Цефтазидим (Ceftazidime)

Цефтазидим является цефалоспориновым антибиотиком III поколения. Оказывает бактерицидное действие, нарушая синтез клеточной стенки бактерий путем необратимого связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). [1] Обладает широким спектром антимикробной активности, устойчив к действию большинства бета-лактамаз. [2]

Спектр активности

Бактерии, обычно чувствительные к цефтазидиму (активность подтверждена in vitro):

- Грамположительные аэробы: Beta-hemolytic streptococci, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), коагулазонегативные стафилококки (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (стрептококк группы В), Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А) [2].

- Грамотрицательные аэробы: Haemophilus influenzae (включая устойчивые к ампициллину штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus spp. (включая P. mirabilis и P. vulgaris), Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к цефтазидиму:

- Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая K. pneumoniae), Pseudomonas spp. (включая P. aeruginosa), Serratia spp., Morganella morganii, Yersinia enterocolitica.

- Грамположительные аэробы: Streptococcus pneumoniae, Viridans group streptococci.

- Анаэробные бактерии: Clostridium spp. (кроме C. difficile), Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp. (грамположительные анаэробы); Fusobacterium spp. (грамотрицательные анаэробы). [1]



Bacteroides spp. (большинство штаммов B. fragilis резистентны). [2]

Бактерии, обладающие природной устойчивостью к цефтазидиму:

- Грамположительные аэробы: Enterococcus spp. (включая E. faecalis и E. faecium), Listeria spp.

- Грамотрицательные аэробы: Campylobacter spp.

- Анаэробы: Clostridium difficile (грамположительные), Bacteroides spp. включая B. fragilis (грамотрицательные).

- Прочие: Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp. [1]

Цефтазидим обладает наиболее высокой активностью среди цефалоспоринов III поколения в отношении Pseudomonas aeruginosa. [2]

Распространенность приобретенной устойчивости бактерий к цефтазидиму варьируется в зависимости от региона и с течением времени; у определенных видов микроорганизмов устойчивость может быть очень высокой. При терапии тяжелых инфекций предпочтительно учитывать локальные данные по чувствительности и распространённости микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС). [1]

Примечание (1): клиническая эффективность цефтазидима была продемонстрирована в клинических исследованиях для Beta-hemolytic streptococci, S. aureus (метициллинчувствительных), H. influenzae, N. meningitidis, Proteus spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., E. coli, Klebsiella spp., P. aeruginosa, Serratia spp., S. pneumoniae. [1]

Всасывание

После внутримышечного введения в дозе 500 мг и 1000 мг максимальные концентрации в плазме крови составляют 18 мг/л и 37 мг/л соответственно [1]; по данным [2] - около 17 мкг/мл (0,5 г) и около 39 мкг/мл (1 г) через 1 ч. Через 5 минут после внутривенного болюсного введения препарата в дозе 500 мг, 1000 мг и 2000 мг концентрации в плазме составляют 46 мг/л, 87 мг/л и 170 мг/л соответственно. [1] По данным [2], при в/в введении - около 42 мкг/мл (0,5 г) и около 69 мкг/мл (1 г) к концу инфузии.

Время достижения максимальной концентрации при в/м введении - 1 ч; при в/в введении - к концу инфузии. [2]

Распределение

Терапевтически эффективные концентрации цефтазидима в плазме крови сохраняются в течение 8-12 часов после внутривенного или внутримышечного введения.

Связывание с белками плазмы крови составляет около 10%. Обратимо связывается с белками плазмы; бактерицидным действием обладает только в свободном виде; степень связывания не зависит от концентрации. [2]

Концентрации цефтазидима, превышающие минимальные ингибирующие концентрации для большинства распространенных патогенных микроорганизмов, достигаются в костной ткани, тканях сердца, желчи, мокроте, синовиальной жидкости, внутриглазной жидкости, в плевральной и перитонеальной жидкостях. Также накапливается в перикардиальной жидкости, моче, коже и мягких тканях в концентрациях, превышающих минимальную подавляющую концентрацию для большинства распространенных патогенных микроорганизмов. [1][2]

Цефтазидим легко проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. При отсутствии воспалительного процесса в менингеальных оболочках плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, концентрация в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) низкая. При менингите в ЦСЖ достигаются терапевтические концентрации цефтазидима, составляющие 4-20 мг/л и выше. [1][2]

Биотрансформация

Цефтазидим не метаболизируется в организме. [1] Нарушение функции печени не отражается на фармакокинетике препарата. [2]

Выведение

Цефтазидим выделяется в неизменном виде почками путем клубочковой фильтрации, причем около 80-90% от введенной дозы выделяется почками в течение 24 часов. [1] По данным [2], 70% введенной дозы выводится в первые 4 ч. Менее 1% выводится с желчью. [1][2]

Период полувыведения при нормальной функции почек - около 2 часов (при в/м введении - 1,9 ч, при в/в - 2 ч) [2]. При гемодиализе период полувыведения составляет 3-5 часов.

У новорожденных в возрасте от 0 до 28 дней и детей в возрасте от 28 дней до 2 месяцев период полувыведения может быть в 3-4 раза выше, чем у взрослых. [1][2]

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения цефтазидима снижается, поэтому дозу следует уменьшить в соответствии со степенью нарушения функции почек.

Показан к применению у взрослых и детей от 0 лет для лечения моноинфекций или смешанных инфекций, вызванных чувствительными к цефтазидиму микроорганизмами:

• Сепсис, бактериемия, тяжелые инфекции у пациентов с иммунодефицитом.
• Бактериальный менингит.
• Фебрильная нейтропения вследствие бактериальной инфекции.
• Бронхолегочная бактериальная инфекция при муковисцидозе.
• Инфекции нижних дыхательных путей: бронхит, пневмония, инфицированные бронхоэктазы, абсцесс легкого, эмпиема плевры.
• Инфекции ЛОР-органов: хронический гнойный средний отит, злокачественный наружный отит, синусит, мастоидит.
• Осложненные инфекции мочевыводящих путей.
• Осложненные инфекции кожи и мягких тканей: раневые инфекции, кожные язвы, флегмона, рожа, инфицированные ожоги, мастит.
• Интраабдоминальные инфекции: перитонит, забрюшинные абсцессы, холецистит, холангит, эмпиема желчного пузыря, энтероколит, дивертикулит.
• Инфекции костей и суставов: остеомиелит, септический артрит, бактериальный бурсит.
• Перитониты, связанные с проведением гемо- и перитонеального диализа, непрерывного амбулаторного перитонеального диализа.
• Инфекции органов малого таза: эндометрит, аднексит.
• Гонорея.
• Профилактика инфекционных осложнений при операциях на предстательной железе (трансуретральная резекция).

• Гиперчувствительность к цефтазидиму, другим цефалоспориновым антибиотикам в анамнезе, пенициллинам [2].
• Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции) к другим бета-лактамным антибактериальным препаратам в анамнезе [1]

• Предшествующие реакции повышенной чувствительности к цефалоспоринам, пенициллинам или другим препаратам.
• Нетяжелые аллергические реакции на пенициллины или другие бета-лактамные антибиотики в анамнезе (перекрестная гиперчувствительность у 3-7% таких пациентов) [1][2]
• Язвенный колит в анамнезе [1][2]
• Выраженные нарушения функции почек [2]
• Период новорожденности [2]
• Кровотечения в анамнезе [2]
• Синдром мальабсорбции (повышен риск снижения протромбиновой активности, особенно у лиц с выраженной почечной и/или печеночной недостаточностью) [2]
• Одновременное применение нефротоксических препаратов (аминогликозиды, петлевые диуретики) [1][2]
• Пожилые пациенты (в связи с возрастным снижением функции почек) [1][2]

Рекомендации по FDA - категория В.

Беременность

Нет данных, подтверждающих эмбриотоксическое или тератогенное действие цефтазидима. Тем не менее, препарат следует с осторожностью применять женщинам в первые месяцы беременности. [1] При беременности препарат применяют строго по показаниям, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. [1][2]

Лактация

Цефтазидим выделяется с грудным молоком в малом количестве [1]. В случае необходимости назначения препарата в период лактации следует соблюдать осторожность; при возникновении неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить грудное вскармливание. [1][2]

Данные о влиянии цефтазидима на фертильность человека не представлены.

Внутривенно (струйно или капельно) и внутримышечно.

Взрослые

Обычная рекомендуемая доза: 1-6 г/сутки в 2 или 3 введения. [1]

При бронхолегочной бактериальной инфекции при муковисцидозе: 100-150 мг/кг/сутки в 3 введения (максимальная суточная доза 9 г). [1]

При муковисцидозе, инфекциях легких, вызванных Pseudomonas spp.: 30-50 мг/кг каждые 8 ч в/в или в/м (максимальная суточная доза 6 г). [2]

При фебрильной нейтропении вследствие бактериальной инфекции, нозокомиальной пневмонии, бактериальном менингите, бактериемии: 2 г каждые 8 часов. [1]

При менингите: 2 г каждые 8 ч в/в. [2]

При инфекциях костей и суставов, осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, инфекциях ЛОР-органов, осложненных интраабдоминальных инфекциях, перитонитах: 1-2 г каждые 8 часов. [1]

При инфекциях костей и суставов: 2 г каждые 12 ч в/в. [2]

При серьезных гинекологических инфекциях и серьезных интраабдоминальных инфекциях: 2 г каждые 8 ч в/в. [2]

При инфекциях желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей: 1 г каждые 8 часов или 2 г каждые 12 часов. [1]

При осложненных инфекциях мочевыводящих путей: 1-2 г каждые 8 или 12 часов. [1]; по 500 мг каждые 8-12 ч. [2]

При неосложненных инфекциях мочевыводящих путей: 250 мг каждые 12 ч. [2]

При неосложненной пневмонии, инфекциях кожи: 500 мг-1 г каждые 8 ч. [2]

При тяжелых инфекциях, особенно у пациентов со сниженным иммунитетом (включая нейтропению): 2 г каждые 8 или 12 часов, или 3 г каждые 12 часов. [1]; 2 г каждые 8 ч в/в. [2]

Профилактика при операциях на предстательной железе (трансуретральная резекция): 1 г во время вводного наркоза, вторая доза - при удалении катетера. [1][2]

Режим продленной инфузии (применяется к дозировкам 1 г и 2 г) [1]:

При фебрильной нейтропении, муковисцидозе, нозокомиальной пневмонии, бактериальном менингите, бактериемии, инфекциях костей и суставов, осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, осложненных интраабдоминальных инфекциях, перитонитах: нагрузочная доза 2 г с последующим введением 4-6 г каждые 24 часа (продленная инфузия). [1]

Пациенты пожилого возраста

Рекомендованная доза не должна превышать 3 г/сутки, особенно у пациентов старше 80 лет. [1][2]

Пациенты с нарушением функции почек (взрослые и дети ≥40 кг)

Начальная доза 1 г. Далее поддерживающие дозы подбирают в соответствии с КК:

При тяжелых инфекциях рекомендуемая разовая доза должна быть увеличена на 50% или увеличена частота введения; контролировать концентрацию цефтазидима (не должна превышать 40 мг/л).

Режим продленной инфузии при почечной недостаточности [1]

Дети с массой тела менее 40 кг (2 месяца - 12 лет)

При инфекциях ЖКТ и желчевыводящих путей: 30-100 мг/кг/сутки в 2 или 3 введения. [1]

При инфекциях ЛОР-органов, осложненных инфекциях костей и суставов, кожи и мягких тканей, интраабдоминальных инфекциях, перитонитах: 100-150 мг/кг/сутки в 3 введения (максимально 6 г/сутки). [1]

При новорожденных и младенцах до 2 месяцев: в/в инфузия 30 мг/кг каждые 12 ч. [2]

При детях от 2 месяцев до 12 лет: в/в инфузия 30-50 мг/кг каждые 8 ч. Дозу до 150 мг/кг/сут в 3 приема - детям со сниженным иммунитетом, муковисцидозом, менингитом. [2]

При тяжелых инфекциях (фебрильная нейтропения, бронхолегочная инфекция при муковисцидозе, бактериальный менингит, бактериемия): 150 мг/кг/сутки в 3 введения (максимально 6 г/сутки). [1]

Максимальная суточная доза: 6 г/сутки. [1][2]

Новорожденные (0–28 дней) и дети 28 дней - 2 месяца

По 25-60 мг/кг/сутки в 2 введения. [1]

Дети с нарушением функции почек, масса тела < 40 кг

Гемодиализ. После каждого сеанса гемодиализа - поддерживающая доза в соответствии с приведённой таблицей.

Перитонеальный диализ. В дополнение к в/в введению цефтазидим можно добавлять в диализный раствор (обычно 125-250 мг на 2 л раствора). [1][2]

Непрерывный гемодиализ с артерио-венозным шунтом / высокоскоростная гемофильтрация (ОИТ). 1 г/сутки ежедневно (в одно или несколько введений). [1][2]

Нарушение функции печени. Коррекции дозы не требуется при легкой и средней степени нарушения функции печени; данных при тяжелом нарушении нет. [1]

Продолжительность лечения: 7-14 дней. При инфекциях, вызванных P. aeruginosa (пневмония, муковисцидоз, менингит), курс лечения может быть увеличен до 21 дня. [2]

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Передозировка чаще возникает у пациентов с почечной недостаточностью. Может привести к неврологическим осложнениям: головокружение, парестезии, головная боль, энцефалопатия, судороги, "порхающий" тремор, кома, нейромышечная возбудимость, миоклония. [2] Также возможны отклонения в результатах лабораторных анализов: повышение концентрации мочевины и сывороточного креатинина в крови, гипербилирубинемия, тромбоцитоз, удлинение протромбинового времени. [2]

Лечение

Специфический антидот отсутствует; лечение симптоматическое и поддерживающее. [2] Содержание цефтазидима в плазме крови можно уменьшить с помощью гемодиализа или перитонеального диализа - особенно у пациентов с нарушением функции почек и в случаях тяжёлой передозировки. [1][2]

Нефротоксические препараты (аминогликозиды, петлевые диуретики)

Одновременное введение высоких доз цефтазидима с нефротоксическими препаратами (аминогликозиды, фуросемид и другие петлевые диуретики) может оказывать неблагоприятное воздействие на функцию почек

Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном применении, контролировать функцию почек.

Аминогликозиды (фармацевтическое взаимодействие)

Цефтазидим фармацевтически несовместим с аминогликозидами из-за значительной взаимной инактивации.

Рекомендация: нельзя смешивать в одной инфузионной системе или шприце; при одновременном назначении вводить в разные участки тела (разные системы для в/в введения).

Ванкомицин

Фармацевтически несовместим с ванкомицином - при смешивании образуется осадок.

Рекомендация: не смешивать в одной инфузионной системе; при необходимости последовательного введения через одну трубку промывать систему между введениями.

Хлорамфеникол (бактериостатические антибиотики)

Хлорамфеникол действует in vitro как антагонист цефтазидима и других цефалоспоринов. Клиническая значимость данного явления не установлена; бактериостатические антибиотики (в т.ч. хлорамфеникол) могут снижать эффективность цефтазидима. [1][2]

Рекомендация: учитывать возможный антагонизм при одновременном введении.

Клиндамицин

Клиндамицин снижает клиренс цефтазидима, что возрастает риск нефротоксического действия. [2]

Рекомендация: при необходимости совместного применения (например, у пациентов с тяжелыми инфекциями) вводить раздельно и мониторировать функцию почек.

Комбинированные пероральные гормональные контрацептивы

Цефтазидим, как и другие антибиотики, может нарушать кишечную микрофлору, что может приводить к снижению реабсорбции эстрогенов и снижению эффективности комбинированных пероральных гормональных контрацептивов. [1]

Рекомендация: рекомендуется использование дополнительных методов контрацепции в период лечения.

Гепарин (фармацевтическое взаимодействие)

При прямом смешивании с гепарином возможна несовместимость. [2] При добавлении гепарина 10 МЕ/мл или 50 МЕ/мл в 0,9% растворе натрия хлорида к раствору цефтазидима 4 мг/мл оба компонента сохраняют активность.

Рекомендация: не смешивать напрямую в высоких концентрациях; при необходимости последовательного введения через одну систему промывать ее между введениями.

Антагонисты витамина К (варфарин и другие)

Цефтазидим может препятствовать синтезу витамина К вследствие подавления кишечной флоры, что может вызвать снижение уровня зависимых от витамина К факторов свертывания крови и в редких случаях привести к гипопротромбинемии и кровотечению. [2]

Рекомендация: у пациентов, получающих антагонисты витамина К, контролировать протромбиновое время/МНО; риск наиболее высок у пациентов с тяжелым течением заболевания, нарушением функции печени, пожилых, ослабленных и при неполноценном питании.

Аллергические реакции

Перед началом лечения необходимо собрать подробный анамнез о предшествующих реакциях повышенной чувствительности на цефтазидим, цефалоспорины, пенициллины или другие препараты. У 3-7% пациентов с аллергией на пенициллины в анамнезе отмечена перекрестная повышенная чувствительность к цефалоспоринам. При развитии аллергической реакции препарат следует немедленно отменить; в тяжелых случаях может потребоваться применение эпинефрина, гидрокортизона, антигистаминных препаратов или проведение других экстренных мероприятий. [1][2]

Псевдомембранозный колит

Описаны случаи псевдомембранозного колита, вызванного C. difficile; степень тяжести может варьироваться от лёгкой до угрожающей жизни. При диарее во время или после применения препарата необходимо учитывать возможность этого осложнения. При длительной или выраженной диарее, спазмах в животе - немедленно прекратить лечение и обследовать пациента. Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны. [1][2]

Нейротоксичность

Сообщалось о случаях неврологических нарушений, связанных с лечением цефалоспоринами: энцефалопатия, судороги, миоклонус, тремор, кома. Факторы риска: пожилой возраст, почечная недостаточность, заболевания ЦНС, внутривенное введение. При появлении симптомов нейротоксичности - рассмотреть вопрос об отмене препарата. [1]

Нарушение функции почек

Поскольку цефтазидим выводится почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо снижение дозы в соответствии со степенью ее нарушения. Для пожилых пациентов целесообразно контролировать функцию почек в период лечения. [1][2]

Суперинфекция

Длительное применение антибиотиков широкого спектра действия может привести к росту нечувствительных микроорганизмов (преимущественно Candida и Enterococcus); при необходимости - прекратить лечение или провести соответствующую терапию. [1]

Устойчивость

При лечении инфекций, вызванных Enterobacter spp. и Serratia spp., у некоторых изначально чувствительных штаммов может развиваться резистентность; рекомендуется периодически проводить исследование на чувствительность. [1]

Тяжелые инфекции

При тяжелых жизнеугрожающих инфекциях у пациентов с ослабленным иммунитетом (включая нейтропению) препарат можно применять в комбинации с аминогликозидами, ванкомицином или клиндамицином при условии раздельного введения. [2]

Влияние на лабораторные показатели

Цефтазидим не влияет на результаты определения глюкозы в моче ферментными методами, но может вызвать слабое искажение результатов реакций, основанных на восстановлении меди (Бенедикта, Фелинга, Клинитест). Не влияет на количественное определение креатинина щелочно-пикратным методом. [1]

Гипопротромбинемия и кровотечения

Препарат может препятствовать синтезу витамина К вследствие подавления кишечной флоры, особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания, нарушением функции печени, у пожилых, ослабленных больных и лиц с неполноценным питанием. Назначение витамина К быстро устраняет гипопротромбинемию. [2]

Язвенный колит

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с язвенным колитом в анамнезе. [1][2]

Поскольку цефтазидим может вызывать головокружение, необходимо предупредить пациентов о мерах предосторожности при управлении транспортным средством или работе с движущимися механизмами. [1][2]