Лапатиниб (Lapatinib)

Механизм действия. Лапатиниб – мощный обратимый селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с рецепторами EGFR (ErbB1) и рецепторами HER2 (ErbB2), характеризующийся медленной диссоциацией с данными рецепторами (период полудиссоциации равен 300 мин или более). По сравнению с другими изученными ингибиторами тирозинкиназы лапатиниб характеризуется более медленной диссоциацией с рецепторами. Лапатиниб ингибирует рост опухолевых клеток, инициированный влиянием ErbB, как in vitro, так и у различных животных моделей.

Помимо собственной активности in vitro лапатиниб продемонстрировал аддитивный эффект при комбинированном применении с 5-фторурацилом (активным метаболитом капецитабина) в четырех линиях опухолевых клеток. Клиническая значимость данного явления не известна. Комбинация лапатиниба и трастузумаба может обеспечить взаимодополняемый механизм действия, а также возможные неперекрестные механизмы преодоления резистентности к анти-HER2 терапии. Лапатиниб сохранял значительную активность при изучении долгосрочного роста линий HER2-позитивных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, и в комбинации с трастузумабом проявлял в данных клеточных линиях синергетическое действие. Эти результаты демонстрируют отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами рецептора HER2 (ErbB2). Фармакодинамические эффекты. Влияние лапатиниба на длину интервала QT оценено в перекрестном клиническом исследовании при применении трех доз лапатиниба по 2000 мг. Максимальное среднее отклонение интервала QTcF отмечалось через 10 часов после приема последней дозы лапатиниба и составляло в оцениваемой популяции 8,75 мс (4,08 – 13,42 мс, 90 % доверительный интервал). Данные фармакокинетического и фармакодинамического анализа подтверждают зависимость величины отклонения интервала QTcF от концентрации лапатиниба в плазме крови.

Всасывание. Всасывание лапатиниба после приема внутрь неполное и варьирует с коэффициентом вариабельности площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) от 50 % до 100 %. Лапатиниб определяется в системном кровотоке в среднем через 0,25 часа (диапазон 0 – 1,5 ч). Максимальная концентрация лапатиниба в плазме крови (C_max) достигается примерно через 4 часа после приема. C_max в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57 – 3,77) мкг/мл, а AUC – 36,2 (23,4 – 56,0) мкг × час/мл. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме одновременно с пищей: при приеме с пищей с низким (5 % жиров или 500 калорий) или высоким (50 % жиров или 1000 калорий) содержанием жиров AUC возрастает в 3 и 4 раза (C_max – приблизительно в 2,5 и 3 раза) соответственно.

Распределение. Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99 %) с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином плазмы крови. Лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (АВСG2) и Р-гликопротеина (АВСВ1); in vitro также оказывает ингибирующий эффект в отношении активности данных переносчиков. Лапатиниб незначительно ингибирует активность переносчика органических анионов (ОАТ) или переносчика органических катионов (ОСТ).

Биотрансформация. Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP3A5 с минимальным участием изоферментов CYP2С19 и CYP2С8 с образованием различных окисленных метаболитов, на долю каждого из которых приходится не более 14 % дозы, выводимой через кишечник, или 10 % концентрации в плазме крови.

Элиминация. Период полувыведения лапатиниба (T₁/₂) увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6 – 7 суток приема, T₁/₂ составляет приблизительно сутки. Лапатиниб в основном выводится через кишечник: в среднем 27 % (от 3 % до 67 %) в неизмененном виде; менее 2 % принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Особые группы. Возраст, пол и раса/этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику лапатиниба. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба маловероятно, так как почками выводится менее 2 % введенной дозы. У пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается приблизительно на 56 % и 85 % соответственно; у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью и в уменьшенной дозе. Фармакокинетика лапатиниба у детей не изучалась.

• Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu (ErbB2) – в комбинации с капецитабином у пациентов, получавших ранее антрациклины и таксаны, с прогрессированием на фоне или после терапии трастузумабом, применявшейся по поводу метастатического рака молочной железы (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг)
• Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu (ErbB2) – в комбинации с трастузумабом у пациентов с отсутствием экспрессии гормональных рецепторов, с прогрессированием на фоне или после терапии трастузумабом в комбинации с химиотерапией, применявшейся по поводу метастатического рака молочной железы (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг)
• Метастатический гормонозависимый рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu (ErbB2) – в комбинации с ингибитором ароматазы у пациентов в постменопаузе (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг)

• Гиперчувствительность к лапатинибу, входящих в состав препарата.

• Заболевания, которые могут вызывать нарушения функции левого желудочка, исходное снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
• Удлинение или риск удлинения интервала QTc, врожденный синдром удлинения интервала QT, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.
• Одновременное применение антиаритмических препаратов или иных лекарственных средств, удлиняющих интервал QT.
• Нарушение функции печени (средней и тяжелой степени).
• Одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4.
• Одновременное применение ингибиторов протонной помпы и других средств, повышающих рН желудочного сока.

Беременность. Не проводилось соответствующих и хорошо контролируемых исследований применения лапатиниба во время беременности; влияние лапатиниба на плод неизвестно. Согласно результатам проведенных исследований на животных, лапатиниб может оказывать негативное действие на плод: лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на животных, однако вызывал возникновение незначительных пороков развития при применении в дозах, токсичных для материнского организма. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции (частота возникновения беременности < 1 %) во время применения лапатиниба и в течение как минимум 5 суток после применения последней дозы, а также избегать наступления беременности в период лечения.

Лактация. Неизвестно, проникает ли лапатиниб в грудное молоко. В связи с тем, что многие препараты поступают в грудное молоко, во время терапии лапатинибом и в течение как минимум 5 суток после применения последней дозы рекомендовано прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных реакций у грудного ребенка.

Данные о влиянии лапатиниба на фертильность у человека отсутствуют.

Лечение препаратом должен начинать и проводить только врач с опытом применения противоопухолевых препаратов. Перед началом применения следует определить величину фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), удостоверившись, что исходное значение находится в допустимых пределах нормы.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг (в комбинации с капецитабином): рекомендуемая доза лапатиниба 1250 мг (пять таблеток) 1 раз в сутки на протяжении комбинированной терапии. Рекомендуемая доза капецитабина 2000 мг/м²/сут, разделенная на 2 приема, ежедневно с 1 по 14 сутки каждого 21-суточного цикла.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг (в комбинации с трастузумабом): рекомендуемая доза лапатиниба 1000 мг (четыре таблетки) 1 раз в сутки. Рекомендуемая доза трастузумаба 4 мг/кг в/в (нагрузочная), затем 2 мг/кг в/в 1 раз в неделю.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг (в комбинации с ингибитором ароматазы): рекомендуемая доза лапатиниба 1500 мг (шесть таблеток) 1 раз в сутки. Рекомендуемая доза летрозола 2,5 мг 1 раз в сутки.

Способ применения. Для приема внутрь. Препарат следует принимать не позднее чем за 1 час до еды или не ранее чем через 1 час после еды. Рекомендуемую суточную дозу не следует делить на несколько приемов.

Коррекция дозы. При снижении ФВЛЖ ≥ 3 степени (NCI CTCAE) или ниже допустимых пределов нормы терапию прекращают; возобновление возможно в уменьшенной дозе (1000→750 мг/сут, 1250→1000 мг/сут или 1500→1250 мг/сут) не ранее чем через 2 недели. При интерстициальной болезни легких/пневмоните ≥ 3 степени, диарее 3–4 степени (или 1–2 степени с осложнениями), тяжелых прогрессирующих кожных реакциях терапию приостанавливают или прекращают. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени дозу снижают (1250→750 мг/сут или 1500→1000 мг/сут). При одновременном применении мощного ингибитора CYP3A4 возможно снижение дозы до 500 мг/сут; при одновременном применении мощного индуктора CYP3A4 дозу постепенно повышают (1250→4500 мг/сут или 1500→5500 мг/сут).

Особые группы пациентов. Безопасность и эффективность у пациентов в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. У пациентов старше 65 лет данные ограничены; коррекция дозы по возрасту не требуется. При нарушении функции почек коррекция дозы маловероятна.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Очень часто

Психические нарушения

Бессонница — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны сердца

Снижение ФВЛЖ (одышка, сердечная недостаточность, ощущение «сердцебиения») — Часто

Желудочковая аритмия/желудочковая тахикардия типа «пируэт» — Частота неизвестна

Удлинение интервала QT по данным электрокардиографии — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальная болезнь легких / пневмонит — Нечасто

Носовое кровотечение — Очень часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея (может приводить к дегидратации) — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Диспепсия — Очень часто

Стоматит — Очень часто

Запор — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Воспаление слизистой оболочки полости рта — Очень часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия, гепатотоксичность (повышение АЛТ, АСТ, билирубина) — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь (включая акнеформный дерматит) — Очень часто

Синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии — Очень часто

Сухость кожи — Очень часто

Алопеция — Очень часто

Поражение ногтей, включая паронихию — Часто

Трещины кожи — Часто

Тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Боль в конечностях — Очень часто

Боль в спине — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Максимальная суточная доза в клинических исследованиях составляла 1800 мг внутрь. Отмечались как бессимптомные случаи передозировки, так и случаи, сопровождавшиеся симптомами, соответствующими изученным нежелательным явлениям лапатиниба, в некоторых случаях включавшие изъязвление кожи головы, синусовую тахикардию (ЭКГ в пределах нормы по остальным параметрам) и/или поражение слизистой оболочки.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Проводят симптоматическую терапию. Выведение лапатиниба почками незначительно в связи с высокой степенью связывания с белками плазмы крови, в связи с чем гемодиализ ожидаемо неэффективен для ускорения выведения лапатиниба. Дальнейшее лечение проводят по клиническим показаниям.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

У здоровых добровольцев, получавших кетоконазол, системная экспозиция лапатиниба увеличивалась примерно в 3,6 раза, период полувыведения – в 1,7 раза. Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, нефазодон). При необходимости совместного применения следует рассмотреть снижение дозы лапатиниба до 500 мг/сут.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении требуется соблюдать осторожность и тщательно контролировать клиническое состояние пациента и развитие возможных НЛР.

Индукторы изофермента CYP3A4

У здоровых добровольцев, получавших карбамазепин, системная экспозиция лапатиниба снижалась на 72 %. Следует избегать одновременного применения с известными индукторами CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин, зверобой продырявленный). При необходимости совместного применения дозу лапатиниба подбирают по переносимости.

Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном

Лапатиниб ингибирует CYP3A4 in vitro; одновременное применение с пероральным мидазоламом повышает его AUC примерно на 45 %. Следует избегать одновременного применения с пероральными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами CYP3A4 (цизаприд, пимозид, хинидин).

Субстраты изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном

Лапатиниб ингибирует CYP2C8 in vitro. Следует избегать одновременного применения с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами CYP2C8 (репаглинид).

Субстраты Р-гликопротеина (Pgp)

Лапатиниб ингибирует Pgp; одновременное применение с дигоксином внутрь повышает AUC дигоксина примерно на 80 %. Следует с осторожностью применять лапатиниб с препаратами – субстратами Pgp с узким терапевтическим диапазоном, рассмотрев снижение их дозы.

Субстраты BCRP и OATP1B1

Лапатиниб ингибирует BCRP и OATP1B1 in vitro; не исключено влияние на фармакокинетику субстратов BCRP (топотекан) и OATP1B1 (розувастатин).

Противоопухолевые препараты (паклитаксел, доцетаксел, иринотекан)

Одновременное применение с паклитакселом увеличивает его экспозицию на 23 % с повышением частоты и тяжести диареи и нейтропении. С доцетакселом отмечено увеличение частоты нейтропении. С иринотеканом (схема FOLFIRI) AUC активного метаболита SN-38 повышается примерно на 40 %; необходим тщательный контроль НЛР.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с антиаритмическими и другими препаратами, удлиняющими интервал QT, особенно у пациентов с гипокалиемией, гипомагниемией или врожденным синдромом удлинения интервала QT.

Средства, повышающие рН желудочного сока (ингибиторы протонной помпы)

Растворимость лапатиниба зависит от рН; предшествующее лечение эзомепразолом снижало экспозицию лапатиниба в среднем на 27 %. Следует избегать совместного применения со средствами, повышающими рН желудочного сока.

Кардиотоксичность. Зарегистрированы случаи снижения ФВЛЖ. Перед началом и на всем протяжении терапии следует контролировать ФВЛЖ. Осторожность необходима у пациентов с заболеваниями, которые могут вызывать нарушения функции левого желудочка.

Удлинение интервала QT. Отмечено зависящее от концентрации лапатиниба увеличение интервала QTc. Осторожность необходима у пациентов с удлинением или риском удлинения QTc, гипокалиемией, гипомагниемией, врожденным синдромом удлинения QT, а также при приеме антиаритмических и иных удлиняющих QT препаратов. Перед применением следует скорректировать гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию.

Интерстициальная болезнь легких и пневмонит. Прием лапатиниба ассоциирован с сообщениями об интерстициальной болезни легких и пневмоните; необходимо наблюдение за легочными симптомами.

Гепатотоксичность. Получены сообщения о гепатотоксичности (повышение АЛТ/АСТ в 3 раза или билирубина в 1,5 раза выше верхней границы нормы), в том числе с летальным исходом. Необходимо контролировать показатели функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза) до начала терапии, далее каждые 4–6 недель и по клиническим показаниям. У носителей аллелей HLA DQA102:01 и DRB107:01 риск гепатотоксичности повышен. При развитии нарушения функции печени тяжелой степени терапию отменяют без возобновления.

Диарея. Возможна диарея, в том числе тяжелой степени, с описанными случаями летального исхода; обычно возникает на ранних этапах лечения. Важны ранняя диагностика и своевременное лечение (лоперамид, регидратация, при необходимости антибиотики – фторхинолоны).

Тяжелые кожные реакции. При подозрении на мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз лечение следует отменить.

Совместное назначение с ингибиторами и индукторами CYP3A4. Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами и индукторами CYP3A4, с грейпфрутовым соком, с субстратами CYP3A4 и CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном, а также со средствами, повышающими рН желудочного сока.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось. Исходя из механизма действия лапатиниба, неблагоприятное влияние не предполагается, однако следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль нежелательных реакций. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности.