Варфарин (Warfarin)

Варфарин натрия является непрямым антикоагулянтом, который подавляет в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (протромбина — фактор II, проконвертина — фактор VII, антигемофильного фактора В — фактор IX и фактора Стюарта-Прауэра — фактор X) и белков С и S [1].

Механизм действия: Варфарин ингибирует витамин К-эпоксидредуктазу (VKORC1), что приводит к истощению восстановленной формы витамина К, необходимой для гамма-карбоксилирования прокоагулянтных и антикоагулянтных белков [1].

Система крови и гемостаза: Оптимальное антикоагулянтное действие наблюдается на 3–5 день от начала применения. После прекращения приема варфарина восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4–5 дней [1]. Основной фармакодинамический эффект — снижение свертываемости крови, предотвращение образования и роста тромбов, профилактика тромбоэмболических осложнений [1].

Сосудистая система: Снижение риска артериальных и венозных тромбозов и эмболий. При избыточной антикоагуляции возможны геморрагические проявления в любом органе [1]. Описаны редкие случаи кальцификации кровеносных сосудов с некрозом кожи (кальцифилаксия) [1].

Кожа и подкожные ткани: У пациентов с дефицитом протеина С или S в начале терапии возможно развитие кумаринового некроза кожи вследствие транзиторного гиперкоагуляционного состояния [1].

Важное замечание: Варфарин не оказывает прямого влияния на сформировавшийся тромб и не устраняет ишемическое повреждение тканей [1]

Абсорбция: Варфарин практически полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Одновременный прием пищи замедляет абсорбцию, но не уменьшает её количество. Максимальная концентрация обычно достигается в течение первых 4 часов после приема [1].

Распределение: Связывание с белками плазмы крови составляет 97–99%. Варфарин имеет относительно небольшой кажущийся объем распределения (около 0,14 л/кг). Варфарин распределяется в печени, легких, селезенке и почках, проникает через плаценту [1].

Биотрансформация (метаболизм): Варфарин стереоселективно метаболизируется в печени микросомальными ферментами (изоферментами цитохрома Р450) с образованием неактивных метаболитов [1]. В метаболизме участвуют изоферменты CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP1A2 и CYP3A4. S-энантиомер варфарина метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C9 (обеспечивает примерно 60% антикоагулянтного действия) [1].
Особенности: Пациенты с полиморфизмом гена CYP2C9 (аллели CYP2C9\2 и CYP2C9\3) имеют повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений; таким пациентам требуются более низкие дозы препарата [1].

Элиминация: Варфарин выводится из организма с мочой в виде неактивных метаболитов (до 92% от принятой дозы), в меньшей степени — с желчью. Очень малое количество варфарина выводится с мочой в неизмененном виде [1].

Период полувыведения (T₁/₂):

• Терминальный T₁/₂ при однократном приеме: примерно 7 дней
• Эффективный T₁/₂: 20–60 часов (в среднем 40 часов)
• T₁/₂ R-варфарина: 37–89 часов
• T₁/₂ S-варфарина: 21–43 часов [1]

• Лечение и профилактика острого венозного тромбоза
• Лечение и профилактика рецидивирующего венозного тромбоза
• Профилактика эмболии легочной артерии
• Вторичная профилактика инфаркта миокарда
• Профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда
• Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий
• Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с поражениями сердечных клапанов
• Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца
• Лечение преходящих ишемических атак
• Профилактика инсультов
• Профилактика послеоперационных тромбозов

Абсолютные противопоказания:

• Гиперчувствительность к варфарину или к любому из вспомогательных веществ [1]
• Острое кровотечение [1]
• Беременность в первом и третьем триместре [1]
• Тяжелые заболевания печени или почек [1]
• Острый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) [1]
• Дефицит белков С и S [1]
• Тромбоцитопения [1]

Высокий риск кровотечений (относительные противопоказания):

• Геморрагические расстройства [1]
• Варикозное расширение вен пищевода [1]
• Аневризма артерий [1]
• Люмбальная пункция [1]
• Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки [1]
• Тяжелые раны (включая операционные) [1]
• Бактериальный эндокардит [1]
• Злокачественная артериальная гипертензия [1]
• Геморрагический инсульт [1]
• Внутричерепное кровоизлияние [1]

Требует осторожности (при наличии следующих состояний):

• Пожилой возраст [1]
• Лихорадка [1]
• Гипертиреоз и гипотиреоз [1]
• Декомпенсированная сердечная недостаточность [1]
• Алкоголизм с сопутствующими поражениями печени [1]
• Почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести [1]
• Нефротический синдром [1]
• Умеренная печеночная недостаточность [1]
• Деменция [1]

Обязательный мониторинг:

• Контроль Международного нормализованного отношения (МНО) до начала терапии, затем регулярно каждые 4–8 недель [1]
• Целевые значения МНО: 2,0–3,0 для профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий; 2,5–3,0 для пациентов с протезированными клапанами сердца [1]

Специальные группы пациентов:

1. Пациенты пожилого возраста: требуют осторожного применения, т.к. синтез факторов свертывания крови и печеночный метаболизм у них снижены, вследствие чего действие варфарина может усиливаться [1].

2. Пациенты с нарушением функции печени: у этой группы необходимо тщательное мониторирование показателей МНО, т.к. печень продуцирует факторы свертывания крови и метаболизирует варфарин [1].

3. Пациенты с почечной недостаточностью: при умеренной степени почечной недостаточности может происходить усиление эффекта варфарина; требуется снизить дозу и проводить тщательный мониторинг [1].

4. Пациенты с полиморфизмом CYP2C9: требуют более низких доз препарата и тщательного мониторинга [1].

5. Дети от 0 до 3 лет: безопасность и эффективность варфарина не установлены; препарат противопоказан [1].

6. Пациенты с дефицитом протеина С: имеют повышенный риск развития некроза кожи при начале применения варфарина; лечение следует начинать без нагрузочной дозы [1].

7. Пациенты с дефицитом протеина S: существует риск некроза кожи; целесообразно начинать терапию с низких доз [1].

8. Пациенты с ишемическим инсультом: антикоагулянтная терапия повышает риск вторичного кровоизлияния; целесообразно временное прекращение терапии, возобновление — через 2–14 дней в зависимости от размера инфаркта [1].

Факторы, влияющие на эффект варфарина:

_Усиление эффекта:_ лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с поражением печени, потеря веса, острые сопутствующие заболевания, прекращение курения [1].

_Снижение эффекта:_ гипотиреоз, увеличение веса, диарея, рвота [1].

Кальцифилаксия: редкий синдром кальцификации кровеносных сосудов с некрозом кожи. При развитии кальцифилаксии следует начать соответствующее лечение и рассмотреть возможность прекращения терапии варфарином [1].

Нефропатия, ассоциированная с приемом антикоагулянтов: у пациентов с нарушением функции клубочков или заболеваниями почек может развиться острое повреждение почек; рекомендуется тщательное наблюдение при сверхтерапевтических значениях МНО и гематурии [1].

Беременность: Варфарин быстро проникает через плаценту и оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6–12 неделе беременности [1].

Проявления варфаринового синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа), хондродисплазия, короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, задержка умственного и физического развития, микроцефалия [1].

Препарат противопоказан в первом и третьем триместре беременности [1]. Применение в остальные сроки не рекомендуется, кроме случаев крайней необходимости [1].

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в период применения варфарина [1].

Лактация (грудное вскармливание): Варфарин выделяется в грудное молоко, но при приеме терапевтических доз не ожидается негативного влияния на вскармливаемого ребенка [1]. Препарат можно применять во время грудного вскармливания, если польза для матери превышает ожидаемый риск для ребенка [1].

Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют [1].

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в период применения варфарина [1].

Способ применения: Таблетки принимают внутрь. Варфарин назначается 1 раз в сутки желательно в одно и то же время [1].

Пациенты, ранее не принимавшие варфарин:

– Начальная доза — 5 мг/сут (2 таблетки в сутки) в течение первых 4 дней [1]

– На 5-й день лечения определяется МНО и назначается поддерживающая доза [1]

– Обычная поддерживающая доза — 2,5–7,5 мг/сут (1–3 таблетки в сутки) [1]

Пациенты, ранее принимавшие варфарин:

– Стартовая доза — двойная известная поддерживающая доза в течение первых 2 дней [1]

– Затем лечение продолжают известной поддерживающей дозой [1]

– На 5-й день проводят контроль МНО и коррекцию дозы [1]

Целевые значения МНО:

– 2,0–3,0 — профилактика и лечение венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляция предсердий, дилатационная кардиомиопатия, осложненные заболевания клапанов сердца, протезирование клапанов сердца биопротезами [1]

– 2,5–3,5 — протезирование клапанов сердца механическими протезами и осложненный острый инфаркт миокарда [1]

– 2,5–3,0 — профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца [1]

Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями; лечение можно отменять сразу [1].

Пациенты пожилого возраста: специальных рекомендаций по дозированию нет, однако такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением [1].

Пациенты с нарушением функции печени: требуется тщательное мониторирование показателей МНО [1].

Пациенты с нарушением функции почек: требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг [1].

Пациенты с мутацией гена CYP2C9: требуются более низкие дозы препарата. В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта рекомендуется начинать терапию с введения гепарина; затем в течение 5–7 дней проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение МНО не будет сохраняться в течение 2 дней [1].

Дети: начальная доза — 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени; поддерживающая доза подбирается по показателям МНО [1]. Безопасность и эффективность варфарина у детей в возрасте до 3 лет не установлены [1].

Плановые хирургические вмешательства:

– Определить МНО за неделю до операции [1]

– Прекратить прием варфарина за 1–5 дней до операции в зависимости от значения МНО; при риске серьезного кровотечения варфарин отменяют за 3 дня до операции [1]

– При высоком риске тромбоза вводят низкомолекулярный гепарин подкожно [1]

– Вечером перед операцией определить МНО и при значении более 1,8 ввести 0,5–1,0 мг витамина К перорально или внутривенно [1]

– После операции продолжить введение низкомолекулярного гепарина 5–7 дней с одновременно возобновленным приемом варфарина [1]

– Возобновить обычную поддерживающую дозу варфарина в день операции вечером (после небольших операций) или в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание (после крупных операций) [1]

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Кровоточивость в различных органах — Очень часто (≥1/10) (Таблетки 2,5 мг [1])

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, особенно после длительного применения — Часто (≥1/100, <1/10) (Таблетки 2,5 мг [1])

Нарушения со стороны сосудов

Синдром фиолетового пальца — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Васкулит — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Холестериновая эмболия — Очень редко (<1/10000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота — Часто (≥1/100, <1/10) (Таблетки 2,5 мг [1])

Тошнота — Часто (≥1/100, <1/10) (Таблетки 2,5 мг [1])

Диарея — Часто (≥1/100, <1/10) (Таблетки 2,5 мг [1])

Мелена — Очень редко (<1/10000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности печеночных ферментов — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Желтуха — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Некроз кожи — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Алопеция — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Кожная сыпь — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Крапивница — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Кожный зуд — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Экзема — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Ладонно-подошвенный синдром — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Кальцифилаксия — Частота неизвестна (Таблетки 2,5 мг [1])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нефрит — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Уролитиаз — Редко (≥1/10000, <1/1000) (Таблетки 2,5 мг [1])

Нефропатия, ассоциированная с приемом антикоагулянтов — Частота неизвестна (Таблетки 2,5 мг [1])

Описание отдельных нежелательных реакций

Кровотечения: За год кровотечения наблюдаются примерно в 8 % случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1,0 % классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25 % — как фатальные [1]. Примерами подобных осложнений являются носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, кровоточивость десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов желудочно-кишечного тракта, внутричерепное кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций [1]. Наиболее частый фактор риска возникновения внутричерепного кровоизлияния — нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия [1]. К независимым факторам риска значительного кровотечения относятся пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий [1].

Некрозы: Кумариновый некроз — редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах; позднее поражения становятся некротическими. В 90 % случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема препарата, этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или S [1].

Ладонно-подошвенный синдром: Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагается, что варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Синдром характеризуется симметричными пурпурными поражениями кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающимися жгучими болями [1]

Симптомы. Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому при передозировке могут возникать как незначительные (микрогематурия, кровоточивость десен и т. п.), так и тяжелые кровотечения [1].

Лечение. При легких случаях — снизить дозу или прекратить лечение на короткий срок. В течение первого часа после передозировки может быть эффективен прием активированного угля [1]. При незначительных кровотечениях — прекратить прием препарата до достижения целевого значения МНО; при возможности остановки антикоагулянтной терапии показано внутривенное введение витамина К [1]. При тяжелом кровотечении — показано внутривенное введение концентрата факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы [1].

Схема лечения при незначительном кровотечении:

Схема лечения при планируемом хирургическом вмешательстве и при сильном кровотечении:

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом [1].

Варфарин имеет узкий терапевтический диапазон (индекс). Одновременное применение варфарина с любыми лекарственными препаратами следует осуществлять с осторожностью. Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных препаратов (включая препараты безрецептурного отпуска), а также изменять дозы принимаемых лекарственных препаратов без консультации с лечащим врачом [1].

Перед назначением любого лекарственного препарата следует внимательно изучить инструкцию по его применению на предмет рекомендаций по коррекции дозы варфарина и необходимости более тщательного мониторинга его антикоагулянтной активности. Если в инструкции по применению лекарственного препарата информация о взаимодействии с варфарином отсутствует, следует учитывать возможность такого взаимодействия. После назначения любого нового лекарственного средства следует осуществлять более тщательный мониторинг МНО [1].

В метаболизме варфарина участвуют изоферменты цитохрома P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2 и CYP3A4. Ингибиторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3A4 могут усиливать антикоагулянтный эффект варфарина (увеличивать МНО) посредством увеличения его экспозиции. Индукторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3A4 могут уменьшать антикоагулянтное действие варфарина (снижать МНО) путем уменьшения его экспозиции. Лекарственные средства, влияние которых на изоферменты цитохрома P450 неизвестно, следует с осторожностью применять одновременно с варфарином [1].

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, толбутамид) и противосудорожных препаратов (фенитоин, фенобарбитал) посредством замедления их метаболизма или выведения из организма и увеличения их экспозиции [1].

Фибринолитические средства

Одновременное применение фибринолитических препаратов (стрептокиназа, алтеплаза) с варфарином приводит к суммации эффектов на систему гемостаза и резкому возрастанию риска тяжелых, в том числе жизнеугрожающих, кровотечений [1].

Рекомендация: пациентам, получающим варфарин, применение фибринолитических препаратов противопоказано.

Антиагреганты

В связи с повышенным риском развития тяжелых кровотечений следует избегать одновременного применения варфарина с клопидогрелом, прасугрелом, тиклопидином, дипиридамолом, блокаторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов (эптифибатид, тирофибан, абциксимаб), простациклином, а также любыми другими лекарственными препаратами, снижающими свертываемость крови или снижающими агрегацию тромбоцитов [1]. Абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел — дополнительное воздействие на систему свертывания крови. Тиклопидин — увеличение риска кровотечения, необходим контроль показателя МНО. Дипиридамол — повышение концентрации варфарина и дипиридамола вследствие потенцирования эффектов, повышение риска кровотечений (геморрагий) [1].
Рекомендация: избегать одновременного применения; при абсолютной необходимости комбинации соблюдать особую осторожность и осуществлять тщательный контроль МНО.

Ацетилсалициловая кислота

Одновременное применение варфарина с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах является допустимым, однако сопряжено с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений [1]. Механизм: вытеснение варфарина из альбуминов плазмы крови, ограничение метаболизма варфарина [1].
Рекомендация: применять только низкие дозы ацетилсалициловой кислоты при наличии показаний, с усиленным контролем МНО и наблюдением за признаками желудочно-кишечного кровотечения.

Прямые антикоагулянты

Следует избегать одновременного применения варфарина с прямыми ингибиторами тромбина (бивалирудин, дабигатран), нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, фондапаринуксом, ривароксабаном, апиксабаном — дополнительное воздействие на систему свертывания крови [1].
Рекомендация: избегать рутинного совместного применения. Допускается совместное применение варфарина с нефракционированным гепарином в начале лечения венозных тромбозов и тромбоэмболий до достижения целевых значений МНО, под тщательным лабораторным контролем.

Нестероидные противовоспалительные препараты и ингибиторы циклооксигеназы-2

Следует избегать одновременного применения варфарина с нестероидными противовоспалительными препаратами, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, и с сульфинпиразоном [1]. НПВП (азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и другие) — конкуренция за метаболизм, осуществляемый изоферментом цитохрома P450 2C9. Фенилбутазон — снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками; данную комбинацию следует избегать [1]. Феназон — индукция метаболизма ферментов, снижение концентрации варфарина в плазме крови; может потребоваться увеличение дозы варфарина. Рофекоксиб — механизм взаимодействия неизвестен [1].
Рекомендация: избегать одновременного применения; комбинацию с фенилбутазоном не назначать. При вынужденном совместном применении усилить контроль МНО и наблюдение за признаками кровотечения.

Парацетамол

Парацетамол (ацетаминофен), особенно после 1–2 недель постоянного применения, — ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания; данный эффект не проявляется при применении менее 2 г парацетамола в сутки [1].
Рекомендация: при необходимости длительного приема парацетамола ограничить суточную дозу и контролировать МНО.

Опиоидные анальгетики и противокашлевые средства центрального действия

Кодеин — комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина. Трамадол — конкуренция за метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4. Наркотические анальгетики (декстропропоксифен) — усиление антикоагулянтного эффекта варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО в начале и в конце курса анальгетика, при необходимости корректировать дозу варфарина.

Лефлуномид

Лефлуномид — ограничение метаболизма варфарина, опосредованного изоферментом CYP2C9 [1].
Рекомендация: контролировать МНО при назначении и отмене лефлуномида, корректировать дозу варфарина.

Глюкозамин

Глюкозамин (стимулятор репарации тканей) может увеличивать показатель МНО пациентов, одновременно принимающих глюкозамин и пероральные антагонисты витамина К.
Рекомендация: контролировать состояние пациента и МНО в момент начала и завершения лечения глюкозамином.

Противоподагрические средства

Аллопуринол — усиление антикоагулянтного действия варфарина. Сульфинпиразон — усиление антикоагулянтного действия вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками [1].
Рекомендация: усилить контроль МНО при назначении, изменении дозы и отмене противоподагрических средств; комбинации с сульфинпиразоном по возможности избегать.

Рифамицины

Рифампицин — усиление метаболизма варфарина.
Рекомендация: необходимо избегать совместного применения. При невозможности отказа от рифампицина — частый контроль МНО и существенное увеличение дозы варфарина с обязательной обратной коррекцией после отмены антибиотика.

Пенициллины, устойчивые к бета-лактамазам

Диклоксациллин — усиление метаболизма варфарина. Нафциллин — снижение антикоагулянтного эффекта варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО в начале и в конце курса антибиотика; при снижении МНО скорректировать дозу варфарина.

Пенициллины широкого спектра действия

Пенициллины в высоких дозах (клоксациллин, амоксициллин) — возможность повышения вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул [1].
Рекомендация: избегать применения пенициллинов в высоких дозах; при необходимости — тщательный контроль МНО и наблюдение за признаками кровоточивости.

Цефалоспорины

Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим) — усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов [1].
Рекомендация: контролировать МНО в начале и в конце курса цефалоспорина; при необходимости снизить дозу варфарина.

Тетрациклины

Тетрациклины — возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО на фоне курса тетрациклинов и после его завершения.

Макролиды

Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин) — снижение метаболизма варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО с первых дней курса макролида и после его отмены; при необходимости временно снизить дозу варфарина.

Хинолоны и фторхинолоны

Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота) — снижение метаболизма варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО в начале и в конце курса хинолона, корректировать дозу варфарина.

Сульфаниламиды

Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол) — возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина. Сульфаметоксазол-триметоприм — снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками [1].
Рекомендация: контролировать МНО в начале и в конце курса; по возможности выбирать антибактериальный препарат с меньшим потенциалом взаимодействия.

Амфениколы

Хлорамфеникол — снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома P450 [1].
Рекомендация: избегать совместного применения; при необходимости — частый контроль МНО и снижение дозы варфарина.

Азоловые противогрибковые средства и метронидазол

Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол) — снижение метаболизма варфарина. Миконазол (в том числе в форме геля для полости рта) — снижение собственного клиренса варфарина и повышение концентрации варфарина, опосредованного изоферментами системы цитохрома P450 [1].
Рекомендация: избегать совместного применения, включая местные и стоматологические формы миконазола; при вынужденной комбинации — частый контроль МНО и снижение дозы варфарина.

Гризеофульвин

Гризеофульвин — снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов [1].
Рекомендация: контролировать МНО на фоне терапии гризеофульвином, при необходимости увеличить дозу варфарина с последующей коррекцией после отмены.

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции

Невирапин, ритонавир — усиление метаболизма варфарина, опосредованного изоферментом CYP2C9 [1].
Рекомендация: контролировать МНО при назначении, изменении схемы и отмене антиретровирусной терапии; корректировать дозу варфарина.

Противомалярийные средства

Прогуанил — возможность усиления антикоагулянтного действия варфарина по данным отдельных сообщений [1].
Рекомендация: контролировать МНО при совместном применении.

Противогельминтные средства

Левамизол — усиление антикоагулянтного эффекта варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО в начале и в конце курса Левамизола.

Вакцины для профилактики гриппа

Противогриппозная вакцина — возможность усиления антикоагулянтного действия варфарина [1].
Рекомендация: проводить вакцинацию по показаниям; выполнить контроль МНО через 1–2 недели после вакцинации.

Антиаритмические средства

Амиодарон — снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного применения; эффект может сохраняться в течение одного-трех месяцев после отмены амиодарона. Пропафенон — снижение метаболизма варфарина. Хинидин — снижение синтеза факторов свертывания крови. Дизопирамид — может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина [1].
Рекомендация: при назначении амиодарона снизить дозу варфарина и контролировать МНО в течение нескольких месяцев после его отмены; при применении прочих антиаритмических средств — регулярный контроль МНО.

Сердечные гликозиды

Дигоксин — усиление антикоагулянтного эффекта варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО при назначении и изменении дозы дигоксина.

Неселективные бета-адреноблокаторы

Пропранолол — усиление антикоагулянтного эффекта варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО при назначении и отмене пропранолола.

Гиполипидемические средства

Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат) — конкуренция за метаболизм, опосредованный изоферментами CYP2C9 и CYP3A4 [1].
Рекомендация: контролировать МНО при начале терапии, изменении дозы и отмене гиполипидемического средства.

Секвестранты желчных кислот

Колестирамин — снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию; возможно снижение антикоагулянтного действия варфарина вследствие уменьшения его абсорбции [1].
Рекомендация: разносить прием препаратов во времени (варфарин — не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после колестирамина); контролировать МНО.

Антагонисты рецепторов эндотелина

Бозентан — индукция преобразования варфарина в изоферменты CYP2C9/CYP3A4 в печени [1].
Рекомендация: контролировать МНО при начале и завершении терапии бозентаном; корректировать дозу варфарина.

Диазоксид

Диазоксид может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей [1].
Рекомендация: контролировать МНО при совместном применении.

Диуретики

Спиронолактон, хлорталидон — прием диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов. Этакриновая кислота — может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей. Метолазон, тиениловая кислота — усиление антикоагулянтного эффекта варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО при назначении и изменении дозы диуретика, учитывать возможность разнонаправленного изменения антикоагулянтного эффекта.

Ингибиторы протонного насоса

Омепразол — усиление антикоагулянтного действия варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО при назначении и отмене омепразола.

Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов

Циметидин — выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома P450, приводящее к снижению метаболизма варфарина.
Рекомендация: заменить циметидин на ранитидин или фамотидин; при невозможности замены — частый контроль МНО.

Сукральфат

Сукральфат — вероятность снижения абсорбции варфарина [1].
Рекомендация: разносить прием препаратов во времени, контролировать МНО.

Препараты аминосалициловой кислоты

Месалазин — возможность снижения антикоагулянтного действия варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО при назначении и отмене месалазина.

Противорвотные средства — антагонисты рецепторов нейрокинина-1

Апрепитант — индукция преобразования варфарина в изофермент CYP2C9 [1].
Рекомендация: контролировать МНО в течение 2 недель после каждого курса апрепитанта, особенно на 7–10-й день.

Пероральные гипогликемические средства

Глибенкламид — усиление антикоагулянтного действия варфарина. Троглитазон — снижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина [1]. Варфарин может усиливать действие производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, толбутамид) посредством замедления их метаболизма или выведения из организма [1].
Рекомендация: контролировать МНО и гликемию при совместном применении, корректировать дозы обоих препаратов.

Средства, влияющие на функцию щитовидной железы

Средства, влияющие на щитовидную железу, — усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания [1].
Рекомендация: пациенты с гипер- или гипотиреозом в начале терапии варфарином и при изменении тиреоидного статуса нуждаются в тщательном наблюдении и контроле МНО.

Глюкокортикоиды для системного применения

Преднизолон/преднизон — ингибирование метаболизма варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО при назначении, изменении дозы и отмене глюкокортикоида.

Глюкагон

Глюкагон — усиление антикоагулянтного действия варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО при совместном применении.

Анаболические стероиды и андрогены

Стероидные гормоны — анаболические и/или андрогенные (даназол, тестостерон) — снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза [1].
Рекомендация: избегать совместного применения; при вынужденной комбинации значительно снизить дозу варфарина и обеспечить частый контроль МНО.

Барбитураты

Барбитураты (например, фенобарбитал) — усиление метаболизма варфарина [1].
Рекомендация: избегать совместного применения; при невозможности — контроль МНО с коррекцией дозы варфарина при начале и отмене барбитурата.

Противоэпилептические средства

Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон) — усиление метаболизма варфарина. Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин) — вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками, повышение метаболизма варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО при назначении, изменении дозы и отмене противоэпилептического средства; при применении фенитоина дополнительно контролировать его концентрацию.

Антидепрессанты

Следует избегать одновременного применения варфарина с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или норадреналина (СИОЗН) в связи с повышенным риском развития тяжелых кровотечений [1]. Антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин) — ограничение метаболизма варфарина; полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент CYP2C9, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин; кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбумином, при наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из соединений из альбумина [1]. Антидепрессанты (тразодон, миансерин) — в 4 случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и показателя МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен [1].
Рекомендация: избегать одновременного применения с СИОЗС и СИОЗН в связи с риском тяжелых кровотечений; при необходимости антидепрессивной терапии — тщательный контроль МНО и наблюдение за признаками кровоточивости.

Анксиолитики и снотворные средства

Хлордиазепоксид — снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Глутетимид — снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма. Хлоралгидрат — механизм взаимодействия неизвестен [1].
Рекомендация: контролировать МНО при назначении и отмене указанных препаратов.

Дисульфирам

Дисульфирам — снижение метаболизма варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО при назначении и отмене дисульфирама.

Цитостатики

Аминоглютетимид — усиление метаболизма варфарина. Меркаптопурин — снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Митотан — возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Фторурацил — снижение синтеза изофермента CYP2C9, метаболизирующего варфарин. Капецитабин — снижение синтеза изофермента CYP2C9. Иматиниб — конкурентное подавление синтеза изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного изоферментами CYP2C9 и CYP2D6. Ифосфамид — подавление синтеза изофермента CYP3A4. Тамоксифен, ингибитор изофермента CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке крови вследствие снижения его метаболизма. Метотрексат — усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени. Тегафур, трастузумаб, флутамид — усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Циклофосфамид — вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина. Этопозид — возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов [1].
Рекомендация: контролировать МНО перед каждым циклом химиотерапии и между циклами; учитывать разнонаправленность и отсроченность эффектов, при необходимости корректировать дозу варфарина.

ЛС, обладающие иммунодепрессивным эффектом

Циклоспорин — варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина. Азатиоприн — снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО и концентрацию циклоспорина при назначении, изменении дозы и отмене иммунодепрессанта.

Интерфероны

Альфа- и бета-интерферон — увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке крови вызывает необходимость снижения дозы варфарина [1].
Рекомендация: при назначении интерферона снизить дозу варфарина и обеспечить частый контроль МНО.

Ретиноиды

Ретиноиды — возможность снижения активности варфарина [1].
Рекомендация: контролировать МНО при назначении и отмене ретиноидов.

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов

Зафирлукаст — повышение концентрации и усиление эффекта зафирлукаста на фоне применения варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста [1].
Рекомендация: наблюдать за состоянием пациента, при необходимости корректировать дозу зафирлукаста.

Витамин К

Витамин К — снижение антикоагулянтного эффекта варфарина, так как варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов крови [1].
Рекомендация: не применять препараты витамина К совместно с варфарином вне ситуации коррекции избыточной антикоагуляции; при использовании в качестве антидота — дозировать по значению МНО.

Аскорбиновая кислота

Витамин С — снижение антикоагулянтного эффекта варфарина [1].
Рекомендация: избегать приема высоких доз аскорбиновой кислоты; контролировать МНО при регулярном приеме.

Растительные средства, индуцирующие метаболизм варфарина

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый изоферментами CYP1A2 и CYP3A4 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый изоферментом CYP2C9 (метаболизм S-варфарина). Влияние индукции изоферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает зверобой продырявленный, следует измерить показатель МНО и прекратить прием; мониторирование показателя МНО должно быть регулярным, так как показатель может увеличиваться при отмене зверобоя продырявленного, после этого можно применять варфарин [1]. Женьшень (Panax ginseng) — вероятна индукция метаболизма варфарина в печени; необходимо избегать совместного применения [1].

Рекомендация: необходимо избегать совместного применения. Если пациент принимает зверобой продырявленный, следует измерить показатель МНО и прекратить его прием; мониторирование МНО должно быть регулярным, так как показатель может увеличиваться при отмене зверобоя.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Растительные средства и биологически активные добавки, усиливающие антикоагулянтный эффект

Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza) — потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений [1]. Коэнзим-Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородной химической структуры между коэнзимом-Q10 и витамином К [1].

Рекомендация: не рекомендовать пациенту приём указанных растительных средств и биологически активных добавок; при их применении — контроль МНО в начале и в конце приёма.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных

Мониторинг. Обязательным условием терапии является строгое соблюдение пациентом приема рекомендованной дозы препарата. Целевое значение МНО для антикоагулянтной терапии для приема внутрь в целях профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца — 2,5–3,0; для других показаний — 2,0–3,0 [1]. Пациенты, страдающие алкоголизмом или деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим применения препарата [1].

Факторы, влияющие на эффект варфарина. При таких состояниях, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, действие варфарина может усиливаться. Усиление эффекта варфарина, требующее снижения дозы препарата, также может наблюдаться при потере веса, острых сопутствующих заболеваниях и прекращении курения. Эффект варфарина может быть снижен при гипотиреозе; уменьшение эффекта, требующее увеличения дозы препарата, возможно при увеличении веса, а также при диарее и рвоте [1].

Пациенты с мутацией гена, кодирующего изофермент CYP2C9. Такие пациенты имеют более длительный период полувыведения варфарина и требуют более низких доз препарата, так как при применении обычных терапевтических доз повышается риск развития кровотечений [1]. В случае редкой индивидуальной резистентности к варфарину для достижения терапевтического эффекта необходимо 5–20 нагрузочных доз препарата. Если применение варфарина у таких пациентов неэффективно, следует установить и другие возможные причины: одновременный прием других лекарственных препаратов, неадекватный рацион питания, лабораторные ошибки [1].

Пациенты с мутациями в гене, кодирующем VKORC1. Пациенты с некоторыми мутациями в гене VKORC1 имеют повышенную чувствительность к варфарину и должны получать пониженную поддерживающую дозу [1].

Кальцифилаксия. Кальцифилаксия — редкий синдром, проявляющийся кальцификацией кровеносных сосудов с некрозом кожи и сопровождающийся высокой смертностью. Данное осложнение в основном наблюдается у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности на диализе или у пациентов с известными факторами риска, такими как дефицит протеина С или S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Описаны редкие случаи развития кальцифилаксии при приеме варфарина у пациентов, не страдающих заболеванием почек. В случае развития кальцифилаксии следует начать соответствующее лечение и рассмотреть возможность прекращения терапии варфарином [1].

Тромбофилия. Пациенты с дефицитом протеина С имеют повышенный риск развития некроза кожи в начале применения варфарина; у таких пациентов лечение варфарином следует начинать без нагрузочной дозы, даже если одновременно применяется гепарин. При дефиците протеина S также существует риск некроза кожи, поэтому таким пациентам целесообразно начинать терапию варфарином с низких доз [1].

Ишемический инсульт. Антикоагулянтная терапия после ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в некротизированном участке головного мозга. Целесообразно временное прекращение терапии после ишемического инсульта; лечение варфарином следует возобновить через 2–14 дней после ишемического инсульта, в зависимости от размера инфаркта и артериального давления. У пациентов с обширным эмболическим инсультом или неконтролируемой артериальной гипертензией следует прекратить применение варфарина на 14 дней [1].

Хирургические вмешательства. Операции, не связанные с риском тяжелого кровотечения, могут быть выполнены при МНО менее 2,5. Если существует риск серьезного кровотечения, варфарин следует отменить за 3 дня до операции. В случае необходимости продолжения антикоагулянтной терапии МНО должно быть снижено до значения менее 2,5 и начата терапия гепарином. Если хирургическое вмешательство необходимо и нельзя прекратить прием варфарина за 3 дня до операции, антикоагулянтное действие варфарина следует прекратить применением препаратов витамина К в низких дозах. Сроки возобновления терапии варфарином зависят от риска послеоперационного кровотечения; в большинстве случаев прием варфарина можно возобновить, как только пациент сможет принимать таблетки внутрь [1]

Стоматологические процедуры. Не следует прекращать прием варфарина перед обычными стоматологическими вмешательствами (например, перед экстракцией зуба) [1].

Нарушение функции почек. При хронической почечной недостаточности или нефротическом синдроме повышается концентрация свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной степени почечной недостаточности эффект варфарина усиливается. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении варфарина у пациентов с нарушением функции почек; во всех перечисленных состояниях должен проводиться тщательный контроль значений МНО [1].

Нефропатия, ассоциированная с приемом антикоагулянтов. У пациентов с нарушением функции клубочков или с заболеваниями почек в анамнезе может развиться острое повреждение почек, возможно, в связи с эпизодами чрезмерного антикоагулянтного эффекта и гематурией. Пациентам со сверхтерапевтическими значениями МНО и гематурией (в том числе микроскопической) рекомендуется тщательное наблюдение, включающее оценку функции почек [1].

Заболевания щитовидной железы. Скорость метаболизма варфарина зависит от функционального состояния щитовидной железы, поэтому пациенты с гипер- или гипотиреозом в начале терапии варфарином нуждаются в тщательном наблюдении [1].

Пациенты пожилого возраста. Лечение пожилых пациентов должно проводиться с осторожностью, так как синтез факторов свертывания крови и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего действие варфарина может усиливаться [1]

Исследований по изучению влияния варфарина на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводилось. Воздействия на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не оказывает [1].