Диклофенак (Diclofenac)

Диклофенак — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), производное фенилуксусной кислоты, оказывающий выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие [9,11,12]. Основным механизмом действия, установленным в исследованиях, считается торможение биосинтеза простагландинов. Неизбирательно угнетая циклооксигеназу 1 и 2 типов (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), диклофенак нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и уменьшает количество простагландинов в очаге воспаления. Простагландины играют важную роль в генезе воспаления, боли и лихорадки [10]. При ревматических заболеваниях противовоспалительные и анальгезирующие свойства препарата обеспечивают клинический эффект, характеризующийся значительным уменьшением выраженности таких проявлений заболеваний, как боль в покое и при движении, утренняя скованность и припухлость суставов, а также улучшением функционального состояния [9,10]. При посттравматических и послеоперационных воспалительных явлениях диклофенак быстро купирует боли (возникающие как в покое, так и при движении), уменьшает воспалительный отек и отек послеоперационной раны. При умеренных и тяжелых болях неревматического происхождения обезболивающее действие начинает проявляться через 15–30 минут после применения [9]. Диклофенак способен понижать болевые ощущения и снижать кровопотерю при первичной дисменорее, а также облегчать приступы мигрени [10]. При одновременном применении с опиоидными анальгетиками для снятия послеоперационной боли диклофенак существенно уменьшает потребность в них [9]. In vitro диклофенак натрия в концентрациях, эквивалентных достигаемым при применении у человека, не подавляет биосинтез протеогликанов хрящевой ткани [9,10]. При местном применении (гель, крем, мазь, пластырь) диклофенак обеспечивает противовоспалительное и анальгетическое действие в месте аппликации, устраняя болевой синдром и уменьшая отечность, связанную с воспалительным процессом [1,7]. При офтальмологическом применении уменьшает отек и боль при воспалительных процессах неинфекционной этиологии, ингибирует интраоперационный миоз [2].

Всасывание. После внутримышечного введения 75 мг диклофенака абсорбция начинается немедленно; средние максимальные концентрации в плазме около 2,5 мкг/мл достигаются примерно через 20 минут. После приема внутрь кишечнорастворимых таблеток, применения суппозиториев или внутримышечной инъекции концентрации в плазме быстро снижаются сразу после достижения пиковых уровней. Площадь под кривой (AUC) после внутримышечного или внутривенного введения примерно вдвое больше, чем после перорального или ректального введения, так как около половины активной субстанции метаболизируется при первом прохождении через печень («эффект первого прохождения») [9,10]. Концентрации диклофенака в плазме линейно зависят от дозы. При местном (наружном) применении абсорбируется не более 6 % диклофенака; максимальные концентрации в плазме при применении геля примерно в 100 раз ниже, чем при пероральном приеме таблеток [1]. При офтальмологическом применении препарат проникает в переднюю камеру глаза (Тmax во влаге передней камеры — 30 минут), в системное кровообращение в терапевтически значимых концентрациях не проникает [2].

Распределение. 99,7 % диклофенака связывается с белками сыворотки крови, главным образом с альбумином (99,4 %). Кажущийся объем распределения составляет 0,12–0,17 л/кг. Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где максимальная концентрация устанавливается через 2–4 часа после достижения пикового значения в плазме; кажущийся период полувыведения из синовиальной жидкости — 3–6 часов. Через 2 часа после достижения пика в плазме концентрация диклофенака в синовиальной жидкости превышает плазменную и остается более высокой в течение 12 часов [9,10]. Диклофенак проникает через плацентарный барьер и в небольшом количестве в грудное молоко [9].

Биотрансформация. Биотрансформация диклофенака происходит частично путем глюкуронирования неизмененной молекулы, но главным образом путем однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования с образованием нескольких фенольных метаболитов (3'-гидрокси-, 4'-гидрокси-, 5-гидрокси-, 4',5-дигидрокси- и 3'-гидрокси-4'-метокси-диклофенак), большинство которых превращается в конъюгаты глюкуроновой кислоты. Два из фенольных метаболитов биологически активны, но их действие выражено значительно слабее, чем у диклофенака. В метаболизме диклофенака участвует изофермент CYP2C9 [9,10].

Элиминация. Общий системный клиренс диклофенака из плазмы составляет 263 ± 56 мл/мин. Конечный период полувыведения из плазмы составляет 1–2 часа. Четыре метаболита, включая два активных, также имеют короткий период полувыведения — 1–3 часа; метаболит 3'-гидрокси-4'-метокси-диклофенак имеет более длительный период полувыведения, но практически неактивен. Около 60 % введенной дозы выводится с мочой в виде глюкуроновых конъюгатов неизмененной молекулы и метаболитов; менее 1 % выводится в неизмененном виде; оставшаяся часть элиминируется в виде метаболитов с желчью [9,10].

Особые группы пациентов. Всасывание, метаболизм и выведение диклофенака не зависят от возраста, однако у некоторых пожилых пациентов после 15-минутной внутривенной инфузии концентрация в плазме повышалась на 50 % по сравнению с молодыми здоровыми лицами. У пациентов с нарушением функции почек при соблюдении обычного режима дозирования кумуляции активного вещества не происходит; при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин равновесные концентрации гидроксиметаболитов примерно в 4 раза выше, чем у здоровых лиц, при этом метаболиты выводятся с желчью. У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени параметры фармакокинетики и метаболизма диклофенака аналогичны таковым у пациентов без заболевания печени [9,10].

• Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата: ревматоидный, псориатический, ювенильный хронический артрит; анкилозирующий спондилит и другие спондилоартропатии; остеоартроз; подагрический артрит; тендовагинит, бурсит (Таблетки 25 мг, 50 мг, 100 мг; капсулы 12,5 мг, 25 мг, 75 мг; суппозитории ректальные; раствор для в/м введения и инфузий [3,4,9,10,11,12])
• Болевые синдромы со стороны позвоночника (люмбаго, ишиалгия, невралгия, оссалгия, миалгия, артралгия, радикулит) (Таблетки 25 мг, 50 мг, 100 мг; капсулы 12,5 мг, 25 мг, 75 мг; порошок; суппозитории ректальные; раствор для в/м введения и инфузий [3,4,8,9,10,11,12])
• Посттравматический и послеоперационный болевой синдром, сопровождающийся воспалением (например, в стоматологии и ортопедии) (Капсулы 75 мг; порошок; суппозитории ректальные; раствор для в/м введения и инфузий [4,8,9,10])
• Альгодисменорея; воспалительные процессы в малом тазу, в том числе аднексит (Таблетки 100 мг; капсулы 12,5 мг, 25 мг, 75 мг; порошок; суппозитории ректальные [3,4,8,10,11])
• Приступы мигрени (Капсулы 75 мг; порошок; суппозитории ректальные; раствор для в/м введения и инфузий [4,8,9,10])
• Острые приступы подагры (Раствор для в/м введения и инфузий [9])
• Почечная и печеночная (желчная) колика (Капсулы 75 мг; раствор для в/м введения и инфузий [4,9])
• Головная и зубная боль; болевой синдром различного происхождения (Капсулы 12,5 мг, 25 мг [3])
• Инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР-органов с выраженным болевым синдромом (в составе комплексной терапии): фарингит, тонзиллит, отит (Суппозитории ректальные [10])
• Профилактика и лечение послеоперационной боли в условиях стационара (внутривенная инфузия) (Раствор для в/м введения и инфузий [9])
• Боль в спине, в суставах и мышцах при воспалительных и дегенеративных заболеваниях позвоночника и суставов, при травмах (растяжения, ушибы), воспаление и отечность мягких тканей и суставов (Гель 5 %; крем 2 %; мазь 1 %; пластырь трансдермальный [1,5,6,7])
• Ингибирование миоза во время операции по поводу катаракты; профилактика кистозного отёка макулы после операций по поводу катаракты (Капли глазные [2])
• Лечение и профилактика воспалительных процессов после хирургических вмешательств на глазном яблоке (Капли глазные [2])
• Лечение неинфекционных конъюнктивитов (Капли глазные [2])
• Лечение и профилактика посттравматического воспалительного процесса при проникающих и непроникающих ранениях глазного яблока (как дополнение к местной антибактериальной терапии) (Капли глазные [2])

• Гиперчувствительность к диклофенаку
• Реакции перекрестной реактивности (бронхиальная астма, ангионевротический отек, крапивница, острый ринит, рецидивирующий полипоз носа и околоносовых пазух) на прием ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в том числе в анамнезе)
• Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение или перфорация органов ЖКТ [9,10]
• Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения [9,10]
• Активные заболевания печени, печеночная недостаточность [9,10]
• Почечная недостаточность (СКФ менее 15 мл/мин/1,73 м²) [9,10]
• Хроническая сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по NYHA), клинически подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и сосудов головного мозга, неконтролируемая артериальная гипертензия [9,10]
• Состояния, сопровождающиеся риском развития кровотечений; подтвержденная гиперкалиемия [10]
• Периоперационный период аортокоронарного шунтирования [9,10]
• Беременность в сроке более 20 недель (III триместр) [9,10]
• Период грудного вскармливания [10]
• Проктит (для суппозиториев ректальных) [10]
• Нарушение целостности кожных покровов в месте предполагаемого нанесения (для наружных форм) [1,7]
• Детский возраст (ограничения зависят от лекарственной формы и дозировки): для раствора и капсул 75 мг — до 18 лет; для глазных капель — до 18 лет; для геля, крема, мази — до 12 лет; для пластыря — до 15 лет [1,2,4,5,7,9]

• Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, инфекция Helicobacter pylori в анамнезе
• Печеночная порфирия (риск обострения)
• Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести
• Нарушения функции почек, включая хроническую почечную недостаточность (СКФ 15–60 мл/мин/1,73 м²)
• Хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет
• Бронхиальная астма, сезонный аллергический ринит, носовые полипы, хроническая обструктивная болезнь легких
• Нарушения свертываемости крови и дефекты системы гемостаза (в том числе гемофилия, удлинение времени кровотечения, склонность к кровотечениям)
• Пожилой возраст, ослабленные пациенты или пациенты с низкой массой тела
• Одновременный прием глюкокортикостероидов, антикоагулянтов, антиагрегантов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина
• Курение, злоупотребление алкоголем; значительное уменьшение объема циркулирующей крови (период до и после массивных хирургических вмешательств)
• Эпителиальный герпетический кератит (в том числе в анамнезе) — для глазных капель [2]
• Беременность в сроке до 20 недель [1,7,10]

Беременность. Данных о применении диклофенака у беременных женщин недостаточно. Подавление синтеза простагландинов может отрицательно повлиять на течение беременности и внутриутробное развитие плода; данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске выкидыша при применении ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Диклофенак следует применять в I триместр и до 20 недель беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Не следует применять НПВП женщинам с 20-й недели беременности в связи с возможным развитием маловодия и/или патологии почек у новорожденных (неонатальная почечная дисфункция). Применение в III триместре беременности противопоказано из-за риска преждевременного закрытия артериального протока у плода, легочной гипертензии, слабости родовой деятельности [9,10].

Лактация. Диклофенак, как и другие НПВП, проникает в грудное молоко в малом количестве (около 100 нг/мл; расчетная доза для младенца — 0,03 мг/кг/сутки). Препарат не следует применять в период грудного вскармливания во избежание нежелательного влияния на ребенка. При необходимости применения препарата в этот период грудное вскармливание прекращают. Для наружных форм при наличии серьезных оснований препарат не следует наносить на область молочных желез, на обширные участки тела или применять длительно [1,7,9,10].

Диклофенак, как и другие НПВП, может оказывать отрицательное действие на фертильность женщины, в связи с чем не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. Пациенткам, имеющим трудности с зачатием или проходящим обследование по поводу бесплодия, прием диклофенака следует отменить [9,10]. В доклинических исследованиях применение НПВП (включая диклофенак) ингибировало овуляцию у кроликов и имплантацию у крыс. У самцов и самок крыс диклофенак при повторных пероральных дозах оказывал влияние на репродуктивные параметры; влияние на мужскую фертильность у человека не изучено [9].

Общий принцип: дозу подбирают индивидуально, применяя минимальную эффективную дозу в течение минимального периода, необходимого для контроля симптомов. Максимальная суточная доза диклофенака при системном применении — 150 мг [9,10].

Таблетки и капсулы (внутрь): рекомендуемая начальная суточная доза 100–150 мг, разделенная на несколько приемов; в относительно легких случаях и при длительной терапии достаточно 50–100 мг в сутки [10]. Таблетки с пролонгированным высвобождением 100 мг — по 100 мг 1 раз в сутки [11]. Капсулы с модифицированным высвобождением 75 мг — по 1 капсуле 1–2 раза в сутки [4]. При альгодисменорее — обычно 50–150 мг/сут, начиная с 50–100 мг, при необходимости до 150 мг/сут [10,11].

Порошок для приготовления раствора для приема внутрь 50 мг: применяют после растворения; при умеренной выраженности симптомов обычно достаточно суточной дозы, не превышающей 150 мг; предназначен для краткосрочной терапии острых состояний [8].

Суппозитории ректальные: начальная доза 100–150 мг в сутки, при длительной терапии — 50–100 мг/сут; суточную дозу делят на несколько введений. Для облегчения ночной боли применяют перед сном в дополнение к таблеткам, при этом суммарная суточная доза не должна превышать 150 мг. Вводят в прямую кишку после опорожнения кишечника [10].

Раствор для внутримышечного введения и инфузий 75 мг/3 мл: обычно одна ампула 75 мг в сутки путем глубокой внутримышечной инъекции в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы; в тяжелых случаях — до двух инъекций по 75 мг с интервалом в несколько часов. Не применять более двух дней; при необходимости лечение продолжают таблетками или суппозиториями. Для внутривенной инфузии содержимое ампулы разводят в 100–500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы (с добавлением натрия гидрокарбоната); вводить в виде болюсной инъекции нельзя. Максимальная суточная доза — 150 мг [9].

Гель 5 %: наносят на кожу 2–3 раза в день в дозе 2 г (около 4 см); максимальная суточная доза — 6 г; курс не более 14 дней [1].

Крем 2 %: наносят на кожу 2 раза в сутки (каждые 12 часов), слегка втирая; разовая доза 2–4 г [5].

Мазь 1 %: наносят на кожу 3–4 раза в день и слегка втирают; разовая доза 2–4 г на зону площадью 400–800 см² [6].

Пластырь трансдермальный 30 мг/сут: в течение суток применяют только 1 пластырь, наклеивая на кожу над болезненной областью на 24 часа; не более 14 дней при повреждениях мягких тканей и не более 21 дня при болях в мышцах и суставах [7].

Капли глазные 1 мг/мл: режим закапывания зависит от показания — для ингибирования интраоперационного миоза по 1 капле за 2 часа до операции и далее по 1 капле каждые 30 минут (всего 4 раза); для профилактики кистозного отёка макулы по 1 капле 3 раза в день в течение 2–3 недель после операции; для лечения неинфекционного конъюнктивита по 1 капле 3–4 раза в сутки [2].

Инфекции и инвазии

Абсцесс в месте инъекции — Очень редко (Раствор для в/м введения [9])

Пустулезная сыпь — Очень редко (Наружные формы [1,7])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения, лейкопения, анемия (в том числе гемолитическая и апластическая), агранулоцитоз — Очень редко (Системные формы [9,10])

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая снижение АД и шок) — Редко (Системные формы [9,10])

Ангионевротический отек (включая отек лица) — Очень редко (Системные формы; наружные формы [1,7,9,10])

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкалиемия — Частота неизвестна (Системные формы [9,10])

Психические нарушения

Дезориентация, депрессия, бессонница, кошмарные сновидения, раздражительность, психотические расстройства — Очень редко (Системные формы [9,10])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение — Часто (Системные формы [9,10])

Сонливость — Редко (Системные формы [9,10])

Парестезия, нарушение памяти, тремор, судороги, тревожность, асептический менингит, нарушение мозгового кровообращения, нарушение вкуса — Очень редко (Системные формы [9,10])

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения, затуманенность зрения, диплопия — Очень редко (Системные формы [9,10])

Временное легкое или умеренное раздражение глаз — Часто (Капли глазные [2])

Зуд в глазах, гиперемия конъюнктивы, нечеткость зрительного восприятия — Нечасто (Капли глазные [2])

Аллергический конъюнктивит, точечный кератит, поражения роговицы — Редко (Капли глазные [2])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Часто (Системные формы [9,10])

Звон в ушах, нарушение слуха — Очень редко (Системные формы [9,10])

Нарушения со стороны сердца

Инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, сердцебиение, боль в груди — Нечасто (Системные формы [9,10])

Синдром Коуниса (аллергический острый коронарный синдром) — Частота неизвестна (Системные формы [9,10])

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия, васкулит — Очень редко (Системные формы [9,10])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхиальная астма (включая одышку) — Редко (Системные формы; наружные формы [1,7,9,10])

Ринит, кашель — Редко (Капли глазные [2])

Пневмонит — Очень редко (Системные формы [9,10])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе, метеоризм, снижение аппетита — Часто (Системные формы [9,10])

Гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, рвота с кровью, мелена, геморрагическая диарея, язвы желудка и кишечника (с кровотечением, стенозом или перфорацией) — Редко (Системные формы [9,10])

Колит, запор, стоматит, глоссит, эзофагеальные нарушения, диафрагмоподобные стриктуры кишечника, панкреатит — Очень редко (Системные формы [9,10])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аминотрансфераз — Часто (Системные формы [9,10])

Гепатит, желтуха, нарушения функции печени — Редко (Системные формы [9,10])

Молниеносный гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность — Очень редко (Системные формы [9,10])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто (Системные формы [9,10])

Дерматит (включая контактный), эритема, экзема, зуд, отечность участка кожи, папулы, везикулы, шелушение — Часто (Наружные формы [1,7])

Крапивница — Редко (Системные формы [9,10])

Буллезный дерматит, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эксфолиативный дерматит, алопеция, реакция фоточувствительности, пурпура, пурпура Шенлейна-Геноха — Очень редко (Системные формы; наружные формы [1,7,9,10])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка жидкости, отеки — Часто (Системные формы [9])

Острое повреждение почек (острая почечная недостаточность), гематурия, протеинурия, нефротический синдром, тубулоинтерстициальный нефрит, папиллярный некроз почек — Очень редко (Системные формы [9,10])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакция в месте инъекции, боль, уплотнение, раздражение в месте введения — Часто (Раствор для в/м введения; суппозитории [9,10])

Отек, некроз в месте инъекции — Редко (Раствор для в/м введения [9])

Медикаментозная эмболия сосудов кожи (синдром Николау) — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [9])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Типичная клиническая картина последствий передозировки диклофенаком отсутствует. Передозировка может вызвать рвоту, желудочно-кишечное кровотечение, диарею, головокружение, шум в ушах или судороги. В случае тяжелого отравления возможны острая почечная недостаточность и поражение печени. Крайне низкая системная абсорбция при наружном и офтальмологическом применении делает передозировку практически невозможной [2,9,10].

Лечение. Лечение острого отравления состоит в первую очередь в поддерживающих мерах и симптоматическом лечении осложнений (артериальная гипотензия, почечная недостаточность, судороги, желудочно-кишечные нарушения, угнетение дыхания). Рекомендуется промывание желудка и назначение активированного угля (в ближайшее время после приема внутрь). Форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия неэффективны для выведения диклофенака вследствие высокой степени связывания с белками плазмы и интенсивного метаболизма [9,10].

Ингибиторы изофермента CYP2C9

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении диклофенака с мощными ингибиторами CYP2C9 (такими как вориконазол) из-за возможного значительного увеличения концентрации диклофенака в плазме крови и его экспозиции [9,10].

Индукторы изофермента CYP2C9

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении диклофенака с индукторами CYP2C9 (например, рифампицином), которые могут привести к значительному снижению концентрации в плазме крови и экспозиции диклофенака [9,10].

Препараты лития

При одновременном применении диклофенак может повышать концентрацию лития в плазме крови. Рекомендуется контролировать уровень лития в сыворотке крови [9,10].

Сердечные гликозиды (дигоксин)

При одновременном применении диклофенак может повышать концентрацию дигоксина в сыворотке крови. Рекомендуется контролировать уровень дигоксина [9,10].

Диуретики и антигипертензивные средства

Сопутствующее применение диклофенака с диуретиками или антигипертензивными средствами (бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ) может снижать их антигипертензивное действие. Необходим регулярный контроль артериального давления, функции почек и степени гидратации, особенно у пожилых пациентов [9,10].

Циклоспорин и такролимус

Диклофенак может усиливать нефротоксичность циклоспорина и такролимуса вследствие влияния на простагландины почек. Дозы диклофенака у таких пациентов должны быть ниже [9,10].

Препараты, способные вызвать гиперкалиемию

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, циклоспорина, такролимуса или триметоприма может приводить к повышению уровня калия в сыворотке крови (показатель следует часто контролировать) [9,10].

Антибактериальные средства — производные хинолона

Имеются отдельные сообщения о развитии судорог при одновременном применении хинолонов и диклофенака [9,10].

Другие НПВП и глюкокортикостероиды

Одновременное системное применение диклофенака с другими системными НПВП или глюкокортикостероидами может повысить частоту нежелательных реакций, в частности со стороны ЖКТ [9,10].

Антикоагулянты и антиагреганты

Одновременное применение с диклофенаком может повысить риск кровотечения. Имеются сообщения об увеличении риска кровотечения у пациентов, получающих диклофенак и антикоагулянты; рекомендуется тщательный мониторинг [9,10].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Одновременное применение системных НПВП, включая диклофенак, и СИОЗС может повысить риск желудочно-кишечных кровотечений [9,10].

Гипогликемические препараты

Возможно совместное применение диклофенака и гипогликемических препаратов без изменения их эффективности, однако известны отдельные случаи гипогликемии и гипергликемии, требующие коррекции дозы. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови. При одновременном приеме с метформином сообщалось о развитии метаболического ацидоза, особенно у пациентов с нарушением функции почек [9,10].

Метотрексат

Следует соблюдать осторожность при назначении диклофенака менее чем за 24 часа до или после приема метотрексата, так как могут возрастать концентрации метотрексата в крови и усиливаться его токсичность [9,10].

Фенитоин

При одновременном применении необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови из-за возможного усиления его системного воздействия [9,10].

Препараты, вызывающие фотосенсибилизацию (наружные формы)

Диклофенак для наружного применения может усиливать действие препаратов, вызывающих фотосенсибилизацию [1,7].

Глюкокортикостероиды для местного применения в офтальмологии

Закапывание НПВП вместе с глюкокортикостероидами у пациентов с выраженным корнеальным воспалением может приводить к прогрессированию поражения роговицы [2].

Желудочно-кишечные эффекты. При применении всех НПВП желудочно-кишечные кровотечения, язвы или перфорация могут возникать в любой период лечения, в том числе без предупредительных симптомов, и иметь смертельный исход. Риск возрастает с увеличением дозы, у пациентов с язвой в анамнезе и у пожилых. У пациентов повышенного риска следует применять минимальную эффективную дозу и рассмотреть назначение гастропротекторов (ингибиторов протонной помпы или мизопростола). При развитии кровотечения или изъязвления препарат отменяют [9,10].

Сердечно-сосудистые эффекты. Терапия диклофенаком, особенно длительная и в высоких дозах (150 мг/сут), может быть ассоциирована с повышенным риском артериальных тромботических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт). У пациентов с факторами риска при длительной терапии (более 4 недель) суточная доза не должна превышать 100 мг [9,10].

Воздействие на печень. В период применения может повышаться активность одного или нескольких печеночных ферментов; при длительной терапии показан контроль функции печени. При сохранении или прогрессировании нарушений препарат отменяют. Гепатит может развиваться без продромальных явлений [9,10].

Воздействие на почки. Терапия может сопровождаться задержкой жидкости и отеками; у пациентов с нарушениями функции сердца или почек, пожилых, получающих диуретики, рекомендуется контроль функции почек [9,10].

Кожные реакции. Сообщалось о тяжелых, иногда фатальных кожных реакциях (эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), чаще в первый месяц лечения. При первых проявлениях кожной сыпи препарат отменяют [9,10].

Гематологические эффекты. Диклофенак может временно ингибировать агрегацию тромбоцитов; при длительном применении рекомендуется контроль показателей периферической крови [9,10].

Маскирование признаков инфекции. Противовоспалительное действие диклофенака может затруднять диагностику инфекционно-воспалительных заболеваний [9,10].

Особенности наружных и офтальмологических форм. Наружные формы наносят только на неповрежденную кожу, избегая попадания в глаза и на слизистые; при длительном применении на обширные поверхности возможно развитие системных эффектов. Глазные капли не предназначены для субконъюнктивального введения; в период лечения не рекомендуется ношение мягких контактных линз [1,2,7].

Пациентам, у которых на фоне применения диклофенака возникают зрительные нарушения, головокружение, вертиго, сонливость или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами [9,10]. Наружные формы и пластырь не оказывают влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1,7].