Фенобарбитал (Phenobarbital)

• 9.12 Противоэпилептические средства
• 9.15 Снотворные средства

Механизм действия. Фенобарбитал взаимодействует с барбитуратным участком ГАМКА-бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК), в результате повышается длительность периода раскрытия нейрональных каналов для входящих токов ионов хлора и увеличивается поступление ионов хлора в клетку. Увеличение содержания ионов хлора внутри нейрона влечёт за собой гиперполяризацию клеточной мембраны и понижает её возбудимость. В результате усиливается тормозное влияние ГАМК и угнетение межнейронной передачи в различных отделах центральной нервной системы.

Фармакологическое действие — противосудорожное, снотворное, седативное. Показано, что при терапевтических концентрациях фенобарбитал усиливает ГАМКергическую передачу, тормозит глутаматергическую нейротрансмиссию, особенно опосредованную глутаматными альфа-амино-5-метилизоксазол-4-пропионат (АМРА)-рецепторами. В высоких концентрациях влияет на ток ионов натрия и блокирует ток ионов кальция через клеточные мембраны (каналы L- и N-типов). Фармакодинамические эффекты. Барбитураты оказывают неселективное угнетающее влияние на ЦНС. Они подавляют сенсорные зоны коры головного мозга, снижают двигательную активность и вызывают сонливость, седативный эффект и сон. Седативно-снотворное действие обусловлено в основном угнетением активности клеток восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга, ядер таламуса, торможением взаимодействия этих структур с корой головного мозга. Противосудорожное действие обусловлено активацией ГАМКергической системы, влиянием на потенциалзависимые натриевые каналы, а также подавлением активности глутамата. Фенобарбитал снижает возбудимость нейронов эпилептогенного очага и препятствует возникновению и распространению импульсов. Он блокирует высокочастотные повторные разряды нейронов (вследствие влияния на ток ионов натрия). Барбитураты также повышают порог электростимуляции двигательных зон коры головного мозга. В исследованиях на лабораторных моделях эпилепсии у животных показана эффективность фенобарбитала в предотвращении всех видов судорог, за исключением абсансов. Клиническая эффективность и безопасность. Результаты клинических исследований подтвердили, что фенобарбитал является эффективным противоэпилептическим препаратом, обладающим также седативными и снотворными свойствами. В сравнительных рандомизированных клинических исследованиях с участием детей и пожилых пациентов фенобарбитал не уступал в эффективности карбамазепину, леветирацетаму, ламотриджину при эпилепсии. Была продемонстрирована эффективность препарата при тревоге, бессоннице, купировании абстинентного синдрома (алкогольного и опиатного). Фенобарбитал показал такую же эффективность, как и вальпроаты, габапентин, бензодиазепины при лечении алкогольной абстиненции. При длительном применении препарата возникает лекарственная зависимость; характерен синдром «отмены», во избежание которого приём препарата следует прекращать постепенно.

Всасывание. При приёме внутрь фенобарбитал медленно и полностью всасывается в тонком кишечнике, биодоступность — 80 %. Максимальная концентрация в крови достигается через 1–2 часа после приёма.

Распределение. В плазме связывается с белками: у взрослых — на 50 %, у новорождённых детей — на 30–40 %. Терапевтическая концентрация в сыворотке крови, оптимальная для проявления противосудорожного эффекта, составляет 10–40 мкг/мл. Препарат равномерно распределяется в разных органах и тканях; наименьшие концентрации обнаруживаются в тканях головного мозга. Хорошо проникает через плаценту и распределяется по всем тканям плода (наивысшие концентрации обнаруживаются в плаценте, печени и головном мозге плода), проникает в грудное молоко.

Биотрансформация. Фенобарбитал индуцирует микросомальные ферменты печени (изоферменты CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7). При применении более 3–5 дней барбитураты стимулируют собственную биотрансформацию (скорость ферментативных реакций может возрастать в 10–12 раз). Метаболизируется в печени при участии микросомальных ферментов с образованием фармакологически неактивных метаболитов.

Элиминация. Выводится из организма медленно, что создаёт предпосылки для кумуляции. Период полувыведения (Т½) из плазмы у взрослых — 53–118 часов (в среднем 79 часов), у детей и новорождённых (возраст менее 48 часов) — 60–180 часов, в среднем 110 часов. Выводится почками в виде глюкуронидов и в неизменённом виде (25–50 %). Экскреция почками зависит от pH мочи: при подщелачивании мочи увеличивается выведение в неизменном виде и быстрее снижается концентрация в крови, при подкислении мочи — наоборот.

Особые группы. У лиц пожилого возраста клиренс фенобарбитала снижен. При нарушении функции почек действие заметно пролонгируется. У пациентов с нарушением функции печени препарат должен применяться в уменьшенной дозе.

• Эпилепсия, за исключением абсансов (Petit mal) (G40) — у взрослых и детей от 3 лет (Таблетки 100 мг)
• Судороги неэпилептического генеза (R56.8) (Таблетки 100 мг)
• Хорея (G25.5) (Таблетки 100 мг)
• Спастический паралич (G83.9) (Таблетки 100 мг)
• Нарушения сна (G47.0) (Таблетки 100 мг)
• Психомоторное возбуждение (R45.1) (Таблетки 100 мг)
• Тревожные состояния (F41.9) (Таблетки 100 мг)

• Гиперчувствительность к фенобарбиталу, другим барбитуратам;
• тяжёлая печёночная или почечная недостаточность;
• сахарный диабет;
• I триместр беременности (возможно тератогенное действие);
• период кормления грудью;
• миастения;
• порфирия в анамнезе (возможно усиление симптомов за счёт индукции ферментов, ответственных за синтез порфирина);
• алкоголизм, лекарственная и наркотическая зависимость (в том числе в анамнезе);
• выраженная анемия;
• респираторные заболевания с одышкой, обструктивным синдромом;
• детский возраст до 3 лет.

• Депрессия и/или суицидальные наклонности;
• бронхиальная астма в анамнезе;
• нарушение функции печени и/или почек;
• гиперкинез;
• гипертиреоз (возможно усиление симптомов, т.к. барбитураты вытесняют тироксин, связанный с белками плазмы);
• гипофункция надпочечников (возможно ослабление системного действия экзогенного и эндогенного гидрокортизона под действием барбитуратов);
• острая или постоянная боль (могут отмечаться парадоксальное возбуждение или маскироваться важные симптомы);
• беременность (II–III триместр).

Женщины с детородным потенциалом. Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном риске появления пороков развития у плода на фоне применения фенобарбитала и проконсультировать по поводу использования эффективных методов контрацепции, а также подробно информировать о важности планирования и мониторинга беременности до начала лечения. Применение фолатов до и в период беременности может снизить частоту пороков развития нервной трубки у детей женщин с высоким риском.

Беременность. В доклинических исследованиях установлено, что фенобарбитал является тератогеном и нейротоксикантом для развивающихся экспериментальных животных. Применение при беременности возможно только по строгим показаниям, при невозможности использования других средств. Приём барбитуратов беременными женщинами является причиной увеличения частоты аномалий плода. Общий риск пороков развития в I триместре беременности повышен. Фенобарбитал преимущественно вызывает дефекты, связанные с черепно-лицевыми аномалиями, аномалии пальцев, реже заячью губу, волчью пасть. У новорождённых, матери которых принимали фенобарбитал в III триместре, возможно развитие физической зависимости и синдрома «отмены». Применение в качестве противосудорожного средства во время беременности может приводить к нарушению свёртывания крови (связанного с дефицитом витамина К) у новорождённых. Применение во время родов может вызвать угнетение дыхания у новорождённого, особенно недоношенного. Для раннего выявления тератогенных эффектов рекомендуется пренатальный мониторинг (ультразвуковое исследование и определение альфа-фетопротеина). Лечение эпилепсии нельзя прерывать внезапно.

Лактация. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (фенобарбитал проникает в грудное молоко и может вызвать угнетение центральной нервной системы у грудных детей).

В исследованиях репродуктивной токсичности фенобарбитала у животных было показано, что пренатальная экспозиция фенобарбитала вызывает значимое, глубокое и долговременное воздействие на репродуктивную функцию потомства: изменяется концентрация половых стероидов, гонадотропных гормонов и эстрогена; уменьшается масса тела, замедляется половое созревание, нарушается эстральный цикл и снижается фертильность во взрослом состоянии. Длительная экспозиция фенобарбитала (перорально) сопровождалась высокими уровнями препарата в плазме крови (40–200 мкг/мл) и приводила к значительному снижению потребления пищи и массы тела беременных самок, снижению массы тела плодов при рождении, а также к анатомическим и биохимическим аномалиям у потомства крыс.

В доклинических исследованиях фенобарбитал не увеличивал частоту аномалий, обусловленных воздействием на сперму самцов, но в одном исследовании у мышей-самцов были зафиксированы сперматогониальные и герминогенные хромосомные аберрации.

Режим дозирования устанавливают строго индивидуально в зависимости от показаний, течения заболевания, переносимости, возраста и др. Лечение необходимо начинать с наименьшей эффективной дозы. Способ применения — внутрь.

Таблетки 100 мг (взрослые): Эпилепсия (все типы припадков за исключением абсансов), судороги неэпилептического генеза, спастический паралич, хорея — по 50–100 мг 2 раза в день. Психомоторное возбуждение, тревожные состояния — по 30–50 мг 2–3 раза в день. Нарушения сна — по 100–200 мг за 0,5–1 час до сна. Максимальная разовая доза — 200 мг, максимальная суточная — 500 мг.

Таблетки 100 мг (дети от 3 лет, эпилепсия за исключением абсансов): Суточная доза — 5–8 мг/кг. Для удобства дозирования рекомендуется использовать фенобарбитал в таблетках с дозировкой 5 мг или 50 мг. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 3 лет не установлены.

Особые группы пациентов: Лица пожилого возраста — клиренс фенобарбитала снижен, дозу необходимо снизить; как правило, плазменная концентрация должна составлять 15–40 мкг/кг (65–170 мкм/л). Пациенты с почечной или печёночной недостаточностью — лечение начинать с меньших доз.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Агранулоцитоз, мегалобластная анемия (при длительном применении), тромбоцитопения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, локальные отёки (особенно век, щёк или губ), затруднённое дыхание, эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), возможен летальный исход — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость, летаргия, головокружение, атаксия, нистагм, парадоксальная реакция (особенно у пожилых и ослабленных пациентов — возбуждение), заторможенность, раздражительность, головная боль, тремор рук, галлюцинации, депрессия, «кошмарные» сновидения, нарушения сна, обморок, угнетение дыхательного центра, нервозность, тревога, гиперкинезия (у детей), нарушение процесса мышления, эффект последействия (астения, ощущение разбитости, вялости, снижение психомоторных реакций и концентрации внимания) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, запор — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

При длительном применении — нарушение функции печени (гепатит, холестаз) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

При длительном применении — нарушение остеогенеза и развитие рахита, снижение минеральной плотности костей, остеопения, остеопороз и переломы — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Симптомы токсического отравления могут не проявляться в течение нескольких часов после приёма. Приём внутрь 1 г вызывает серьёзное отравление у взрослых, приём 2–10 г, как правило, вызывает летальный исход. Терапевтический уровень в крови — 5–40 мкг/мл, летальный — 100–200 мкг/мл. Симптомы острой интоксикации: нистагм, необычные движения глаз, атаксия, выраженные слабость и сонливость, тяжёлая спутанность сознания, смазанная речь, возбуждение, головокружение, головная боль, угнетение дыхания, дыхание Чейн-Стокса, ослабление или отсутствие рефлексов, сужение зрачков (при тяжёлом отравлении сменяющееся паралитическим расширением), олигурия, тахикардия, гипотензия, гипотермия, цианоз, слабый пульс, холодная и липкая кожа, геморрагии, кома. При тяжёлом отравлении могут развиться отёк лёгких, сосудистый коллапс, апноэ, остановка дыхания и сердца; возможен летальный исход. Передозировка может обуславливать развитие таких осложнений, как пневмония, аритмия, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность.

Лечение. Ускорение выведения фенобарбитала и поддержание жизненно важных функций. Для снижения абсорбции — индукция рвоты (если пациент в сознании и не утратил рвотный рефлекс) с последующим назначением активированного угля; при противопоказаниях к индукции рвоты — промывание желудка. Для ускорения выведения всосавшегося препарата назначают солевые слабительные, проводят форсированный диурез (при сохранённой функции почек), применяют щелочные растворы (для ощелачивания мочи). Поддерживающие меры: обеспечение проходимости дыхательных путей, при необходимости — ИВЛ и применение кислорода; назначение аналептиков не рекомендуется; поддержание нормального артериального давления и температуры тела; противошоковые меры; профилактика гипостатической пневмонии, пролежней, аспирации. При тяжёлых отравлениях, развитии анурии или шока возможно проведение перитонеального диализа или гемодиализа.

Фенобарбитал является мощным индуктором системы печёночных ферментов, содержащих цитохром Р450 (главным образом изофермент CYP3A4). Индуцирование происходит при использовании доз, составляющих всего лишь 60 мг в сутки. Данное свойство является основой фармакокинетических взаимодействий: фенобарбитал форсирует как свой собственный метаболизм, так и метаболизм многих других препаратов, подвергаемых биотрансформации в печени.

Депрессанты ЦНС

Одновременный приём с другими депрессантами ЦНС приводит к потенцированию угнетающего действия на центральную нервную систему.

Антидепрессанты

Антидепрессанты, включая ингибиторы МАО, СИОЗС и трициклические антидепрессанты, могут уменьшать противоэпилептическую активность фенобарбитала за счёт снижения судорожного порога. Фенобарбитал повышает метаболизм пароксетина, миансерина и трициклических антидепрессантов, снижая их концентрации.

Противоэпилептические средства

Плазменные концентрации фенобарбитала повышаются при одновременном приёме с окскарбазепином, фенитоином и вальпроатом натрия; вигабатрин может снижать концентрацию фенобарбитала. Фенобарбитал повышает метаболизм карбамазепина, ламотриджина, тиагабина, зонисамида, примидона и, возможно, этосуксимида.

Нейролептики

Одновременное применение аминазина или тиоридазина с фенобарбиталом может приводить к взаимному снижению плазменной концентрации. Фенобарбитал, возможно, снижает плазменную концентрацию арипипразола; плазменные концентрации галоперидола снижаются примерно вдвое.

Фолиевая кислота

Назначение препаратов фолиевой кислоты вызывает снижение плазменного уровня фенобарбитала, что приводит к недостаточному контролю судорожных приступов у некоторых пациентов.

Мемантин, метилфенидат, препараты зверобоя продырявленного

Эффективность фенобарбитала может снижаться при приёме мемантина и препаратов на основе зверобоя продырявленного; метилфенидат может увеличивать плазменную концентрацию фенобарбитала.

Антиаритмические средства

Фенобарбитал снижает концентрации дизопирамида и хинидина, поддерживающие антиаритмический эффект. Необходим контроль плазменных концентраций; может понадобиться изменение режима дозирования.

Антибактериальные препараты

Фенобарбитал повышает метаболизм левомицетина, доксициклина, метронидазола и рифампицина. Необходимо избегать одновременного применения телитромицина на фоне и в течение 2 недель после приёма фенобарбитала.

Антикоагулянты

Фенобарбитал повышает скорость метаболизма антикоагулянтов, что приводит к снижению их плазменных концентраций.

Противогрибковые препараты

Противогрибковое действие гризеофульвина может быть снижено или отсутствовать; фенобарбитал, возможно, снижает плазменные концентрации итраконазола и позаконазола; не рекомендован совместный приём с вориконазолом.

Противовирусные препараты

Фенобарбитал, возможно, снижает плазменные концентрации абакавира, ампренавира, дарунавира, лопинавира, индинавира, нелфинавира, саквинавира.

Анксиолитики и снотворные

Фенобарбитал повышает метаболизм клоназепама.

Бета-блокаторы

Фенобарбитал снижает концентрации метопролола, тимолола и, возможно, пропранолола.

Блокаторы кальциевых каналов

Фенобарбитал приводит к снижению уровня фелодипина, исрадипина, дилтиазема, верапамила, нимодипина и нифедипина, что может потребовать увеличения их доз.

Сердечные гликозиды

При одновременном применении концентрация дигитоксина в крови может снизиться в два раза.

Иммунодепрессанты

Фенобарбитал повышает метаболизм циклоспорина и такролимуса.

Кортикостероиды

Фенобарбитал повышает метаболизм кортикостероидов, снижая их плазменные концентрации.

Цитостатики

Фенобарбитал, возможно, снижает плазменные концентрации этопозида и иринотекана.

Диуретики

Не рекомендовано одновременное использование фенобарбитала с эплереноном.

Гормональные препараты и антагонисты гормонов

Фенобарбитал снижает контрацептивный эффект эстрогенов и прогестагенов; повышает метаболизм гестринона и, возможно, торемифена, тиболона; может потребоваться увеличение доз гормонов щитовидной железы при гипотиреозе.

Прочие лекарственные средства

Фенобарбитал, возможно, снижает концентрацию апрепитанта, монтелукаста, трописетрона; при одновременном применении с метадоном могут снижаться его плазменные концентрации и появляться симптомы отмены; может потребоваться увеличение дозы теофиллина; барбитураты, возможно, увеличивают потребность в витамине D. Усиливает эффекты натрия оксибутирата (совместное применение не рекомендовано).

Индукция ферментов печени. Являясь индуктором микросомальных ферментов печени, фенобарбитал повышает её дезинтоксикационную функцию, снижает концентрацию билирубина в сыворотке крови. У пациентов с нарушенной функцией печени фенобарбитал должен применяться в уменьшенной дозе.

Суицидальные мысли и поведение. У пациентов, получавших противоэпилептические препараты, отмечены суицидальные мысли и поведение. Пациенты должны находиться под наблюдением; пациенты и ухаживающие лица должны быть предупреждены о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении суицидальных мыслей или поведения.

Мониторинг. Во время лечения следует контролировать функцию печени, почек, общий анализ крови. При длительном лечении необходимо периодическое определение концентрации фолата в крови. При применении для лечения эпилепсии рекомендуется мониторирование концентрации фенобарбитала в крови.

Лекарственная зависимость и синдром «отмены». Риск возникновения зависимости возрастает при применении больших доз и с увеличением продолжительности приёма. Постоянное применение барбитуратов в дозах, в 3–4 раза превышающих терапевтические, приводит к развитию физической зависимости у 75 % пациентов. Отмену следует проводить постепенно. Внезапное прекращение приёма при эпилепсии может вызвать припадок или эпилептический статус.

Дерматологические реакции. При применении фенобарбитала зарегистрированы опасные для жизни состояния: синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Самый высокий риск — в течение первой недели лечения. При появлении симптомов лечение должно быть прекращено. Если у пациента в анамнезе развивался ССД при применении фенобарбитала, препарат не должен назначаться такому пациенту.

Особые группы. У людей пожилого возраста и ослабленных пациентов при обычных дозах возможны ажитация, депрессия или спутанность сознания. У детей барбитураты могут вызвать необычное возбуждение, раздражительность, гиперактивность.

В период лечения препаратом следует соблюдать осторожность и предупреждать пациентов об опасности для себя и окружающих при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем и другими транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера, оператора и т.п.).