Циклоспорин (Ciclosporin)

Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, и является селективным иммунодепрессантом. Механизм действия основан на подавлении активации кальциневрина лимфоцитов и блокаде клеточного цикла развития лимфоцитов в фазе G₀ или G₁. Вследствие этого предотвращается активация Т-лимфоцитов и антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он в меньшей степени подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, лёгких. Подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Доказана эффективность при трансплантации костного мозга и солидных органов у человека для профилактики и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных аутоиммунных состояний. Циклоспорин эффективен при трансплантации печени у ВГС-позитивных и ВГС-негативных пациентов. При местном применении в виде глазных капель при сухом кератоконъюнктивите циклоспорин оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, снижая угнетение продукции слезы.

Иммунодепрессивное средство, циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фрейнда, реакция "трансплантат против хозяина", а также зависимое от T-лимфоцитов образование антител. Блокирует покоящиеся лимфоциты в фазах G0 или G1 клеточного цикла и подавляет запускаемую антигеном продукцию и секрецию цитокинов (включая интерлейкин-2, фактор роста T-лимфоцитов) активированными T-лимфоцитами за счет блокады фосфатазы кальциневрина, индуцирующей экспрессию цитокинов. Действует на лимфоциты обратимо. Не подавляет гемопоэз и не влияет на функционирование фагоцитирующих клеток.

Всасывание. После приёма внутрь у пациентов с трансплантатом солидных органов отмечается быстрое всасывание циклоспорина. Для лекарственных форм на основе микроэмульсии (раствор для приёма внутрь, мягкие желатиновые капсулы) Tmax составляет 1–2 ч, для стандартных капсул — 1,5–3,5 ч. Абсолютная биодоступность составляет 30–60%. Микроэмульсионные формы обеспечивают линейную зависимость между дозой и AUC, более равномерное всасывание и меньшую зависимость от приёма пищи и секреции желчи. У пациентов с трансплантатом почки, получающих поддерживающую терапию (средняя доза 100 мг/сут), средняя Cmax в равновесном состоянии составляет 793 нг/мл, AUC — 2741 ч·нг/мл.

При внутривенном введении у пациентов с почечной недостаточностью (инфузия 3,5 мг/кг за 4 часа) Cmax составляет около 1800 нг/мл.

При местном применении в виде глазных капель 0,05% концентрация циклоспорина в крови ниже определяемого значения (< 0,1 нг/мл), системная абсорбция не наблюдается.

Распределение. Циклоспорин распределяется преимущественно вне кровеносного русла; кажущийся объём распределения составляет 3,5 л/кг. Распределение в крови: в среднем 33–47% находится в плазме, 4–9% — в лимфоцитах, 5–12% — в гранулоцитах, 41–58% — в эритроцитах. При высоких концентрациях возрастает доля в лейкоцитах и эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно с липопротеинами) составляет около 90%.

Биотрансформация. Циклоспорин в значительной степени метаболизируется системой цитохрома P-450 (изофермент CYP3A4) с образованием около 15 метаболитов. Основные пути метаболизма: моногидроксилирование, дигидроксилирование и N-деметилирование. Все метаболиты содержат интактную пептидную структуру. Некоторые метаболиты обладают незначительным иммуносупрессивным действием (до 1/10 от неизменённого препарата). Циклоспорин также является ингибитором CYP3A4 и мембранного транспортёра P-гликопротеина.

Элиминация. Конечный период полувыведения вариабелен: около 6,3 ч у здоровых добровольцев, 7–16 ч у пациентов после трансплантации почки, 20,4 ч у пациентов с тяжёлыми заболеваниями печени. Препарат выводится преимущественно с желчью; лишь 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой, в неизменённом виде — только 0,1%. Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Особые группы пациентов. Нарушение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику, поскольку циклоспорин выводится преимущественно с жёлчью. У пациентов с нарушением функции печени отмечается замедление элиминации. У детей (≤ 18 лет) в среднем более быстрое выведение по сравнению со взрослыми, что требует применения более высоких доз (в расчёте на массу тела). Данные по абсорбции у пожилых пациентов отсутствуют; распределение сходно с таковым у лиц моложе 65 лет.

• Профилактика отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, лёгкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-лёгочного трансплантата (T86) (Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приёма внутрь 100 мг/мл [3]; концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл [2])
• Лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших другие иммунодепрессанты (T86) (Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приёма внутрь 100 мг/мл [3]; концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл [2])
• Профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга (T86.0) (Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приёма внутрь 100 мг/мл [3]; концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл [2])
• Профилактика и лечение болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ) (T86.0) (Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приёма внутрь 100 мг/мл [3]; концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл [2])
• Активный угрожающий зрению средний или задний увеит неинфекционной этиологии при неэффективности или непереносимости предшествующего лечения; увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки (H20) (Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приёма внутрь 100 мг/мл [3])
• Стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых и детей от 1 года, обусловленный патологией клубочков (нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит); поддержание ремиссии, вызванной глюкокортикостероидами, с возможностью их отмены (N04) (Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приёма внутрь 100 мг/мл [3])
• Лечение тяжёлых форм активного ревматоидного артрита у взрослых (M06.9) (Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приёма внутрь 100 мг/мл [3])
• Лечение тяжёлых форм псориаза при неэффективности или невозможности применения традиционной терапии (L40) (Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приёма внутрь 100 мг/мл [3])
• Тяжёлые формы атопического дерматита при необходимости применения системной терапии (L20) (Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приёма внутрь 100 мг/мл [3])
• Снижение слезопродукции вследствие сухого кератоконъюнктивита у взрослых (H16.2) (Капли глазные 0,05% [4])

• Гиперчувствительность к циклоспорину или к любому из вспомогательных веществ [1, 2, 3, 4].
• Острые инфекционные заболевания глаз [4].
• Беременность (для глазных капель противопоказано; для системных форм — не следует применять, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода) [4; 1, 2, 3].
• Период кормления грудью [4].
• Возраст до 18 лет (для глазных капель) [4].
• Неконтролируемая гипертензия, неконтролируемые инфекции, любой вид злокачественного новообразования (для показаний, не связанных с трансплантацией) [1, 3].
• Нарушение функции почек (за исключением нефротического синдрома) при применении по показаниям, не связанным с трансплантацией [1, 3].

• Нарушение функции почек (риск нефротоксичности; обязателен контроль концентрации креатинина).
• Нарушение функции печени (возможно замедление элиминации; у пациентов с тяжёлым поражением печени — снижение дозы).
• Артериальная гипертензия (требует регулярного контроля АД и антигипертензивной терапии).
• Гиперкалиемия, особенно при одновременном применении калийсберегающих диуретиков, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, препаратов калия.
• Гиперурикемия с контролем концентрации мочевой кислоты.
• Пожилые пациенты (повышенная частота нарушений функции почек и развития нежелательных реакций).
• Пациенты с муковисцидозом (возможно нарушение абсорбции).
• Пациенты с неврологическими проявлениями болезни Бехчета (при увеите) — тщательный неврологический контроль.
• Сопутствующая терапия нефротоксическими препаратами.
• Герпетический кератит в анамнезе (для глазных капель).
• Дети с нефротическим синдромом (моложе 1 года — безопасность не установлена).

Беременность. Адекватных или хорошо контролируемых клинических исследований у беременных женщин не проводилось. Опыт применения ограничен пострегистрационными данными.

У беременных женщин после трансплантации органов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином, существует риск преждевременных родов (до 37 недель). По данным Национального регистра беременностей после трансплантации, живорождение составило 76% (после трансплантации почки), 76,9% (печени), 64% (сердца); преждевременное родоразрешение — 52%, 35% и 35% соответственно. Уровень невынашивания и серьёзных врождённых пороков сопоставим с таковым в общей популяции.

Исследования на животных выявили эмбрио-фетальную токсичность в дозах ниже максимально рекомендованных для человека.

Не следует применять циклоспорин при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1, 3]. Глазные капли 0,05% противопоказаны при беременности [4].

Лактация. Циклоспорин проникает в грудное молоко. Соотношение концентраций в грудном молоке и крови матери составляло 0,17–1,4; наивысшая расчётная доза для младенца на полном грудном вскармливании составляла около 2% материнской дозы с поправкой на массу тела.

Поскольку циклоспорин может вызывать серьёзные нежелательные реакции у детей, следует отказаться от грудного вскармливания или прекратить приём препарата. Следует также учитывать наличие этанола в составе пероральных форм. Глазные капли 0,05% противопоказаны при кормлении грудью [4].

Данные о влиянии на фертильность человека ограничены. Специальные рекомендации для женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом отсутствуют.

В исследованиях на животных снижения фертильности у крыс обоего пола не наблюдалось при дозе циклоспорина до 5 мг/кг/сутки (ниже максимально рекомендованной для применения у человека с учётом площади поверхности тела) [3].

Капсулы и раствор для приёма внутрь (взрослые и дети старше 1 года) — трансплантация солидных органов: Начинать за 12 часов до трансплантации в дозе 10–15 мг/кг/сут в 2 приёма. В течение 1–2 недель после операции — ежедневно в той же дозе, затем постепенно снижать до поддерживающей дозы 2–6 мг/кг/сут в 2 приёма. При комбинированной иммуносупрессивной терапии с ГКС доза может быть снижена до 3–6 мг/кг/сут в 2 приёма.

Капсулы и раствор для приёма внутрь (взрослые и дети) — трансплантация костного мозга: Начальную дозу вводить в день, предшествующий трансплантации. Начинать с 12,5–15 мг/кг/сут в 2 приёма. Поддерживающая терапия — не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), затем постепенное снижение в течение 1 года после трансплантации. При развитии БТПХ после отмены — нагрузочная доза 10–12,5 мг/кг, далее поддерживающая.

Капсулы и раствор для приёма внутрь — эндогенный увеит: Для достижения ремиссии: 5 мг/кг/сут в 2 приёма до исчезновения активного воспаления и улучшения остроты зрения. При недостаточной эффективности — до 7 мг/кг/сут в 2 приёма на непродолжительный период. Для поддержания ремиссии: доза медленно снижается до наименьшей эффективной, не превышающей 5 мг/кг/сут в 2 приёма.

Капсулы и раствор для приёма внутрь — нефротический синдром: Индукция ремиссии: для детей — до 6 мг/кг/сут в 2 приёма, для взрослых с нормальной функцией почек — до 5 мг/кг/сут в 2 приёма. При нарушении функции почек (креатинин плазмы ≤ 200 мкмоль/л у взрослых, ≤ 140 мкмоль/л у детей) начальная доза — не более 2,5 мг/кг/сут в 2 приёма. Поддерживающая доза — постепенно снижать до минимальной эффективной. При увеличении концентрации креатинина более чем на 30% — снижение дозы на 25–50%; при увеличении более чем на 50% — рассмотреть дальнейшее снижение.

Капсулы и раствор для приёма внутрь — псориаз: Начальная доза 2,5 мг/кг/сут в 2 приёма. При отсутствии улучшения через 1 месяц — постепенное повышение на 0,5–1,0 мг/кг/сут, не более 5 мг/кг/сут в 2 приёма. Отменить при отсутствии эффекта через 6 недель приёма максимальной дозы. Поддерживающая доза — минимальная эффективная, не более 5 мг/кг/сут; при поддержании ремиссии 6 месяцев — снижение вплоть до полной отмены.

Капсулы и раствор для приёма внутрь — атопический дерматит: Начальная доза 2,5–5 мг/кг/сут в 2 приёма. Если через 2 недели при стартовой дозе 2,5 мг/кг/сут не достигнут удовлетворительный ответ — увеличить до 5 мг/кг/сут. При тяжёлом течении — стартовая доза 5 мг/кг/сут. При достижении ответа — постепенно снижать вплоть до отмены. Отменить при отсутствии эффекта через 4 недели приёма максимальной дозы.

Капсулы и раствор для приёма внутрь — ревматоидный артрит: В первые 6 недель: 3 мг/кг/сут в 2 приёма. При недостаточном эффекте — постепенное повышение до не более 5 мг/кг/сут. Для достижения ответа может потребоваться до 12 недель. Поддерживающая доза — минимальная эффективная, индивидуальная. Возможно сочетание с низкими дозами ГКС, НПВП и/или метотрексатом (начальная доза 2,5 мг/кг/сут с возможным увеличением до предела переносимости).

Особые группы пациентов — пероральные формы: При нарушении функции почек (не связанные с трансплантацией): пациенты с нарушением функции почек, за исключением нефротического синдрома, не должны получать циклоспорин. При нефротическом синдроме — начальная доза не более 2,5 мг/кг/сут. При нарушении функции печени тяжёлой степени — снижение дозы для поддержания концентрации в рекомендуемом диапазоне. Пожилые пациенты: начинать с наименьшей дозы. Дети (до 18 лет): по нетрансплантационным показаниям — только нефротический синдром (у детей старше 1 года); возможно применение более высоких доз в расчёте на массу тела.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл: Применяется только при трансплантации, когда пероральный приём невозможен или нарушено всасывание в ЖКТ. Начальная доза: 3–5 мг/кг/сут в виде медленной внутривенной инфузии. Препарат следует развести изотоническим раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы в соотношении 1:20–1:100 перед применением; вводить в течение 2–6 часов. Содержит этанол и полиэтоксилированное касторовое масло (риск анафилактоидных реакций). Переводить пациента на пероральный приём при первой возможности.

Капли глазные 0,05% (взрослые): Одна капля закапывается в конъюнктивальный мешок 2 раза в сутки с интервалом 12 часов. Перед применением перевернуть флакон несколько раз до получения однородной непрозрачной эмульсии. Содержимое каждого однодозового флакона использовать сразу после вскрытия. Не применять при ношении контактных линз; при необходимости линзы снять до инстилляции и установить вновь через 15 минут.

Инфекции и инвазии

Локальные и генерализованные инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные); реактивация полиомавирусной инфекции (полиомавирусная нефропатия — ВК вирус; мультифокальная лейкоэнцефалопатия — JC вирус) — Частота неизвестна

Кератит с изъязвлением — Нечасто

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Лимфомы, лимфопролиферативные заболевания, злокачественные новообразования кожи и других локализаций — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения — Часто

Анемия, тромбоцитопения — Нечасто

Тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, гемолитико-уремический синдром) — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактоидные реакции (при внутривенном введении) — Частота неизвестна

Тяжёлый ангионевротический отёк, отёк лица, глаз, языка, глотки, затруднение дыхания, крапивница — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гиперлипидемия — Очень часто

Анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия — Часто

Гипергликемия — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Тремор, головная боль (в том числе мигрень) — Очень часто

Парестезии — Часто

Признаки энцефалопатии, включая синдром обратимой задней энцефалопатии (судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, нарушения зрения, корковая слепота, кома, парез, мозжечковая атаксия) — Нечасто

Моторная полинейропатия — Редко

Отёк диска зрительного нерва с возможным нарушением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии — Очень редко

Головная боль, головокружение — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Жжение в глазу — Очень часто

Раздражение глаза, инъекция конъюнктивы, ощущение инородного тела в глазу, выделения из глаза, синдром «сухого глаза», боль и зуд в глазу, зрительные нарушения (затуманивание зрения), светобоязнь — Часто

Отёк век, гиперемия век, слезотечение, эпифора — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Очень часто

Приливы — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Уменьшение аппетита, тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, гиперплазия дёсен — Очень часто

Пептическая язва — Часто

Панкреатит — Редко

Тошнота — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатотоксичность (повышение концентрации билирубина и активности ферментов печени) — Очень часто

Холестаз, желтуха, гепатит, печёночная недостаточность (в постмаркетинговый период) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипертрихоз — Очень часто

Акне, сыпь — Часто

Кожные аллергические реакции — Нечасто

Сыпь — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы, миалгия — Часто

Мышечная слабость, миопатия — Редко

Боль в нижних конечностях (синдром CIPS — calcineurin-inhibitor induced pain syndrome) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек — Очень часто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Менструальные боли, гинекомастия — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость, лихорадка, отёк — Часто

Увеличение массы тела — Нечасто

Поверхностные травмы глаза (из-за соприкосновения флакона с поверхностью глаза при инстилляции) — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, но < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000, но < 1/100; редко — ≥ 1/10 000, но < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — оценить по имеющимся данным невозможно.

Симптомы. Данные о передозировке ограничены. При приёме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг) в большинстве случаев отмечаются незначительно выраженные проявления: рвота, головокружение, головная боль, тахикардия. В отдельных случаях — нарушение функции почек средней степени тяжести. При случайной парентеральной передозировке у недоношенных детей в неонатальном периоде зафиксированы тяжёлые токсические осложнения. При применении глазных капель передозировка маловероятна вследствие низкой концентрации.

Лечение. Специфического антидота не существует. Симптоматическая терапия. В течение первых 2 часов после приёма внутрь возможно удаление препарата путём промывания желудка или вызова рвоты. Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Ингибиторы CYP3A4 (повышающие концентрацию циклоспорина)

Различные лекарственные средства повышают концентрацию циклоспорина в плазме/цельной крови путём ингибирования его метаболизма изоферментом CYP3A4. К ним относятся: хлорохин; антибиотики-макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин); противогрибковые препараты (кетоконазол, и в меньшей степени флуконазол, итраконазол, вориконазол); дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон в высоких дозах; аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и её производные; ингибиторы протеазы ВИЧ; иматиниб; колхицин; нефазодон. При одновременном применении у пациентов после трансплантации необходим частый мониторинг концентрации циклоспорина и возможная коррекция дозы. Особое внимание: применение эритромицина одновременно с циклоспорином может значительно увеличить концентрацию последнего в крови, что особенно актуально при лечении атопического дерматита.

Индукторы CYP3A4 (снижающие концентрацию циклоспорина)

Ряд препаратов снижает концентрацию циклоспорина путём индукции CYP3A4: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин (при в/в введении), орлистат, триметоприм (при в/в введении), рифампицин, октреотид, пробукол, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Нефротоксические препараты

При одновременном применении с нефротоксическими средствами необходим тщательный контроль функции почек. К ним относятся: аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, маннитол, мелфалан, ко-тримоксазол, ванкомицин, НПВП (диклофенак, индометацин, напроксен, сулиндак), блокаторы Н₂-рецепторов гистамина (циметидин, ранитидин), метотрексат. Одновременного применения с такролимусом следует избегать (увеличение нефротоксичности).

Особо: одновременное применение диклофенака и циклоспорина может значительно повышать биодоступность диклофенака вследствие подавления его метаболизма при «первом прохождении». НПВП с выраженным эффектом первого прохождения через печень (диклофенак) следует применять в меньших дозах, чем у пациентов, не получающих циклоспорин. При применении с производными фиброевой кислоты (безафибрат, фенофибрат) возможно обратимое нарушение функции почек — необходим контроль.

Препараты, концентрация которых повышается при совместном применении с циклоспорином

Поскольку циклоспорин является ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, он замедляет клиренс и повышает плазменные концентрации субстратов этих белков: — Дигоксин: зафиксированы случаи тяжёлой гликозидной интоксикации; необходимо тщательное клиническое наблюдение и возможное снижение дозы дигоксина. — Статины (ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин, флувастатин): риск мышечной токсичности (миопатия, рабдомиолиз); необходимо снижение дозы статина или временная отмена при появлении симптомов миопатии. — Колхицин: риск токсических эффектов (миопатия, нейропатия), особенно у пациентов с нарушением функции почек. — Эверолимус и сиролимус: существенное увеличение концентраций последних; обратимое увеличение концентрации креатинина при высоких дозах циклоспорина. — Дабигатран: повышение концентрации (ингибирование P-гликопротеина); риск кровотечений. — Алискирен: увеличение Cmax в 2,5 раза и AUC в 5 раз; соблюдать осторожность. — Репаглинид: возможное повышение концентрации и риск гипогликемии. — Амбризентан: возможное увеличение концентраций обоих препаратов. — Антрациклины (доксорубицин, митоксантрон, даунорубицин): при применении циклоспорина в высоких дозах у онкологических пациентов — повышение концентрации антрациклинов.

Препараты, концентрация которых снижается при совместном применении с циклоспорином

Микофенолат натрия/микофенолат мофетил: снижение средней экспозиции микофеноловой кислоты на 20–50% по сравнению с другими иммунодепрессантами. Элтромбопаг: снижение AUC на 18–24% и Cmax на 25–39% (клинически не значимо).

Калийсберегающие препараты

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II или препаратами калия повышает риск выраженной гиперкалиемии; необходим контроль уровня калия в крови.

Лерканидипин

При одновременном применении циклоспорина и лерканидипина отмечается увеличение AUC лерканидипина в 3 раза и AUC циклоспорина на 21%; соблюдать осторожность.

Нифедипин

Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может усиливать гиперплазию дёсен; при уже имеющейся гиперплазии следует избегать нифедипина.

Живые аттенуированные вакцины

Совместное применение не рекомендуется: вакцинация на фоне терапии циклоспорином может быть менее эффективной.

Метотрексат

При применении у пациентов с ревматоидным артритом — риск увеличения суммарной нефротоксичности; соблюдать осторожность.

Мониторинг концентрации циклоспорина в крови. У пациентов после трансплантации важен контроль концентрации циклоспорина в крови для обеспечения адекватной иммуносупрессии и безопасности. Предпочтительны специфические моноклональные антитела или метод ВЭЖХ. У пациентов с трансплантатом печени рекомендовано параллельное использование специфических и неспецифических антител. Мониторинг AUC в первые 4 часа (AUC₀₋₄) или мониторинг через 2 часа (C₂) после приёма позволяют более точно определить биодоступность, чем C₀-мониторинг. При нетрансплантационных показаниях рутинный мониторинг концентрации в крови не имеет существенного значения, за исключением случаев рецидива заболевания.

Нефротоксичность. В первые недели терапии возможно обратимое и дозозависимое повышение концентраций креатинина и мочевины. При длительном лечении — риск структурных изменений почек (артериолярный гиалиноз, атрофия канальцев, интерстициальный фиброз). У пациентов с трансплантатом почки эти изменения необходимо дифференцировать с хроническим отторжением. При нефротическом синдроме у пациентов со стероидозависимой нефропатией с минимальными изменениями, получающих циклоспорин более года, следует рассмотреть биопсию почек.

Гепатотоксичность. Возможно обратимое дозозависимое повышение концентрации билирубина и активности ферментов печени. В постмаркетинговый период зафиксированы случаи холестаза, желтухи, гепатита, печёночной недостаточности (в ряде случаев с летальным исходом — преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, получавших циклоспорин совместно с другими гепатотоксическими препаратами).

Контроль АД. Требуется регулярный мониторинг артериального давления. При повышении АД — антигипертензивная терапия препаратами, не влияющими на фармакокинетику циклоспорина.

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования. При длительной иммуносупрессии возрастает риск лимфом и других злокачественных новообразований (особенно кожи). Риск связан со степенью и длительностью иммуносупрессии, а не с конкретным препаратом. При выявлении лимфопролиферативных заболеваний, злокачественных новообразований или предопухолевых состояний — лечение отменить. Следует избегать применения комбинированных иммуносупрессивных режимов без строгой необходимости.

Инфекции. Применение предрасполагает к бактериальным, грибковым, паразитарным и вирусным инфекциям (часто условно-патогенными возбудителями). Зафиксирована реактивация полиомавирусных инфекций (ВК-нефропатия, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия с JC вирусом). Требуется профилактика и своевременное лечение.

Ультрафиолетовое излучение. Пациенты (особенно при псориазе) должны избегать избыточного солнечного облучения, УФ-Б, ПУВА-терапии в связи с повышенным риском злокачественных новообразований кожи.

Вакцинация. Живые аттенуированные вакцины противопоказаны в период лечения; иные вакцины могут быть менее эффективны.

Изменения биохимического состава крови. Возможна обратимая гиперлипидемия (контроль до и через 1 месяц после начала лечения; при выявлении — диета с ограничением жиров и/или снижение дозы). Циклоспорин повышает риск гиперкалиемии и усиливает выведение магния. При гиперурикемии — контроль концентрации мочевой кислоты.

Атопический дерматит. Доброкачественная лимфаденопатия нередко связана с обострениями и разрешается самостоятельно. При персистирующей лимфаденопатии — биопсия лимфоузлов для исключения лимфомы. Активную инфекцию вирусом простого герпеса следует лечить до начала терапии циклоспорином.

Переход с одной лекарственной формы на другую. Переход со стандартной формы на микроэмульсионную (и обратно) требует врачебного контроля и мониторинга концентрации циклоспорина в крови: эти формы не являются биоэквивалентными. Раствор для приёма внутрь и мягкие желатиновые капсулы микроэмульсионной формы биоэквивалентны между собой.

Глазные капли. Содержимое флакона использовать непосредственно после вскрытия и утилизировать остаток. Не допускать контакта наконечника флакона с глазом или любой поверхностью. Не применять при ношении контактных линз.

Кистозный фиброз. Необходим контроль лабораторных показателей у пациентов с кистозным фиброзом; у них возможно нарушение абсорбции ингибиторов кальциневрина.

Некоторые нежелательные реакции циклоспорина (головокружение, нарушения зрения) могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Требуется соблюдать осторожность. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от указанных видов деятельности [1, 2, 3].

При применении глазных капель: если после инстилляции временно снижается чёткость зрения, до её восстановления не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания [4].

Специальных исследований о влиянии на управление транспортными средствами и механизмами не проводилось.