Цефтобипрола медокарил (Ceftobiprole Medocaril)

Цефтобипрола медокарил (натрия) является водорастворимым пролекарством цефтобипрола — цефалоспорина, проявляющего бактерицидную активность путем связывания с важными пенициллин-связывающими белками (PBP) чувствительных бактерий. Цефтобипрол прочно связывается со многими важными пенициллинсвязывающими белками как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. У грамположительных бактерий, включая метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), цефтобипрол связывается с PBP2a, благодаря чему обладает выраженной бактерицидной активностью в отношении резистентных к метициллину стафилококков. Цефтобипрол продемонстрировал активность in vitro в отношении штаммов с дивергентным гомологом mecA (mecC или mecALGA251). Цефтобипрол также связывается с белком PBP2b у Streptococcus pneumoniae (с промежуточной чувствительностью к пенициллину), белком PBP2x у S. pneumoniae (устойчивый к пенициллину) и с белком PBP5 у Enterococcus faecalis [1,2]. Цефтобипрол активен в отношении широкого спектра грамположительных бактерий, включая резистентные к метициллину виды Staphylococcus, резистентные к пенициллину Streptococcus pneumoniae, а также чувствительные к ампициллину Enterococcus faecalis. Цефтобипрол активен также в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая многие штаммы семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa [2]. Спектр активности. Установлено, что цефтобипрол активен in vitro и при внутрибольничных инфекциях в отношении большинства изолятов следующих микроорганизмов: грамположительные аэробы — Enterococcus faecalis (изоляты, чувствительные к ванкомицину), Staphylococcus aureus (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis (изоляты, резистентные к ванкомицину), коагулазонегативные стафилококки (включая S. haemolyticus, S. hominis, S. lugdunensis, S. saprophyticus), Streptococcus pneumoniae (изоляты, чувствительные к пенициллину, умеренно резистентные и резистентные к пенициллину), Streptococcus viridans; грамотрицательные аэробы — Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, виды рода Citrobacter (включая C. freundii и C. koseri), Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, виды рода Neisseria, виды рода Providencia, Serratia marcescens [2]. Эффективность цефтобипрола была продемонстрирована в клинических исследованиях в отношении следующих возбудителей у пациентов с нозокомиальной пневмонией (исключая ассоциированную с ИВЛ) и внебольничной пневмонией, чувствительных к цефтобипролу in vitro: Staphylococcus aureus (включая MRSA), Streptococcus pneumoniae (включая MDRSP), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae. Клиническая эффективность не установлена в отношении Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., хотя исследования in vitro показывают, что они часто чувствительны к цефтобипролу при отсутствии приобретенного механизма резистентности. Данные in vitro указывают на устойчивость к цефтобипролу Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae, комплекса Burkholderia cepacia, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacteria, Norcardia spp., Stenotrophomonas maltophilia [1]. Механизмы устойчивости возбудителей. Цефтобипрол устойчив к гидролизу пенициллиназами S. aureus, а также к гидролизу многими бета-лактамазами класса С и класса А, продуцируемыми грамотрицательными бактериями. Как и большинство цефалоспоринов, цефтобипрол гидролизуется бета-лактамазами расширенного спектра (ESBL), карбапенемазами и металло-бета-лактамазами. In vitro не наблюдалась селекция высокоуровневой резистентности у стафилококков, стрептококков и Haemophilus influenzae [2]. Цефтобипрол неактивен против штаммов Enterobacteriaceae, экспрессирующих β-лактамазы класса Ambler А (в особенности TEM, SHV и CTX-M типы β-лактамаз расширенного спектра действия), карбапенемазы типа KPC, β-лактамазы класса Ambler B и класса Ambler D (в особенности вариантов ESBL), и карбапенемазы OXA-48, а также против штаммов с высоким уровнем экспрессии β-лактамаз класса Ambler C. Цефтобипрол неактивен против штаммов P. aeruginosa, экспрессирующих ферменты классов Ambler A (например, PSE-1), Ambler B (например, IMP-1, VIM-1, VIM-2) и Ambler D (например, OXA-10), а также против штаммов с мутациями в регуляторных генах, приводящими к сниженным уровням экспрессии хромосомных β-лактамаз класса Ambler С или повышенной экспрессии эффлюксного насоса MexXY. Цефтобипрол неактивен против штаммов Acinetobacter spp., экспрессирующих ферменты классов Ambler A (например, VEB-1), Ambler B (например, IMP-1, IMP-4), Ambler D (например, OXA-25, OXA-26), или со сниженной экспрессией хромосомных β-лактамаз класса Ambler C [1]. Резистентность к цефтобипролу, вызванная спонтанной мутацией in vitro, наблюдается редко. Описана перекрестная резистентность между цефтобипролом и некоторыми другими цефалоспоринами последних поколений; вместе с тем, некоторые микроорганизмы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительными к цефтобипролу [2]. Определение чувствительности возбудителей. Критические значения минимальных ингибирующих концентраций (MIC, мг/л), установленные EUCAST: Staphylococcus aureus (включая MRSA) — чувствительный ≤2, устойчивый >2; Streptococcus pneumoniae — чувствительный ≤0,5, устойчивый >0,5; Enterobacteriaceae — чувствительный ≤0,25, устойчивый >0,25; Pseudomonas aeruginosa — недостаточно данных; неспецифические критические значения — 4 мг/л (на основе целевого показателя PK/PD для грамотрицательных микроорганизмов). Как и для других бета-лактамных противомикробных средств, процентное время выше MIC возбудителя в течение интервала дозирования (%T > MIC) является параметром, который наилучшим образом коррелирует с эффективностью цефтобипрола [1]. Данные клинических исследований. В хорошо контролируемом рандомизированном исследовании фазы 3 у пациентов с нозокомиальной пневмонией цефтобипрол продемонстрировал эффективность. Не меньшая эффективность по сравнению с компаратором не была продемонстрирована у пациентов с нозокомиальной пневмонией, ассоциированной с ИВЛ (пневмония, развившаяся >48 часов после начала ИВЛ): показатели клинического излечения составили 37,7 % (20 из 53 пациентов) в группе цефтобипрола по сравнению с 55,9 % (33 из 59 пациентов) в группе цефтазидима плюс линезолида [1].

Всасывание. Препарат вводится внутривенно инфузионно. Средние фармакокинетические параметры после однократной дозы 500 мг (2-часовая инфузия) и многократных доз 500 мг каждые 8 часов (2-часовые инфузии): Cmax 29,2–34,2 мкг/мл, AUC 90,0–116 мкг·ч/мл (однократная доза), Cmax 33,0 мкг/мл, AUC 102 мкг·ч/мл (многократные дозы). Cmax и AUC цефтобипрола увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне от 125 мг до 1 г. Стационарная концентрация достигается в первый день лечения; у пациентов с нормальной функцией почек заметного накопления при введении каждые 8 или 12 часов не происходит [1,2].

Распределение. Цефтобипрол минимально (16 %) связывается с белками плазмы независимо от концентрации. Стационарный объем распределения цефтобипрола (18 л) приблизительно равен объему внеклеточной жидкости у человека [1,2].

Биотрансформация. Цефтобипрола медокарил (натрия) является пролекарством цефтобипрола. Превращение пролекарства в активный цефтобипрол происходит быстро и опосредуется неспецифическими эстеразами плазмы. Концентрации пролекарства незначительны и определяются в плазме и моче только во время инфузии. Метаболитом трансформации пролекарства является диацетил — эндогенное соединение. Цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму с образованием микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом; системная экспозиция этого метаболита составляет около 4 % от экспозиции цефтобипрола у субъекта с нормальной функцией почек. Исследования in vitro показали, что цефтобипрол является ингибитором печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3, но не является ингибитором транспортеров PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2; цефтобипрол — потенциально слабый субстрат почечных транспортеров OAT1 и OCT2. Потенциал лекарственных взаимодействий цефтобипрола минимален, поскольку метаболизируется лишь небольшая часть дозы [1,2].

Элиминация. Цефтобипрол выводится преимущественно в неизмененном виде путем почечной экскреции, период полувыведения составляет примерно 3 часа. Преобладающий механизм элиминации — клубочковая фильтрация, с некоторой активной реабсорбцией; цефтобипрол не подвергается канальцевой секреции. После введения разовой дозы примерно 89 % дозы обнаруживается в моче в виде активного цефтобипрола (83 %), метаболита с открытым кольцом (5 %) и цефтобипрола медокарила (<1 %) [1,2].

Особые группы. Фармакокинетика цефтобипрола сходна у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50–80 мл/мин). AUC цефтобипрола в 2,5 и 3,3 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью средней (КК 30–<50 мл/мин) и тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) соответственно, по сравнению со здоровыми субъектами; для этих групп рекомендуется коррекция дозы. AUC цефтобипрола и его неактивного метаболита существенно повышен у пациентов, которым требуется гемодиализ; коэффициент экстракции при гемодиализе — 0,7. У пациентов с клиренсом креатинина >150 мл/мин системный клиренс цефтобипрола на 40 % выше, а объем распределения увеличен на 30 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, в связи с чем рекомендуется продление инфузии до 4 часов. Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена; поскольку цефтобипрол подвергается минимальному печеночному метаболизму и выводится преимущественно почками, влияние печеночной недостаточности на клиренс маловероятно. Возраст, пол и расовая принадлежность как независимые факторы не влияют на фармакокинетику цефтобипрола (коррекция дозы не требуется), хотя системная экспозиция у женщин выше, чем у мужчин (Cmax на 21 %, AUC на 15 %); коррекция дозы в зависимости от массы тела также не требуется [1,2].

• Нозокомиальная (внутрибольничная) пневмония, за исключением нозокомиальной пневмонии, ассоциированной с ИВЛ (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий [1])
• Внебольничная пневмония (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий [1])
• Лечение осложненных инфекций кожи и ее придатков, включая инфицированную диабетическую стопу без сопутствующего остеомиелита (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий [2])

• Гиперчувствительность к цефтобипролу (медокарилу), а также к антибиотикам группы цефалоспоринов [1,2]
• Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилактические реакции) к другим бета-лактамным антибиотикам (например, пенициллинам или карбапенемам) в анамнезе [1]; аллергические реакции на бета-лактамные антибиотики в анамнезе [2]
• Детский возраст до 18 лет [2]

• Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин) — в связи с ограниченными клиническими данными и ожидаемым повышенным воздействием цефтобипрола медокарила и его метаболита [1]; почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) [2]
• Судорожные расстройства (эпилепсия, судорожные припадки) в анамнезе [1,2]
• Псевдомембранозный колит в анамнезе [2]
• Нетяжелая гиперчувствительность к другим бета-лактамным препаратам в анамнезе [1]
• Пациенты с нозокомиальной пневмонией, которым впоследствии потребовалась искусственная вентиляция легких [1]

Беременность. Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения препарата у беременных женщин не проводились. Исследования репродуктивной токсичности на животных не показали наличия прямого или непрямого неблагоприятного влияния в отношении беременности, эмбрионального/внутриутробного развития, родов или постнатального развития. Доклинические исследования показали, что цефтобипрол не обладает тератогенной активностью и не влияет на оссификацию, массу тела плода и внутриутробное развитие. Поскольку данные об исходах беременностей у пациенток, подвергшихся воздействию препарата, отсутствуют, препарат не следует использовать во время беременности, если это не является жизненно необходимым; результаты исследований репродуктивной функции у животных не всегда могут быть экстраполированы на человека, поэтому цефтобипрол можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для будущей матери превышает потенциальный риск для плода [1,2].

Лактация. Исследования на животных показали выведение цефтобипрола и его метаболитов с молоком в низких концентрациях. Неизвестно, выделяется ли цефтобипрол с грудным молоком у женщин; нельзя исключать риск диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек у ребенка на грудном вскармливании. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания либо об отмене терапии препаратом, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины [1]. Согласно инструкции [2], женщины, получающие цефтобипрол, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Влияние цефтобипрола медокарила на фертильность у людей не изучалось. Исследования на животных с цефтобипролом медокарилом не указывают на негативное влияние на фертильность [1].

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 500 мг (лечение нозокомиальной, за исключением ассоциированной с ИВЛ, и внебольничной пневмонии) [1]: рекомендуемая доза составляет 500 мг, вводимых в виде 2-часовой внутривенной инфузии каждые 8 часов. Для лечения внебольничной пневмонии следует рассмотреть перевод на соответствующий пероральный антибиотик после завершения не менее 3 дней лечения внутривенными инфузиями, в зависимости от клинического ответа пациента.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 500 мг (лечение осложненных инфекций кожи и ее придатков, включая инфицированную диабетическую стопу без остеомиелита) [2]: при инфекциях, вызванных грамотрицательными либо грамположительными и грамотрицательными бактериями, а также при инфицированной диабетической стопе без остеомиелита — 500 мг каждые 8 часов в виде 120-минутных внутривенных инфузий. При инфекциях, вызванных грамположительными бактериями, — 500 мг каждые 12 часов в виде 60-минутных внутривенных инфузий (режим с 12-часовыми интервалами не изучен у пациентов с инфицированной диабетической стопой). Продолжительность терапии обычно составляет 7–14 дней.

Особые группы пациентов:

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев почечной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести [1,2].

Пациенты с нарушением функции почек: при легкой степени тяжести (КК 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. При почечной недостаточности средней степени тяжести (КК 30–<50 мл/мин) — 500 мг каждые 12 часов в виде 2-часовой инфузии. При тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) — 250 мг каждые 12 часов в виде 2-часовой инфузии, с осторожностью, в связи с ограниченными клиническими данными [1]. При среднетяжелом нарушении функции почек по [2] — 500 мг каждые 12 часов в виде 120-минутных инфузий, при тяжелом — 250 мг каждые 12 часов в виде 120-минутных инфузий.

Терминальная стадия почечной недостаточности, требующая диализа: рекомендуемая доза для пациентов, находящихся или не находящихся на гемодиализе, — 250 мг один раз в 24 часа; цефтобипрола медокарил натрия выводится при гемодиализе [1]. Согласно [2], препарат не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на любом виде гемодиализа, в связи с недостаточностью данных для коррекции дозирования.

Пациенты с клиренсом креатинина >150 мл/мин: рекомендуется увеличение продолжительности инфузии до 4 часов [1].

Пациенты с нарушением функции печени: клинический опыт применения у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствует; поскольку цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и выводится преимущественно почками, коррекция дозы не требуется [1,2].

Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены [1]; согласно [2], применение у детей до 18 лет противопоказано.

Способ применения: препарат вводится внутривенно инфузионно в течение 60 или 120 минут (в зависимости от режима дозирования) [1,2]. При смешивании с кальцийсодержащими растворами в той же инфузионной системе может наблюдаться преципитация: препарат и кальцийсодержащие растворы, за исключением раствора Рингера лактата, не должны смешиваться или вводиться одновременно в одной и той же инфузионной системе [1].

Инфекции и инвазии

Грибковые инфекции (включая грибковые инфекции вульвы и влагалища, кожи и слизистой оболочки ротовой полости) — Часто

Clostridium difficile-ассоциированный колит — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эозинофилия, лейкопения, анемия, тромбоцитоз, тромбоцитопения — Нечасто

Агранулоцитоз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (включая крапивницу, зудящую сыпь и лекарственную гиперчувствительность) — Часто

Анафилактические реакции — Нечасто

Психические нарушения

Бессонница, возбуждение (включая беспокойство, панические атаки и ночные кошмары) — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия, головная боль, головокружение, сонливость — Часто

Судороги (включая приступы эпилепсии, генерализованные тонико-клонические судороги, миоклонус, судорогоподобные явления и эпилептический статус) — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, боль в горле, астма — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, диспепсия — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности "печеночных" ферментов, включая АСТ, АЛТ, ЛДГ и щелочную фосфатазу — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь (включая макулярную, папулезную, макулопапулезную и генерализованную сыпь), зуд — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность (включая нежелательные взаимодействия с нефротоксичными лекарственными препаратами) — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте инфузии — Часто

Периферический отек — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гипонатриемия — Часто

Гипокалиемия — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровней триглицеридов, креатинина, глюкозы в крови — Нечасто

Положительный результат прямого теста Кумбса — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно) [1].

Симптомы. Передозировка при применении у людей не описана. Самая высокая общая суточная доза, введенная в клинических исследованиях фазы 1, составляла 3 г (1 г каждые 8 часов) [1,2].

Лечение. При передозировке показано симптоматическое (поддерживающее) лечение с мониторированием основных физиологических показателей. Концентрация цефтобипрола в крови может быть снижена путем гемодиализа [1,2].

Ингибирование транспортеров OATP1B1 и OATP1B3

Исследования in vitro показали, что цефтобипрол ингибирует белки-переносчики OATP1B1 и OATP1B3 при концентрациях полумаксимального ингибирования (IC50) 67,6 мкМ и 44,1 мкМ соответственно. Препарат может повышать концентрации лекарственных средств, выводимых переносчиками OATP1B1 и OATP1B3, таких как статины (питавастатин, правастатин, розувастатин), глибурид и бозентан. Исследования клинического взаимодействия не проводились. Рекомендуется соблюдать осторожность при введении препарата вместе с препаратами с узким терапевтическим индексом [1].

Взаимодействие на уровне ферментов цитохрома P450

Были проведены исследования in vitro для изучения потенциальных взаимодействий на уровне ферментов группы цитохрома P450; поскольку использованные концентрации цефтобипрола были ограничены растворимостью, возможное взаимодействие на уровне ферментов CYP450 не исключается [1]. Цефтобипрол показал минимальную способность ингибировать изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, а также отсутствие способности индуцировать эти изоферменты; поскольку распределение цефтобипрола ограничено внеклеточной жидкостью, он обладает низкой способностью влиять на CYP450-зависимый метаболический клиренс одновременно вводимых препаратов. Способность других препаратов взаимодействовать с цефтобипролом также минимальна, поскольку метаболизму подвергается лишь небольшая часть дозы. Не было выявлено влияния на фармакокинетику цефтобипрола следующих одновременно применяемых препаратов: фентанил, лидокаин, парацетамол, диклофенак, ацетилсалициловая кислота, гепарин, дифенгидрамин, пропофол, гидроморфона гидрохлорид, метадон, гидрокодона битартрат, метамизола натрий и фуросемид [2].

Кальцийсодержащие растворы для инфузий и фармацевтическая совместимость

При смешивании препарата с кальцийсодержащими растворами в той же инфузионной системе может наблюдаться преципитация. Препарат и кальцийсодержащие растворы, за исключением раствора Рингера лактата, не должны смешиваться или вводиться одновременно в одной и той же инфузионной системе [1]. Совместимость цефтобипрола с другими препаратами не изучали; цефтобипрол не следует смешивать с другими препаратами или добавлять к растворам, содержащим другие лекарственные средства [2].

Реакции гиперчувствительности. Как и при применении других бета-лактамных антибиотиков, имеются сообщения о серьезных и иногда смертельных реакциях гиперчувствительности (анафилактических реакциях). В случае тяжелых реакций гиперчувствительности введение препарата следует немедленно прекратить и предпринять экстренные противошоковые мероприятия. Перед началом лечения следует установить, были ли у пациента в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности к цефтобипролу медокарилу, к другим цефалоспоринам или любым другим бета-лактамным антибиотикам; серьезные острые реакции гиперчувствительности (анафилаксия) требуют соответствующей экстренной терапии. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с нетяжелой гиперчувствительностью к другим бета-лактамным препаратам в анамнезе [1,2].

Дозирование выше рекомендуемого диапазона доз. Клинический опыт применения доз выше рекомендуемых 500 мг, вводимых каждые восемь часов, отсутствует [1].

Пациенты с судорожными расстройствами в анамнезе. Имеются сообщения о развитии судорог при применении препарата; судороги чаще всего возникали у пациентов с нарушениями со стороны ЦНС/судорожными расстройствами в анамнезе, что требует осторожности при лечении таких пациентов [1,2].

Clostridium difficile-ассоциированная диарея. Поступали сообщения об антибиотик-ассоциированном колите и псевдомембранозном колите, тяжесть которых может варьироваться от легкой до опасной для жизни. Этот диагноз следует рассматривать у пациентов с диареей во время или после введения препарата; следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии и назначении специфического лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile. Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны [1].

Суперинфекция нечувствительными возбудителями. Применение препарата, как и других антибиотиков, может привести к чрезмерному разрастанию (размножению) устойчивых микроорганизмов, включая грибы; необходимо периодически оценивать состояние пациента, и при возникновении признаков суперинфекции во время терапии необходимо предпринять соответствующие меры [1,2].

Почечная токсичность у животных. У животных обратимая почечная токсичность наблюдалась при применении высоких доз препарата и была связана с преципитацией лекарственного препарата в дистальных канальцах почек. Хотя клиническая значимость этого явления у человека неизвестна, рекомендуется корректировать гиповолемию для поддержания нормальной функции почек у пациентов, получающих препарат [1].

Преципитация с кальцийсодержащими растворами. Преципитация может происходить при смешивании препарата с кальцийсодержащими растворами в той же инфузионной системе; препарат и кальцийсодержащие растворы, за исключением раствора Рингера лактата, не должны смешиваться или вводиться одновременно в одной и той же инфузионной системе [1].

Ограничения клинических данных. Отсутствует опыт применения цефтобипрола при лечении нозокомиальной пневмонии (за исключением ассоциированной с ИВЛ) и внебольничной пневмонии у ВИЧ-положительных пациентов, пациентов с нейтропенией, ослабленным иммунитетом, миелосупрессией; рекомендуется соблюдать осторожность при лечении таких пациентов [1].

Пациенты с нозокомиальной пневмонией, ассоциированной с ИВЛ. Не установлено, что препарат эффективен при лечении таких пациентов; препарат не следует применять у пациентов с нозокомиальной пневмонией, ассоциированной с ИВЛ. На основании апостериорного анализа, показывающего тенденцию в пользу цефтобипрола, рекомендуется применять препарат с осторожностью у пациентов с нозокомиальной пневмонией, которым впоследствии потребовалась искусственная вентиляция легких [1].

Клиническая эффективность в отношении специфических возбудителей. Цефтобипрол, как и другие цефалоспорины, инактивируется бета-лактамазами, которые могут продуцировать штаммы Enterobacteriaceae, включая многие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), сериновые карбапенемазы, металло-бета-лактамазы класса B; при выборе препарата следует учитывать информацию о распространенности БЛРС-продуцирующих штаммов Enterobacteriaceae [1]. Необходимо провести бактериологическое исследование для выделения и идентификации возбудителей инфекций и определения их чувствительности к цефтобипролу; при отсутствии таких данных следует проводить эмпирическую терапию, руководствуясь местными эпидемиологическими данными и информацией о местной структуре чувствительности микроорганизмов [2].

Влияние на серологические исследования. При применении цефалоспоринов может наблюдаться положительный прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса). В клинических исследованиях препарата не были обнаружены доказательства развития гемолитической анемии, однако нельзя исключать возможность ее возникновения; пациенты, у которых развилась анемия во время или после лечения препаратом, должны быть тщательно обследованы [1].

Потенциальное влияние на измерение уровня креатинина сыворотки крови. Неизвестно, влияет ли цефтобипрол, как некоторые другие цефалоспорины, на тест с пикриновой кислотой в щелочной среде (реакция Яффе), что может привести к ошибочно высоким результатам измерения креатинина; во время лечения рекомендуется использовать ферментативный метод измерения уровня креатинина сыворотки крови [1].

Потенциальное влияние на измерение уровня глюкозы в моче. Во время лечения рекомендуется использовать ферментативный метод выявления глюкозурии в связи с потенциальным влиянием на результаты тестов с использованием техники восстановления меди [1].

Специальные исследования по оценке влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако прием препарата может вызывать головокружение, являющееся частой нежелательной реакцией, что может нарушать способность управлять транспортными средствами и работать с опасными механизмами; в период лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с опасными механизмами [1,2].