Пропофол (Propofol)

Пропофол (2,6-бис-(1-метилэтил)фенол) является короткодействующим средством для общей анестезии с быстрым началом действия в течение примерно 30–40 секунд. Продолжительность действия после однократного болюсного введения короткая и, в зависимости от метаболизма и способности к выведению, составляет от 4 до 6 минут. Обычно выход из общей анестезии происходит быстро. При соблюдении рекомендаций по применению пропофола клинически значимого накопления при повторных болюсных инъекциях или при инфузии не происходит; сознание у пациентов быстро восстанавливается [1, 2]. Механизм действия пропофола, как и всех средств для общей анестезии, недостаточно ясен. Как правило, при применении пропофола для вводной анестезии и для её поддержания наблюдается снижение среднего артериального давления (АД) и небольшие изменения частоты сердечных сокращений. Тем не менее, гемодинамические параметры обычно остаются относительно устойчивыми во время поддержания анестезии, и частота неблагоприятных гемодинамических изменений низкая. Во время введения в анестезию, вероятно, вследствие отсутствия ваголитической активности, иногда развивается брадикардия и снижение артериального давления; функция сердечно-сосудистой системы при поддержании анестезии обычно нормализуется [1, 2]. Хотя после введения пропофола может возникать угнетение дыхания, любые из этих эффектов качественно подобны тем, что возникают при применении других внутривенных анестезирующих средств, и легко поддаются контролю в клинических условиях. Пропофол уменьшает церебральный кровоток, внутричерепное давление и снижает церебральный метаболизм. Уменьшение внутричерепного давления более выражено у пациентов с изначально повышенным внутричерепным давлением. Выход из наркоза обычно происходит быстро, с ясным сознанием и низкой вероятностью возникновения головной боли. Как правило, после анестезии пропофолом случаи послеоперационной тошноты и рвоты случаются реже, чем после ингаляционной анестезии; возможно, это связано с противорвотным эффектом пропофола. Пропофол при обычно достигаемых в клинических условиях концентрациях не подавляет синтез гормонов коры надпочечников [1]. Дети. Некоторые исследования показывают, что безопасность и эффективность применения пропофола у детей не меняются при проведении анестезии продолжительностью до 4 часов. Имеются литературные данные о применении пропофола у детей при длительных операциях без изменения профиля безопасности и эффективности [1, 2].

Распределение. После внутривенного введения около 98 % пропофола связывается с белками плазмы. Кинетика пропофола после внутривенной болюсной инъекции или прекращения инфузии может быть представлена в виде открытой трёхкамерной модели: первая фаза быстрого распределения (период полувыведения 2–4 минуты), вторая фаза быстрой элиминации (период полувыведения 30–60 минут). Далее следует более медленная конечная фаза (период полувыведения 200–300 минут), для которой характерно перераспределение пропофола из слабоперфузируемой ткани в кровь. Центральный объём распределения лежит в интервале 0,2–0,79 л/кг массы тела, устойчивый объём распределения — 1,8–5,3 л/кг массы тела [1, 2].

Биотрансформация. Метаболизм осуществляется преимущественно в печени с образованием глюкуронидов пропофола, а также глюкуронидов и сульфатов его соответствующего хинола. Все метаболиты неактивны [1, 2].

Элиминация. Пропофол быстро распределяется и быстро выводится из организма (общий клиренс равен 1,5–2,0 л/мин). Клиренс обеспечивается преимущественно метаболизмом в печени, который зависит от интенсивности кровотока. Выведение осуществляется почками (около 88 % введённой дозы — в виде метаболитов, около 0,3 % дозы — в неизменном виде). При применении пропофола для поддержания анестезии его концентрация в крови асимптотически достигает равновесного значения, соответствующего скорости введения; в пределах рекомендуемых скоростей инфузии фармакокинетика пропофола носит линейный характер [1, 2].

Особые группы пациентов. У детей клиренс выше, чем у взрослых. После однократного внутривенного введения пропофола в дозе 3 мг/кг массы тела медиана клиренса у новорождённых в возрасте < 1 месяца (20 мл/мин/кг) была значительно ниже, чем у детей более старшего возраста, при этом у новорождённых наблюдалась значительная индивидуальная вариабельность (диапазон 3,7–78 мл/мин/кг). Медиана клиренса у детей более старшего возраста составила 37,5 мл/мин/кг (4–24 месяца), 38,7 мл/мин/кг (11–43 месяца), 48 мл/мин/кг (1–3 года), 28,2 мл/мин/кг (4–7 лет) по сравнению с 23,6 мл/мин/кг у взрослых [1, 2].

• Индукция и поддержание общей анестезии у взрослых и детей (Эмульсия 10 мг/мл (от 1 месяца) [1]; эмульсия 20 мг/мл (старше 3 лет) [2])
• Седация пациентов, получающих интенсивную терапию и находящихся на искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ), у взрослых и детей старше 16 лет (Эмульсия 10 мг/мл [1]; эмульсия 20 мг/мл [2])
• Седация пациентов, находящихся в сознании, при проведении хирургических или диагностических процедур (Эмульсия 10 мг/мл (от 1 месяца) [1]; эмульсия 20 мг/мл (старше 3 лет) [2])

• Гиперчувствительность к пропофолу, сое, арахису или любому из вспомогательных веществ
• Индукция и поддержание общей анестезии у детей младше 1 месяца (эмульсия 10 мг/мл [1]) / младше 3 лет (эмульсия 20 мг/мл [2])
• Седация пациентов в возрасте до 16 лет, находящихся на ИВЛ, во время интенсивной терапии
• Седация пациентов, находящихся в сознании, при проведении хирургических и диагностических процедур у детей в возрасте до 1 месяца (эмульсия 10 мг/мл [1]) / до 3 лет (эмульсия 20 мг/мл [2])
• Беременность, а также использование в акушерской практике, за исключением прерывания беременности
• Период грудного вскармливания (лактации)

• Пациенты с сердечно-сосудистыми, респираторными, почечными или печёночными нарушениями
• Пациенты с эпилепсией (повышен риск развития судорог)
• Пациенты с гиповолемией
• Пациенты с нарушениями липидного (жирового) обмена и состояниями, требующими осторожного применения жировых эмульсий
• Ослабленные пациенты
• Пациенты с тяжёлой сердечной недостаточностью и другими серьёзными нарушениями функции сердца
• Пациенты с высоким внутричерепным давлением и низким средним АД
• Пациенты с митохондриальным заболеванием
• Пациенты с тяжёлой степенью ожирения
• Пациенты пожилого возраста (старше 55 лет) и пациенты III–IV классов риска по классификации ASA

Беременность. Безопасность применения пропофола во время беременности не установлена, поэтому пропофол не следует применять в период беременности. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Пропофол проникает через плацентарный барьер и может оказывать угнетающее действие на плод; не следует применять в акушерстве в качестве анестезирующего средства. Однако пропофол может применяться при проведении индуцированного аборта (в первом триместре) [1, 2].

Период грудного вскармливания (лактация). Небольшое количество пропофола попадает в грудное молоко. В связи с этим не рекомендуется кормление грудью в течение 24 часов после введения пропофола. Молоко, секретируемое в этот период, не должно использоваться для кормления [1, 2].

Сведения о влиянии пропофола на фертильность отсутствуют [1].

Для внутривенного введения. Пропофол должен применяться только в стационарах или соответствующим образом оборудованных дневных стационарах персоналом, имеющим подготовку по анестезиологии или интенсивной терапии. Доза подбирается индивидуально с учётом премедикации и ответа пациента. Как правило, при применении препарата требуется дополнительное введение анальгезирующих средств.

Индукция общей анестезии (взрослые): препарат вводят методом титрования (20–40 мг каждые 10 секунд) до появления клинических признаков анестезии. Большинству взрослых пациентов в возрасте до 55 лет требуется 1,5–2,5 мг/кг массы тела. Пациентам старше 55 лет и пациентам III–IV классов ASA дозу следует снижать (до 1 мг/кг и менее), со скоростью около 20 мг каждые 10 секунд.

Поддержание общей анестезии (взрослые): анестезию поддерживают непрерывной инфузией (как правило, 4–12 мг/кг/ч) или повторными болюсными инъекциями (нарастающие дозы 25–50 мг).

Седация во время интенсивной терапии (взрослые и подростки старше 16 лет): непрерывная инфузия со скоростью, как правило, 0,3–4,0 мг/кг/ч. Верхний предел скорости инфузии не должен превышать 4,0 мг/кг/ч. Введение методом инфузии по целевой концентрации (ИЦК) для седации в условиях интенсивной терапии не рекомендуется.

Седация пациентов в сознании при хирургических и диагностических процедурах (взрослые): для наступления седативного эффекта необходимо введение 0,5–1,0 мг/кг в течение 1–5 минут; поддержание — титрование инфузии (для большинства пациентов 1,5–4,5 мг/кг/ч).

Индукция и поддержание общей анестезии (дети): для детей старше 8 лет необходимая для индукции доза составляет около 2,5 мг/кг; для детей младше 8 лет доза может быть выше (2,5–4,0 мг/кг). Поддержание анестезии — непрерывная инфузия 9,0–15,0 мг/кг/ч. Эмульсия 10 мг/мл применяется у детей от 1 месяца, эмульсия 20 мг/мл — у детей старше 3 лет [1, 2].

Седация при хирургических и диагностических процедурах (дети): для эмульсии 10 мг/мл — 1,0–2,0 мг/кг в течение не менее 1 минуты, поддержание 1,5–9,0 мг/кг/ч (дети от 1 месяца) [1]; для эмульсии 20 мг/мл — 1–2 мг/кг, поддержание 1,5–9 мг/кг/ч (дети старше 3 лет) [2].

Особые группы пациентов. У пациентов пожилого возраста (старше 55 лет), пациентов с нестабильным общим состоянием, нарушением функции сердца, гиповолемией и пациентов III–IV классов риска по классификации ASA дозу и скорость введения следует снижать. Быстрое болюсное введение пожилым больным не рекомендуется.

Продолжительность применения не должна превышать 7 дней. Общее время введения неразведённого препарата через одну инфузионную систему не должно превышать 12 часов.

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилаксия (может включать ангионевротический отёк, бронхоспазм, эритему и снижение артериального давления) — Очень редко [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гиперлипидемия (компоненты «синдрома инфузии пропофола») — Частота неизвестна [1,2]

Психические нарушения

Эйфория, злоупотребление препаратом и лекарственная зависимость — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль в стадии пробуждения — Часто [1,2]

Эпилептиформные подёргивания, включая конвульсии и опистотонус, во время введения в анестезию, поддержания и в стадии пробуждения — Редко [1,2]

Бессознательное состояние после операции — Очень редко [1,2]

Непроизвольные движения — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Часто [1,2]

Отёк лёгких — Очень редко [1,2]

Сердечная аритмия, сердечная недостаточность — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления — Часто [1,2]

Тромбозы и флебиты — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Преходящее апноэ при введении в анестезию — Часто [1,2]

Угнетение дыхания (дозозависимое) — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота и рвота в стадии пробуждения — Часто [1,2]

Панкреатит — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатомегалия — Частота неизвестна [1,2]

Гепатит, острая печёночная недостаточность — Частота неизвестна (Эмульсия 20 мг/мл [2])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Рабдомиолиз — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Обесцвечивание мочи при продлённой инфузии — Очень редко [1,2]

Почечная недостаточность — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Сексуальная расторможенность — Очень редко [1,2]

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Боль в месте введения при индукции анестезии — Очень часто [1,2]

Некроз тканей после случайного внесосудистого введения — Очень редко [1,2]

Местная боль, отёк после случайного внесосудистого введения — Частота неизвестна [1,2]

Лабораторные и инструментальные данные

ЭКГ типа Бругада (подъём ST-сегмента и снижение T-сегмента на ЭКГ) — Частота неизвестна [1,2]

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Послеоперационная лихорадка — Очень редко [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Угнетение сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Лечение. В случае угнетения дыхания следует провести ИВЛ с кислородом. При нарушении функции сердечно-сосудистой системы следует придать пациенту положение с приподнятыми нижними конечностями; в тяжёлых случаях может потребоваться введение плазмозамещающих и вазопрессорных средств [1, 2].

Средства для премедикации, спинальная и эпидуральная анестезия, миорелаксанты, средства для ингаляционной анестезии, анальгетики, местные анестетики

Пропофол может использоваться в сочетании со спинальной и эпидуральной анестезией, средствами для премедикации, ингаляционного наркоза, анальгетиками, миорелаксантами или местными анестетиками; фармакологической несовместимости не выявлено. Более низкие дозы пропофола могут потребоваться в тех случаях, когда общая анестезия используется в качестве дополнения к применяемым методам регионарной анестезии [1, 2].

Препараты, угнетающие центральную нервную систему (бензодиазепины, парасимпатолитики, ингаляционные анестетики)

Некоторые препараты с центральным механизмом действия могут вызвать гемодинамические нарушения и усилить угнетение дыхательной системы. Бензодиазепины, парасимпатолитики и ингаляционные анестетики в сочетании с пропофолом могут вызвать пролонгацию анестезии и снизить частоту дыхания [1].

Наркотические (опиоидные) анальгетики

После дополнительной премедикации наркотическими анальгетиками возможно усиление и продление седативного действия пропофола, а также увеличение частоты и длительности апноэ. После введения фентанила возможно преходящее повышение концентрации пропофола в крови, сопровождающееся увеличением вероятности апноэ [1].

Суксаметоний, неостигмина метилсульфат

После введения суксаметония или неостигмина метилсульфата могут возникнуть брадикардия и остановка сердца [1].

Циклоспорин

У пациентов, получающих циклоспорин, при введении жировых эмульсий (таких как пропофол) описаны случаи лейкоэнцефалопатии [1].

Миорелаксанты атракурий и мивакурий

При введении миорелаксантов атракурия и мивакурия не следует использовать ту же инфузионную систему, что и для пропофола, без предварительного промывания. Рекомендуется вводить эти препараты после введения пропофола [1, 2].

Рифампицин

Сообщалось о глубокой гипотензии после индукции анестезии пропофолом у пациентов, получавших рифампицин [1, 2].

Вальпроат

У пациентов, принимающих вальпроат, наблюдалась потребность в более низких дозах пропофола. При одновременном применении можно рассмотреть возможность снижения дозы пропофола [1, 2].

Препарат предназначен для использования в стационарах или дневных стационарах при наличии оборудования. Оборудование для поддержания свободной проходимости дыхательных путей, проведения ИВЛ, кислородного обогащения, а также другие реанимационные средства должны быть постоянно готовы к использованию. Пропофол не должен вводиться лицом, выполняющим диагностическую или хирургическую процедуру.

Имеются сведения о лекарственной зависимости от пропофола, выявленной в основном у медицинского персонала.

Клиренс пропофола зависит от кровотока, поэтому совместно используемые препараты, уменьшающие сердечный выброс, также снижают клиренс пропофола. Перед началом применения пропофола следует добиться компенсации сердечно-сосудистой или дыхательной недостаточности и гиповолемии.

Перед введением в анестезию пациента с эпилепсией необходимо убедиться в том, что он получает противоэпилептическую терапию, так как введение пропофола может повысить риск развития судорог. Пропофол не рекомендуется применять у пациентов, проходящих электросудорожную терапию.

Пропофол не снижает тонуса блуждающего нерва, и его применение может стать причиной возникновения брадикардии (иногда выраженной), а также асистолии. Следует рассмотреть возможность внутривенного введения м-холиноблокаторов, особенно при предположительно усиленном тонусе блуждающего нерва или при совместном применении с другими препаратами, способными вызывать брадикардию.

Синдром инфузии пропофола. Сообщалось о редких случаях метаболического ацидоза, изменений на ЭКГ (аналогичных синдрому Бругада, включая подъём сегмента ST), рабдомиолиза, гиперкалиемии, нарушений функции печени и почек, гиперлипидемии и/или быстро прогрессирующей сердечной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом, у тяжелобольных пациентов, получавших пропофол для седации во время интенсивной терапии. Факторами риска являются снижение обеспечения тканей кислородом, серьёзные неврологические травмы и/или сепсис, высокие дозы вазоконстрикторов, стероидов, кардиотонических средств и/или пропофола (обычно при введении со скоростью более 4,0 мг/кг/ч). Рекомендуется по возможности не превышать дозу 4,0 мг/кг/ч для седации пациентов, находящихся на ИВЛ.

Рекомендуется проводить мониторинг концентрации липидов в крови у пациентов с риском накопления липидов; 1,0 мл препарата содержит примерно 0,1 г жира. Если продолжительность седации превышает 3 дня, уровень липидов необходимо контролировать у всех пациентов.

При лечении пациентов с митохондриальным заболеванием следует соблюдать осторожность, так как заболевание может обостряться на фоне анестезии; рекомендуются нормотермия, обеспечение углеводами и хорошая гидратация.

Препарат не содержит консервантов и может служить средой для роста микроорганизмов; необходимо соблюдать асептические условия. Флакон перед использованием следует встряхивать; при сохранении расслоения эмульсии препарат использовать нельзя. Только для однократного применения [1, 2].

При применении препарата необходимо воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами и от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Действие пропофола обычно прекращается через 12 часов после окончания введения [1, 2].