 мг — способ применения [1]: внутрь. Для оптимальной абсорбции препарата необходимо принимать капсулы итраконазола сразу после еды. Капсулы следует глотать целиком. Итраконазол в капсулах показан к применению у взрослых и детей от 3 до 18 лет.

Капсулы 100 мг — поражения кожи и слизистых оболочек [1]:

• вульвовагинальный кандидоз — 200 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня или 200 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней;
• отрубевидный лишай — 200 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней;
• дерматомикозы гладкой кожи — 200 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней или 100 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней;
• поражения высококератинизированных областей кожного покрова, таких как кисти рук и стопы, — 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или 100 мг 1 раз в сутки в течение 30 дней;
• кандидоз слизистой оболочки полости рта — 100 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней;
• грибковый кератит — 200 мг 1 раз в сутки в течение 21 дня; длительность лечения может быть скорректирована в зависимости от улучшения клинической картины.

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например у больных с нейтропенией, больных СПИДом или с пересаженными органами; следовательно, может потребоваться двукратное увеличение дозы [1].

Капсулы 100 мг — онихомикозы [1]: пульс-терапия — один курс заключается в ежедневном приеме по 200 мг два раза в сутки в течение одной недели. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей рекомендуется два курса, для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп — три курса. Промежуток между курсами, в течение которого не нужно принимать препарат, составляет 3 недели. Непрерывное лечение при поражении ногтевых пластинок стоп с поражением или без поражения ногтевых пластинок кистей — по 200 мг в сутки в течение 3 месяцев. Клинические результаты станут очевидны после окончания лечения, по мере отрастания ногтей. Выведение итраконазола из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы; оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2–4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6–9 месяцев после окончания лечения ногтевых инфекций.

Капсулы 100 мг — системные микозы [1]:

• аспергиллез — 200 мг 1 раз в сутки в течение 2–5 месяцев; увеличить дозу до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания;
• кандидоз — 100–200 мг 1 раз в сутки от 3 недель до 7 месяцев; увеличить дозу до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания;
• криптококкоз (кроме менингита) — 200 мг 1 раз в сутки от 2 месяцев до 1 года;
• криптококковый менингит — 200 мг 2 раза в сутки от 2 месяцев до 1 года;
• гистоплазмоз — от 200 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки в течение 8 месяцев;
• бластомикоз — от 100 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев;
• споротрихоз — 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 месяцев;
• паракокцидиоидомикоз — 100 мг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев; данные об эффективности данной дозировки для лечения паракокцидиоидомикоза у больных СПИДом отсутствуют;
• хромомикоз — 100–200 мг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев.

Продолжительность лечения системных микозов может быть скорректирована в зависимости от эффективности лечения [1].

Раствор для приема внутрь 10 мг/мл — способ применения [2]: внутрь. Принимать натощак, желательно отказаться от приема пищи как минимум в течение 1 часа после приема итраконазола. Раствором нужно прополоскать рот в течение 20 секунд и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой. Использовать только мерную чашку, которая идет в комплекте с флаконом.

Раствор для приема внутрь 10 мг/мл — дозы [2]:

• лечение кандидоза полости рта и/или пищевода — 200 мг (2 мерные чашки) в сутки в один или два приема в течение 1 недели; при отсутствии положительного эффекта через 1 неделю лечение следует продолжать еще одну неделю;
• лечение кандидоза полости рта и/или пищевода при резистентности к флуконазолу — 100–200 мг (1–2 мерные чашки) 2 раза в сутки на протяжении 2 недель; при отсутствии положительного эффекта после 2 недель применения лечение продолжают на протяжении еще 2 недель; при отсутствии положительного эффекта суточную дозу 400 мг можно принимать не более 14 дней;
• профилактика грибковых инфекций — внутрь, 5 мг/кг массы тела в сутки в два приема. В ходе клинических исследований профилактическое лечение начинали непосредственно перед лечением цитостатиками и обычно за одну неделю до процедуры трансплантации. Прием препарата продолжают до восстановления числа нейтрофилов (не менее 1000 клеток/мкл).

Таблетки вагинальные 200 мг [3]: интравагинально. Вагинальные таблетки вводят во влагалище однократно вечером перед сном, в положении лежа на спине при слегка согнутых ногах. Курс лечения 7–14 дней. Повторный курс лечения возможен после консультации с врачом.

Особые группы пациентов [1,2]: пациентам пожилого возраста итраконазол рекомендуется назначать только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск; при выборе дозы рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, чаще встречающееся в пожилом возрасте, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств. Пациентам с нарушениями функции печени и почек препарат следует назначать с осторожностью; в некоторых случаях может потребоваться изменение дозы. Данные о применении итраконазола для лечения детей ограничены; применение не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск.

Инфекции и инвазии

Ринит — Нечасто (Капсулы [1])

Ринит — Частота неизвестна (Раствор для приема внутрь [2])

Синусит — Нечасто (Капсулы [1])

Синусит — Частота неизвестна (Раствор для приема внутрь [2])

Инфекции верхних дыхательных путей — Нечасто (Капсулы [1])

Инфекции верхних дыхательных путей — Частота неизвестна (Раствор для приема внутрь [2])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения — Редко (Капсулы [1])

Лейкопения — Нечасто (Раствор для приема внутрь [2])

Нейтропения — Частота неизвестна (Капсулы [1])

Нейтропения — Нечасто (Раствор для приема внутрь [2])

Тромбоцитопения — Частота неизвестна (Капсулы [1])

Тромбоцитопения — Нечасто (Раствор для приема внутрь [2])

Гранулоцитопения — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Нечасто (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Анафилактоидные реакции — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Анафилактические и аллергические реакции — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Ангионевротический отек — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Сывороточная болезнь — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — Частота неизвестна (Капсулы [1])

Гипокалиемия — Нечасто (Раствор для приема внутрь [2])

Гиперкалиемия — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Гипомагниемия — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Гипергликемия — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Гипертриглицеридемия — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Психические нарушения

Спутанность сознания — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Головокружение — Часто (Раствор для приема внутрь [2])

Головокружение — Частота неизвестна (Капсулы [1])

Гипестезия — Редко (Капсулы [1])

Гипестезия — Частота неизвестна (Раствор для приема внутрь [2])

Парестезия — Редко (Капсулы [1])

Парестезия — Нечасто (Раствор для приема внутрь [2])

Гиперестезия — Нечасто (Раствор для приема внутрь [2])

Периферическая нейропатия — Частота неизвестна (Капсулы [1])

Периферическая нейропатия — Нечасто (Раствор для приема внутрь [2])

Сонливость — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Тремор — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения, включая нечеткое зрение и диплопию — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Звон в ушах — Редко (Капсулы [1])

Звон в ушах — Нечасто (Раствор для приема внутрь [2])

Стойкая или временная потеря слуха — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Нарушения со стороны сердца

Сердечная недостаточность — Частота неизвестна (Капсулы [1])

Сердечная недостаточность — Нечасто (Раствор для приема внутрь [2])

Недостаточность левого желудочка — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Тахикардия — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Хроническая сердечная недостаточность — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Артериальная гипотензия — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто (Раствор для приема внутрь [2])

Кашель — Частота неизвестна (Капсулы [1])

Одышка — Часто (Капсулы [1])

Одышка — Очень редко (Раствор для приема внутрь [2])

Дисфония — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Отек легких — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Часто (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Тошнота — Часто (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Рвота — Нечасто (Капсулы [1])

Рвота — Часто (Раствор для приема внутрь [2])

Диарея — Нечасто (Капсулы [1])

Диарея — Часто (Раствор для приема внутрь [2])

Диспепсия — Нечасто (Капсулы [1])

Диспепсия — Часто (Раствор для приема внутрь [2])

Дисгевзия — Редко (Капсулы [1])

Дисгевзия — Часто (Раствор для приема внутрь [2])

Запор — Нечасто (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Метеоризм — Нечасто (Капсулы [1])

Метеоризм — Частота неизвестна (Раствор для приема внутрь [2])

Желудочно-кишечные расстройства — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Панкреатит — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия — Нечасто (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Нарушение функции печени — Нечасто (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Гепатит — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Желтуха — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Печеночная недостаточность — Частота неизвестна (Капсулы [1])

Тяжелое токсическое поражение печени, в том числе несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Нечасто (Капсулы [1])

Сыпь — Часто (Раствор для приема внутрь [2])

Кожная сыпь в области наружных половых органов — Редко (Таблетки вагинальные [3])

Зуд — Нечасто (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Зуд — Редко (Таблетки вагинальные [3])

Крапивница — Нечасто (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Эритематозная сыпь — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Гипергидроз — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Токсический эпидермальный некролиз — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Синдром Стивенса — Джонсона — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Острый генерализованный экзантематозный пустулез — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Полиморфная эритема — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Эксфолиативный дерматит — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Лейкоцитокластический васкулит — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Алопеция — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Светочувствительность (фотосенсибилизация) — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Частота неизвестна (Капсулы [1])

Миалгия — Нечасто (Раствор для приема внутрь [2])

Артралгия — Частота неизвестна (Капсулы [1])

Артралгия — Нечасто (Раствор для приема внутрь [2])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Поллакиурия — Редко (Капсулы [1])

Поллакиурия — Частота неизвестна (Раствор для приема внутрь [2])

Недержание мочи — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Недостаточность функции почек — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нарушение менструального цикла — Нечасто (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Эректильная дисфункция — Редко (Капсулы [1])

Эректильная дисфункция — Частота неизвестна (Раствор для приема внутрь [2])

Ощущение жжения во влагалище — Редко (Таблетки вагинальные [3])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Отечный синдром — Редко (Капсулы [1])

Отечный синдром — Нечасто (Раствор для приема внутрь [2])

Гипертермия — Частота неизвестна (Капсулы [1])

Гипертермия — Часто (Раствор для приема внутрь [2])

Генерализованные отеки — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Отек лица — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Боль в груди — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Боль — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Усталость — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Озноб — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Повышение активности аспартатаминотрансферазы — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Повышение активности печеночных ферментов — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Повышение концентрации мочевины крови — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Отклонение от нормы показателей общего анализа мочи — Частота неизвестна (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Повышение активности креатинфосфокиназы крови — Очень редко (Капсулы [1]; раствор для приема внутрь [2])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая единичные случаи; частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Симптомы. Симптомы, наблюдаемые при передозировке итраконазолом, были сопоставимы с дозозависимыми нежелательными реакциями, наблюдаемыми при применении обычных доз препарата [1,2]. Применение таблеток вагинальных в повышенных дозах не вызывает каких-либо реакций и состояний, опасных для жизни [3].

Лечение. Специфического антидота не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию. Итраконазол не выводится из организма при гемодиализе. Рекомендуется обратиться в токсикологический центр с целью корректировки лечения при передозировке итраконазолом [1,2]. В случае непредусмотренного применения таблеток вагинальных внутрь необходимо провести промывание желудка и назначить внутрь активированный уголь [3].

Итраконазол — препарат с высоким потенциалом лекарственных взаимодействий. Итраконазол метаболизируется в первую очередь за счет CYP3A4; другие вещества, использующие данный метаболический путь или изменяющие активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол являются мощными ингибиторами CYP3A4. Итраконазол является ингибитором лекарственных транспортных молекул Р-гликопротеина и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). После отмены терапии итраконазолом концентрации в плазме снижаются ниже предела определения в течение 7–14 дней в зависимости от доз и длительности терапии; у пациентов с циррозом печени или лиц, получавших ингибиторы CYP3A4, концентрации в плазме снижаются медленнее [1,2].

Для таблеток вагинальных взаимодействие с другими лекарственными средствами не установлено [3].

Мощные ингибиторы CYP3A4

Совместное применение с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4 может повысить биодоступность итраконазола, приводя к более выраженным или длительным фармакологическим эффектам итраконазола. Примеры мощных ингибиторов: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин; дарунавир, усиленный ритонавиром, фосампренавир, усиленный ритонавиром, индинавир, ритонавир, телапревир. Данные препараты рекомендуется применять с итраконазолом с осторожностью, тщательно контролируя состояние пациента; при необходимости возможно снижение дозы итраконазола. По возможности рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови [1,2].

Ингибиторы CYP3A4

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (кобицистат, боцепревир, дилтиазем, иделалисиб, элвитегравир, усиленный ритонавиром, и другие) применяют с итраконазолом с осторожностью; необходимо наблюдение за появлением нежелательных реакций на итраконазол и/или сопутствующий препарат, может потребоваться снижение дозы итраконазола [1,2].

Мощные индукторы CYP3A4

Совместное применение итраконазола с мощными индукторами CYP3A4 может способствовать снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола до такой степени, что будет снижаться эффективность препарата. Примеры: изониазид, рифабутин, рифампицин; карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; эфавиренз, невирапин. Использование мощных индукторов CYP3A4 совместно с итраконазолом не рекомендуется; рекомендуется избегать назначения данных лекарственных средств в течение двух недель до начала использования итраконазола и во время лечения препаратом [1,2].

Индукторы CYP3A4

При одновременном применении итраконазола с умеренными индукторами CYP3A4 может снижаться биодоступность итраконазола и гидроксиитраконазола, вследствие чего может быть снижена эффективность лечения. Назначение умеренных индукторов CYP3A4 не рекомендуется за 2 недели до и в течение лечения итраконазолом [1].

Субстраты CYP3A4

Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых CYP3A4, в результате чего может возрастать концентрация этих препаратов и/или их активных метаболитов в плазме. Повышение концентраций в плазме может усиливать или пролонгировать как терапевтические, так и нежелательные эффекты этих препаратов. Субстраты CYP3A4, у которых может возрастать концентрация в плазме с пролонгацией или усилением терапевтических и/или нежелательных эффектов до возникновения потенциально серьезных ситуаций, противопоказаны к применению одновременно с итраконазолом (см. раздел 14) [1,2].

ЛС удлиняющие интервал QT

Прием совместно с итраконазолом лекарственных средств, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 и способных удлинять интервал QT на электрокардиограмме, может быть противопоказан, так как это может привести к развитию желудочковых тахиаритмий, включая аритмию по типу «пируэт», которая является потенциально опасным для жизни состоянием. К таким препаратам относятся левацетилметадон, метадон, дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин, телитромицин, галофантрин, астемизол, мизоластин, терфенадин, пимозид, сертиндол, цизаприд, домперидон, ранолазин, элиглустат [1,2].

Субстраты Р-гликопротеина и BCRP

Итраконазол может ингибировать транспорт препаратов Р-гликопротеином и/или BCRP, в результате чего может возрастать концентрация этих препаратов и/или их активных метаболитов в плазме. Субстраты CYP3A4/P-gp/BCRP, повышение или снижение концентраций которых в плазме может привести к значительному риску, не рекомендуется назначать во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом [1].

Средства, снижающие кислотность желудка

Всасывание итраконазола снижается у пациентов со сниженной кислотностью желудка. Препараты, снижающие кислотность желудка (нейтрализующие кислоту средства, например алюминия гидроксид, или подавляющие выработку кислоты препараты, например антагонисты H₂-рецепторов и ингибиторы протонной помпы), нарушают всасывание итраконазола из капсул. Рекомендуется принимать итраконазол в капсулах с кислотным напитком (например, недиетической колой). При одновременном лечении нейтрализующими кислоту средствами их следует принимать по крайней мере за 2 часа до или через 2 часа после приема капсул итраконазола [1,2].

Альфа-адреноблокаторы

Не рекомендуется применение алфузозина, силодозина и тамсулозина во время и в течение 2 недель после окончания лечения итраконазолом — повышен риск появления нежелательных реакций, связанных с этими препаратами [1,2].

Опиоидные анальгетики

Алфентанил, бупренорфин (внутривенно и подъязычно), оксикодон, суфентанил применяют с осторожностью, наблюдая на предмет появления нежелательных реакций на анальгетики; может потребоваться снижение дозы. Фентанил не рекомендуется во время и в течение 2 недель после окончания лечения итраконазолом. Левацетилметадол (левометадил) и метадон противопоказаны во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом: повышен риск потенциально угрожающего жизни угнетения дыхания, пролонгации интервала QT и пируэтной тахикардии [1,2].

Противоаритмические средства

Дигоксин применяют с осторожностью, может потребоваться снижение дозы. Дизопирамид, дофетилид, дронедарон и хинидин противопоказаны во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом: повышен риск серьезных аритмий, включая пируэтную тахикардию, а для хинидина также — пролонгации интервала QT, гипотензии, спутанности сознания и делирия [1,2].

Антибактериальные и противотуберкулезные средства

Ципрофлоксацин, эритромицин и кларитромицин повышают концентрацию итраконазола — применять с осторожностью. Бедаквилин не рекомендуется в течение более чем 2 недель в любой момент лечения бедаквилином. Изониазид и рифампицин не рекомендуются в течение 2 недель до и во время лечения итраконазолом (снижение эффективности итраконазола); рифабутин не рекомендуется в течение 2 недель до, во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Телитромицин противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени или почек во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Деламанид и триметрексат применяют с осторожностью [1,2].

Антикоагулянты и антитромботические средства

Апиксабан, ривароксабан и ворапаксар не рекомендуются во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Кумарины (например, варфарин), цилостазол и дабигатран применяют с осторожностью, может потребоваться снижение их дозы. Тикагрелор противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом: повышен риск кровотечений [1,2].

Противоэпилептические средства

Карбамазепин не рекомендуется в течение 2 недель до, во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом: эффективность итраконазола может быть снижена в связи с повышением риска появления нежелательных реакций на карбамазепин. Фенобарбитал и фенитоин не рекомендуются в те же периоды — может быть снижена эффективность итраконазола [1,2].

Противодиабетические средства

Репаглинид и саксаглиптин применяют с осторожностью, наблюдая на предмет появления нежелательных реакций; может потребоваться снижение их дозы [1,2].

Антигельминтные, противогрибковые и антипротозойные средства

Артеметер-люмефантрин, хинин и празиквантел применяют с осторожностью. Галофантрин противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом (риск пролонгации интервала QT и летальных аритмий). Изавуконазол противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом: повышен риск нарушений со стороны печени, реакций гиперчувствительности и эмбриофетотоксичности [1,2].

Антигистаминные средства

Биластин, эбастин и рупатадин применяют с осторожностью, может потребоваться снижение их дозы. Астемизол, мизоластин и терфенадин противопоказаны во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом: повышен риск пролонгации интервала QT, пируэтной тахикардии и других желудочковых аритмий [1,2].

Противомигренозные средства и алкалоиды спорыньи

Элетриптан применяют с осторожностью, может потребоваться снижение дозы. Алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин) противопоказаны во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом: повышен риск нежелательных реакций, таких как эрготизм [1,2].

Противоопухолевые препараты

Бортезомиб, брентуксимаба ведотин, бусульфан, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, иксабепилон, нинтеданиб, панобиностат, понатиниб, руксолитиниб, сонидегиб, вандетаниб, иделалисиб, трабектедин, пазопаниб, сунитиниб, трастузумаба эмтанзин и алкалоиды барвинка применяют с осторожностью, может потребоваться снижение дозы противоопухолевого препарата. Акситиниб, бозутиниб, кабазитаксел, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, кризотиниб, дабрафениб, дазатиниб, доцетаксел, ибрутиниб, лапатиниб, нилотиниб, олапариб и регорафениб не рекомендуются во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Иринотекан противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом: повышен риск потенциально угрожающей жизни миелосупрессии и диареи [1,2].

Антипсихотики, анксиолитики и снотворные средства

Алпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, карипразин, галоперидол, мидазолам (внутривенно), пероспирон, кветиапин, рамелтеон, рисперидон, суворексант и зопиклон применяют с осторожностью, может потребоваться снижение доз этих препаратов. Луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол и триазолам противопоказаны во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом [1,2].

Противовирусные средства

Асунапревир (с усилением), тенофовира дизопроксила фумарат, боцепревир, кобицистат, даклатасвир, ванипревир, дарунавир (с усилением ритонавиром), фосампренавир (с усилением ритонавиром), телапревир, элвитегравир (усиленный ритонавиром) применяют с осторожностью. Эфавиренз и невирапин не рекомендуются в течение 2 недель до и во время лечения итраконазолом — эффективность итраконазола может быть снижена. Симепревир не рекомендуется во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом [1,2].

Бета-адреноблокаторы

Надолол применяют с осторожностью, наблюдая на предмет появления нежелательных реакций; может потребоваться снижение дозы надолола [1,2].

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов могут обладать отрицательным инотропным эффектом, который может быть аддитивным по отношению к эффекту итраконазола; кроме того, итраконазол может ингибировать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Дилтиазем, другие дигидропиридины и верапамил применяют с осторожностью. Бепридил, фелодипин, лерканидипин и нисолдипин противопоказаны во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом: повышен риск гипотензии и периферического отека, для бепридила — новой аритмии и желудочковой тахикардии по типу пируэтной [1,2].

Другие средства для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы

Алискирен, риоцигуат, силденафил и тадалафил (для лечения легочной гипертензии) не рекомендуются во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Бозентан и гуанфацин применяют с осторожностью. Ивабрадин и ранолазин противопоказаны во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом [1,2].

Гормональные контрацептивы

Ингибиторы CYP3A4 (включая итраконазол) могут повышать концентрацию гормональных контрацептивов в плазме крови. Диеногест и улипристал применяют с осторожностью, наблюдая на предмет появления нежелательных реакций на контрацептивные средства [1,2].

Диуретики

Эплеренон противопоказан во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом: повышен риск гиперкалиемии и гипотензии [1,2].

Средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт

Апрепитант, лоперамид и нетупитант применяют с осторожностью, может потребоваться снижение их дозы. Цизаприд, домперидон и налоксегол противопоказаны во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Saccharomyces boulardii не рекомендуется во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом: эффективность препарата может быть снижена [1,2].

Иммуносупрессоры и глюкокортикоиды

Будесонид, циклесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, такролимус и темсиролимус применяют с осторожностью, может потребоваться снижение дозы иммуносупрессора. Эверолимус и сиролимус (рапамицин) не рекомендуются во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом [1,2].

Препараты, регулирующие уровни липидов

Аторвастатин, ловастатин, симвастатин и ломитапид противопоказаны во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом: повышен риск миопатии, рабдомиолиза и отклонения лабораторных параметров функции печени, для ломитапида — печеночной токсичности и тяжелых желудочно-кишечных реакций [1,2].

Нестероидные противовоспалительные средства

Одновременное применение итраконазола с мелоксикамом может снизить концентрацию мелоксикама в плазме. Рекомендуется с осторожностью назначать мелоксикам одновременно с итраконазолом, тщательно контролировать клиническое состояние пациента и возникновение побочных эффектов; в случае необходимости следует корректировать дозу мелоксикама [1,2].

Респираторные средства

Салметерол не рекомендуется во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом: повышен риск появления нежелательных реакций на салметерол [1,2].

Антидепрессанты

Ребоксетин и венлафаксин применяют с осторожностью, наблюдая на предмет появления нежелательных реакций; может потребоваться снижение их доз [1,2].

Урологические препараты

Дутастерид, имидафенацин, оксибутинин, силденафил, тадалафил, толтеродин и уденафил применяют с осторожностью. Дарифенацин и варденафил не рекомендуются во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Аванафил и дапоксетин противопоказаны во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Фезотеродин противопоказан пациентам с нарушением функции печени или почек от средней до тяжелой степени, солифенацин — пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или с нарушением функции печени от средней до тяжелой степени во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом [1,2].

Антагонисты рецепторов вазопрессина

Кониваптан и толваптан не рекомендуются во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Мозаваптан применяют с осторожностью, может потребоваться снижение дозы мозаваптана [1,2].

Прочие лекарственные средства

Алитретиноин (перорально), каберголин, каннабиноиды, цинакалцет, галантамин и ивакафтор применяют с осторожностью, может потребоваться снижение доз этих препаратов. Лумакафтор/ивакафтор не рекомендуется в течение 2 недель до, во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом. Колхицин противопоказан пациентам с нарушением функции почек или печени во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом и не рекомендуется другим пациентам в те же периоды. Элиглустат противопоказан пациентам с сильным метаболизмом CYP2D6, получающим мощный или умеренный ингибитор CYP2D6, а также пациентам со средним или слабым метаболизмом CYP2D6 во время и в течение 2 недель после терапии итраконазолом [1,2].

Лекарственные взаимодействия изучены только у взрослых [1,2].

Влияние на деятельность сердца. Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности, связанных с приемом итраконазола. При суточной дозе 400 мг итраконазола наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности; при меньших суточных дозах такой закономерности выявлено не было. Риск возникновения хронической сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Итраконазол не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения сердечной недостаточности (ишемическая болезнь сердца, поражения клапанов, обструктивные болезни легких, почечная недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся отеками). Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности и следить за их появлением во время курса лечения. При появлении подобных признаков прием итраконазола необходимо прекратить [1,2].

Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациентов при одновременном применении метадона [1,2].

Блокаторы кальциевых каналов могут обладать отрицательным инотропным эффектом, который может быть аддитивным по отношению к эффекту итраконазола. Кроме того, итраконазол может ингибировать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Следовательно, следует проявлять осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за повышения риска застойной сердечной недостаточности [1,2].

Лекарственные взаимодействия. Одновременный прием некоторых лекарственных препаратов с итраконазолом может привести к изменению в эффективности итраконазола и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов, возникновению опасных для жизни побочных реакций и/или внезапной смерти [1,2].

Перекрестная гиперчувствительность. Данные в отношении наличия перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и другими противогрибковыми средствами с азольной структурой ограничены. При наличии гиперчувствительности к другим азолам следует с осторожностью назначать итраконазол [1,2].

Взаимозаменяемость. Не рекомендуется взаимозаменяемое использование итраконазола в капсулах и итраконазола в виде раствора для приема внутрь ввиду того, что экспозиция итраконазола выше при использовании его в форме раствора для приема внутрь, чем в форме капсул, даже при приеме одинаковых доз итраконазола [1,2].

Сниженная кислотность желудочного сока. При сниженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола из капсул нарушается. Пациентам со сниженной кислотностью желудочного сока вследствие заболевания (например, у пациентов с ахлоргидрией) или вследствие приема лекарственных препаратов (например, лекарственных средств, подавляющих желудочную секрецию) рекомендуется принимать итраконазол в капсулах одновременно с кислыми напитками. Следует контролировать противогрибковую активность препарата и увеличивать дозу итраконазола при необходимости [1].

Влияние на функцию печени. В очень редких случаях при применении итраконазола развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у пациентов с другими тяжелыми заболеваниями, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. Однако у некоторых пациентов не было сопутствующих заболеваний или очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые — в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. В случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи, необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов, заболеванием печени в активной фазе или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение итраконазолом, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени; поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный период полувыведения итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата [1,2].

Нарушения функции почек. Данные по применению препарата у пациентов с нарушениями функции почек ограничены, у некоторых пациентов с недостаточностью функции почек экспозиция итраконазола может быть понижена. Поэтому таким пациентам следует назначать препарат с осторожностью. Рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата [1,2].

Пациенты с иммунодефицитом. Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например у пациентов с нейтропенией, пациентов со СПИДом или перенесших операцию по трансплантации органов. Таким образом, доза должна быть скорректирована в зависимости от клинической картины у этой группы пациентов [1].

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, представляющими угрозу жизни. Вследствие фармакокинетических характеристик итраконазола в виде капсул его применение не рекомендуется для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу жизни пациентов [1]. Принимая во внимание фармакокинетические свойства раствора для приема внутрь, а также повышенный риск быстрого развития системных кандидозов, у пациентов с тяжелой нейтропенией не следует применять раствор в качестве средства начальной терапии [2].

Пациенты со СПИДом. Лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих СПИД, у которых существует риск рецидива, ранее получавших лечение по поводу системных грибковых инфекций [1].

Применение в педиатрической практике. Поскольку клинических данных об использовании итраконазола у детей недостаточно, рекомендуется назначать препарат детям только в случае, если возможная польза от лечения превосходит потенциальный риск [1,2].

Пациенты пожилого возраста. Данные по использованию итраконазола у пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется назначать препарат только в случае, если возможная польза от лечения превышает потенциальный риск. В целом рекомендуется при подборе дозы для пациентов пожилого возраста обратить внимание на частоту снижения функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы и сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии [1,2].

Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста, принимающим итраконазол, необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения [1,2].

Нейропатия. Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом итраконазола [1,2].

Потеря слуха. Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином. Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима [1,2].

Перекрестная резистентность. При системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположить чувствительность к итраконазолу, следовательно, рекомендуется проверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом [1,2].

Муковисцидоз (кистозный фиброз). У пациентов с муковисцидозом наблюдалась вариабельность концентрации итраконазола в плазме крови при применении итраконазола в форме раствора для приема внутрь в дозе 2,5 мг/кг 2 раза в сутки. Как следствие, терапевтическая равновесная концентрация итраконазола в плазме крови может не достигаться. При отсутствии ответа на терапию итраконазолом в капсулах следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию [1,2].

Особые указания при применении таблеток вагинальных. Для предотвращения реинфекции необходимо одновременное лечение половых партнеров. В период лечения рекомендуется воздерживаться от половых контактов. Для предотвращения реинфекции следует соблюдать правила гигиены. Если клинические признаки инфекции сохраняются после завершения лечения, следует провести повторное микробиологическое исследование с целью подтверждения диагноза. При возникновении аллергической реакции лечение следует прекратить; при необходимости препарат может быть удален путем промывания влагалища кипяченой водой [3].

Исследования по изучению влияния итраконазола на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой не проводились. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности [1,2].

Итраконазол в форме таблеток вагинальных не влияет на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций (управление автомобилем и пр.) [3].