Возможности клинического применения глибенкламида в XXI в.

Аметов А.С., Кондратьева Л. В.
ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва
26 марта 2018 г.
Действующие вещества:
Глибенкламид
МКБ-10:

IV.E10-E14.E11     Инсулиннезависимый сахарный диабет

Глибенкламид представляет собой препарат II поколения производных сульфонилмочевины и является одним из самых популярных и изученных сахароснижающих препаратов. Вот уже более 60 лет он используется во многих странах как надежное и проверенное временем средство терапии сахарного диабета типа 2. В экспериментальных и клинических исследованиях глибенкламид не только является эталоном для оценки эффективности новых сахароснижающих препаратов и терапевтических подходов, но и дополнительно демонстрирует потенциально полезные свойства. В обзоре представлена традиционная информация о препарате и перспективы применения глибенкламида в клинической практике.
сахарный диабет, препараты сульфонилмочевины, глибенкламид, плейотропные эффекты

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 33-43.

Сахарный диабет (СД) по-прежнему остается чрезвы­чайно важной и до настоящего времени практически непобедимой проблемой современной медицины. Из года в год увеличиваются распространенность и числен­ность вновь заболевших людей. Во многом это связано с изменением характера питания и низкой физической активностью, приводящими к увеличению лиц с избыточной массой тела и ожирением. По данным Международной федерации диабета (InternationaL Diabetes Federation, IDF), сегодня в мире насчитывается 415 млн пациентов с установленным диагнозом СД [1]. Ожидается, что к 2040 г. числен­ность пациентов с СД составит 642 млн, но это лишь данные по результатам проспективных исследований. На самом деле эта цифра может оказаться значительно выше. Большинство составляют пациенты с СД типа 2 (СД2) - 90-95%.

В Российской Федерации, как и во многих странах мира, отмечается значительный рост СД. По данным федерального регистра СД, на окончание 2016 г. на диспансерном учете состояло 4,35 млн человек (3,0% населения), из них 4 млн (92%) - пациенты с СД2, 255 тыс. (6%) - пациенты с СД типа 1 и 2% (75 тыс.) - пациенты с СД другого типа. Между тем результаты первого масштабного национального эпидеми­ологического кросс-секционного исследования (NATION) подтвердили, что диагностируется лишь 50% случаев СД2 [2]. Таким образом, реальная численность пациентов с СД в нашей стране составляет не менее 8-9 млн человек (т.е. около 6% населения), что, бесспорно, представляет большую угрозу для долгосрочной перспективы, поскольку у значительной части пациентов диабет остается недиагностированным, а следовательно, они не получают лечения и имеют высокий риск развития сосудистых осложнений.

Несмотря на достигнутые успехи в области диабетологии - это касается методов диагностики СД, совершен­ствования традиционных методов лечения, создания разных классов инновационных гипогликемизирующих средств, пер­сонифицированного подхода к терапии, динамично совер­шенствующихся алгоритмов, специализированной меди­цинской помощи пациентам СД, модернизации методов самоконтроля, а также обучения в школах по управле­нию СД, достижение целевого гликемического контроля, равно как и других обменных процессов у пациентов с СД оставляет желать лучшего. В совокупности все это неиз­бежно влечет формирование специфических сосудистых осложнений (микроангиопатий), а также быстрое развитие и прогрессирование атеросклероза. Основной причиной летальных исходов у большинства пациентов с СД2 являются атеросклеротические поражения коронарных, церебраль­ных и периферических сосудов [3-6]. Сегодня доказано, что именно гипергликемия в сочетании с повышенным уровнем холестерина и артериальным давлением является фактором риска кардиоваскулярной летальности, которая у данных пациентов в 4-5 раз больше, нежели в общей популяции [7]. Согласно данным IDF, сегодня в мире каждые 6 с умирает I пациент с СД. За 2015 г. летальность пациентов СД соста­вила 5 млн, превысив суммарную летальность от таких забо­леваний, как малярия, туберкулез и СПИД.

К сожалению, СД2 - прогрессирующее заболевание, сопряженное с постоянной потерей массы функциониру­ющих β-клеток. В настоящее время рассматриваются уже 11 патогенетических звеньев СД2, но ведущими и общепри­знанными патофизиологическими характеристиками явля­ются инсулинорезистентность и дисфункция β-клеток раз­личной степени выраженности, проявляющиеся на самых ранних стадиях развития СД2 (рис. 1). Сочетание этих двух феноменов у каждого конкретного пациента с СД2 инди­видуально. В связи с этим в последние годы мы говорим о пациентоориентированном подходе при назначении тера­пии, потому что нужно учитывать и такие факторы, как воз­раст, ожидаемая продолжительность жизни и сопутствую­щие заболевания [8, 9]. В последние несколько лет в нашей стране, как и в других странах мира, активно используется термин "управление хроническим заболеванием", в частно­сти СД, и это вполне обоснованно, поскольку вылечить паци­ента с СД2 в настоящее время невозможно, но вполне осуще­ствимо эффективное и безопасное управление хроническим заболеванием с помощью патогенетически обоснованной терапии. Основная цель проводимой терапии - максималь­ное приближение к физиологическим параметрам регулирования гомеостаза глюкозы и, конечно же, достижение других целевых параметров, в частности липидов и артериального давления [10, 11].

Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) в клинической практике начали применять с середины 1960-х гг. Но несмо­тря на прошедшие десятилетия и появление на фармацевти­ческом рынке новых классов сахароснижающих препаратов и сегодня ПСМ не утратили актуальности и прочно сохраняют свои позиции в современной стратегии гипогликемизирующей терапии СД2, успешно продолжая применяться практи­чески во всех странах мира, о чем свидетельствуют совре­менные алгоритмы ведения этих пациентов [12]. К наиболее широко применяемым среди всех доступных пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), обладающих высокой эффективностью, хорошей переносимостью, экономической доступностью, а главное, проверенных временем, относятся метформин и глибенкламид, в варианте как моно-, так и ком­бинированной терапии.

Глибенкламид относится к самым изученным ПСМ II поколения. Он имеет самую высокую степень аффинно­сти к рецепторам β-клеток по сравнению с другими ПСМ. И по сей день во всех крупномасштабных многоцентро­вых исследованиях, посвященных лечению СД2 и оценке отдаленных последствий заболевания, все производимые до настоящего времени сахароснижающие препараты по эффективности действия на доклинических и клинических стадиях исследований по силе сахароснижающего действия сравнивают именно с глибенкламидом [13].

Основной механизм действия глибенкламида, как и других ПСМ, хорошо изучен на молекулярно-рецептор-ном уровне. ПСМ относятся к классу секретогогов, и меха­низм их стимулирующего влияния на секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы включает взаимодей­ствие или комплексирование со специфическими рецеп­торами, локализованными на плазматических мембранах β-клеток поджелудочной железы, интегрированных в струк­туру аденозинтрифосфат (АТФ)-зависимых K+-каналов [14]. При поступлении глюкозы в β-клетку внутриклеточная кон­центрация АТФ повышается, меняя активность K+-АТФазы!, что способствует закрытию АТФ-зависимых K+-каналов, приводя к деполяризации мембраны и открытию вольтаж-зависимых Са2+-каналов с последующим проникновением ионов Са2+ в клетку. Вследствие повышения внутриклеточной концен­трации ионов Са2+ происходит сокращение внутриклеточных миофибрилл и секреции инсулина, ранее синтезированного и накопленного в β-клетке. Последний этап секреции инсу­лина находится под контролем кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II. Мишенью действия ПСМ являются АТФ-чувствительные K+-каналы, являющиеся октамерами и состоящие из 4 рецепторов к сульфонилмочевине [белок с молекулярной массой 140 (SUR)] и специфического белка (Kir 6.2). Рецепторы к ПСМ (SUR) - неотъемлемый компонент АТФ-зависимых K+-каналов. Каждый канал состоит из 4 белков Kir 6.2, формирующих центральную пору, и 4 регуляторных SUR-рецепторов, имеющих видовые отличия в разных тканях. Так, рецептор SUR1 расположен в β-клетке, SUR2A - в кардиомиоците, SUR2B - в гладкомышечных клетках. Селективность действия различных препаратов из группы сульфонилмочевины определяется аффин­ностью к данным рецепторам. Чем выше сродство препарата к рецептору, тем дольше его ингибирующее влияние на АТФ-зависимый K+-канал, тем сильнее стимуляция секреции инсу­лина за счет поступления в β-клетки ионов Са2+. Производные сульфонилмочевины по-разному связываются с рецепторами АТФ-зависимых K+-каналов - это зависит от наличия или отсутствия в их химической структуре сульфамидных и бензамидных групп. Глибенкламид содержит обе группы, поэтому наиболее быстро и мощно способствует закрытию АТФ-зависимых K+-каналов, стимулируя деполяризацию мем­браны, повышение внутриклеточного Са2+ и секрецию инсулина. Для закрытия К+-канала необходимо связать один из 4 сульфонилмочевинных связывающих мест на канальном комплексе, представленном октаметрической структурой (SUR/Kir 6x)4 (рис. 3).

Глибенкламид обладает самым выраженным сахароснижающим эффектом среди всех ПСМ и по праву счита­ется "золотым стандартом". Столь выраженная активность связана с наличием в его структуре не только сульфонилмочевинной, но и бензамидной группы. Взаимодействуя с двумя связывающими местами рецепторов β-клетки под­желудочной железы, препарат наиболее быстро и активно способствует закрытию АТФ-зависимых К+-каналов, стиму­лируя деполяризацию мембраны, повышение концентрации внутриклеточного Са2+ и секрецию инсулина. Более того, микронизация частиц глибенкламида позволила увеличить площадь всасывания, степень проникновения препарата в сосудистое русло в десятки раз. Согласно результатам раз­ных научных исследований, разница в площади всасывания между обычным и микронизированным веществом может составлять 56 раз [15]. Эффект стимуляции секреции инсу­лина напрямую зависит от принятой дозы глибенкламида и может проявляться как в условиях гипергликемии, так и при нормальном или сниженном уровне глюкозы крови [16].

Все ПСМ в той или иной степени оказывают внепанкреатические (периферические) эффекты, заключающиеся в повы­шении чувствительности периферических тканей, в первую очередь жировой и мышечной, к действию инсулина и улуч­шении усвоения глюкозы клетками [17]. Увеличение чувстви­тельности тканей к инсулину под действием глибенкламида не зависит от уровней гликемии и инсулинемии, а реализуется через активацию рецепторной тирозинкиназы, которая стиму­лирует синтез гликогена в мышечной ткани. Установлено, что глибенкламид повышает коэффициент активности гликоген-синтетазы до 45-50 % от максимального эффекта инсулина, а глицерин-3-фосфатацилтрансферазы - до 35-40% [18].

Внепанкреатический механизм действия глибенкламида спо­собствует утилизации дополнительного количества глюкозы и снижению уровня гликемии [19, 20]. Таким образом, восста­навливая адекватную секрецию инсулина и повышая чувстви­тельность к инсулину периферических тканей, глибенкламид влияет на ключевые звенья патогенеза СД2.

Практически все ПСМ имеют определенные недостатки, поэтому в ряде случаев с помощью терапии препаратами этого класса не удается добиться стойкой компенсации СД и достичь целевого гликемического контроля. Нельзя обойти стороной вопрос, касающийся развития гипогликемических реакций на фоне приема ПСМ. Действительно, глибенкламид, обладая наибольшей аффинностью к АТФ-зависимым К+-каналам β-клеток поджелудочной железы, оказывает значительный сахароснижающий эффект, что нередко слу­жит причиной развития гипогликемических состояний. Однако следует помнить, что приверженность пациентов с СД2 к выполнению рекомендаций врача не столь высока, и это тоже может стать одной из возможных причин повы­шенного риска развития гипогликемии (нарушение режима питания, неадекватные физические нагрузки). В то же время возможно неправильное титрование дозы или отсутствие информированности пациентов о необходимости приема пищи после приема препарата. Говоря о гипогликемии, мы подразумеваем главным образом прием немикронизированных форм глибенкламида. Для традиционных препаратов глибенкламина характерны медленно и постепенно нарас­тающий гипогликемизирующий эффект и низкая биодо­ступность препарата. Пик действия и постабсорбционное повышение уровня гликемии не совпадают по времени. Это приводит, с одной стороны, к недостаточному снижению уровня глюкозы в крови, с другой - к развитию гипоглике­мии в следующие после приема пищи часы. Еще раз следует подчеркнуть, что частота и выраженность гипогликемических состояний во многом определяются приемом конкрет­ного препарата. Микронизированные формы глибенкламида имеют почти 100% биодоступность и практически совпада­ющий с постабсорбционной гипергликемией пик сахароснижающего эффекта, что, без сомнения, способствует сни­жению риска развития гипогликемических реакций между приемами пищи. Микронизация препарата увеличивает степень его растворимости и площадь всасывания в желу­дочно-кишечном тракте. В исследовании по сравнению частоты развития гипогликемических состояний микронизированного глибенкламида с препаратом репаглинид отно­сительный риск гипогликемий в обеих группах был сопоста­вим [21]. Мы акцентируем внимание на гипогликемических состояниях еще и потому, что ПСМ принимают в том числе лица пожилого возраста. Этой категории пациентов необ­ходимо назначать препараты чрезвычайно осторожно, мед­ленно титруя их дозу. Результаты одного из проспективных популяционных исследований по оценке частоты возникно­вения эпизодов тяжелых гипогликемий у пациентов с СД2 пожилого возраста, полученных на протяжении 4-летнего периода наблюдения, показали, что тяжелые гипогликемии были зарегистрированы у 145 из 30 768 пациентов с СД2. Среди 145 пациентов 45 человек получали препараты ПСМ, из них 4 - монотерапию глимепиридом, 28 - монотерапию глибенкламидом, 7 - терапию глибенкламидом и метформином, 2 - глимепиридом и метформином, 1 пациент - глимепирид и глибенкламид. Практически все пациенты имели тяже­лые сопутствующие заболевания: хроническая почечная или сердечная недостаточность, злокачественные новообра­зования и деменция. Уровень гликированного гемоглобина в данной группе составил 5,4%, что свидетельствует об удов­летворительном контроле заболевания у большинства паци­ентов. Частота тяжелых гипогликемий на фоне терапии глимепиридом составила 0,86/1000 человеко-лет, на терапии глибенкламидом - 5,6/1000 человеко-лет. Авторы считают, что сопутствующие хроническая почечная недостаточность и когнитивные нарушения у пациентов старше 60-70 лет уже сами по себе являются факторами риска развития гипогликемий и не требуют жесткого подхода к достижению целе­вых показателей гликемического контроля. В то же время на основании полученных результатов авторы сделали вывод о меньшей частоте возникновения тяжелых гипогликемий на фоне монотерапии глимепиридом по срав­нению с глибенкламидом [22-24]. Минимизировать риск развития гипогликемических состояний можно, определяя индивидуальные целевые значения гликемического кон­троля, правильного дробного питания, рассчитанного под конкретного пациента, дозированной физической актив­ности, необходимости проведения самоконтроля, а главное, мотивации пациента на выполнение всех этих рекоменда­ций. Безусловно, необходимо учитывать сопутствующие заболевания. Для снижения риска возможного развития гипогликемических состояний целесообразно использовать микронизированные формы глибенкламида с индивидуаль­ным подбором дозы [25], которые позволяют повысить био­доступность и длительно поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в крови при его приеме в более низких дозах.

Одним из недостатков в терапии ПСМ, особенно при их длительном применении, является увеличение массы тела. В этом отношении они несколько проигрывают современ­ным инновационным препаратам, многие из которых либо не влияют на массу тела, либо способствуют ее снижению. И это, безусловно, имеет существенное значение в терапии пациентов с СД2. К настоящему времени уже накоплено немало доказательств, что снижение массы тела у пациентов с СД2 улучшает гликемический контроль, метаболические процессы, замедляет прогрессирование СД2 и уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Необходимо также отметить, что ПСМ, будучи секретагогами, способствуют при их длительном применении исто­щению функционального состояния β-клеток островков Лангерганса, что в свою очередь ухудшает метаболический контроль СД. Учитывая этот факт, нецелесообразно приме­нять препараты этой группы на ранних сроках развития СД для предотвращения более быстрого истощения инсулярно го аппарата.

До настоящего времени вопросы, связанные с кардиоваскулярной безопасностью сахароснижающих средств и возможности снижения сердечно-сосудистого риска путем оптимизации терапии СД, остаются актуальными и требуют дальнейших научных изысканий. Проведено немало науч­ных исследований, посвященных оценке сердечно-сосуди­стых исходов на фоне лечения СД2 различными ПСМ, однако кардиотоксичность этого класса препаратов и его отдельных представителей не подтверждается. По проблеме долго­срочных сердечно-сосудистых исходов пероральной сахароснижающей терапии в 2008 г. было проанализировано 40 контролируемых исследований, в которых регистриро­вались кардиоваскулярные события (в основном инфаркт миокарда и инсульты) у пациентов с СД2, получающих ПСМ II генерации: бигуаниды, тиазолидиндионы или меглитиниды. При этом статистический анализ не выявил никакой ассоциации приема ПСМ с повышением частоты фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, а также общей смертности [26]. Уточнение механизмов влияния ПСМ на сердце и сосуды стало возможно по мере совер­шенствования методов изучения молекулярно-рецепторных взаимодействий препаратов. В середине 1990-х гг. в экспериментах in vitro было показано, что глибенкламид способен блокировать АТФ-зависимые К+-каналы не только на мембранах β-клеток поджелудочной железы, но и в кардиомиоцитах. Длительная блокада К+-АТФ-каналов кардиомиоцитов большими дозами ПСМ в условиях эксперимента с моделированием ишемии миокарда усугубляла нарушения обмена калия в кардиомиоцитах и теоретически могла бы оказывать неблагоприятное влияние на исходы инфаркта миокарда (ИМ) у больных СД2 [27, 28]. Однако кардиотропность глибенкламида не подтвердилась in vivo: установ­лено, что кардиомиоцит имеет существенно более низкую чувствительность к ПСМ, чем β-клетка [29-31]. В проспек­тивном исследовании LAMBDA (The LAngendreer Myocardial infarction and Blood glucose in Diabetic patients Assessment -Лангендрерское исследование острого инфаркта миокарда и уровня глюкозы крови у пациентов с СД) на протяжении более 3 лет оценивали выживаемость 562 пациентов, посту­пивших в реанимацию с диагнозом острый инфаркт мио­карда (ОИМ). На момент госпитализации пациенты были распределены на несколько групп: группу А - 324 пациента без СД, группу Б - 86 пациентов с впервые выявленным СД2, группа В - 75 пациентов с СД2, получающих любые ПСМ, кроме глибенкламида, и группу Д - 77 пациентов с СД2, полу­чающих терапию только глибенкламидом, до развития ОИМ. Выживание пациентов оценивали по методу Каплана-Мейера. Убедительно доказано, что долгосрочная выживаемость у больных с СД2 значительно короче по сравнению с паци­ентами без СД2 (р<0,0001). Однако не отмечено существен­ных различий между пациентами с СД2, получающих лече­ние глибенкламидом до развития ОИМ, и теми, кто получал другие ПСМ (р=0,53). Сделано заключение, что предшеству­ющий прием глибенкламида, как и других ПСМ, не оказывает отрицательного влияния на уровень выживаемости больных с СД2 после перенесенного ОИМ [32]. В другом исследова­нии ретроспективно оценивали летальность 409 пациентов с СД2, умерших от ОИМ. До развития ОИМ все пациенты принимали ПСМ. После исключения пациентов, которые принимали производные сульфонилмочевины I поколения, бигуаниды или тиазолидиндионы, далее летальность ана­лизировали ретроспективно у оставшихся 386 пациентов, которые до ОИМ получали монотерапию ПСМ II поколения (n=120), инсулинотерапию (n=180) или немедикаментозное лечение СД (n=86). В последующем после статистического исключения таких факторов, как возраст, пол, сердечная недостаточность, длительность СД, почечная дисфункция, проведение реперфузии или реваскуляризации миокарда, оказалось, что на фоне приема монотерапии ПСМ летальность от ОИМ была достоверно меньше, чем в группе инсулинотерапии (относительный риск 0,41; 95% доверительный интервал 0,21-0,80; р=0,009) [33].

В рамках исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), ставшего классикой, со сред­ним сроком наблюдения 10 лет интенсивная терапия ПСМ (пациенты принимали хлорпропамид, глибенкламид или глипизид) или инсулином позволила снизить риск развития всех микрососудистых осложнений на 25% (р=0,0099) по сравнению с группой немедикаментозного ведения боль­ных. За счет выраженного снижения частоты микрососуди­стых осложнений отмечалось статистически достоверное влияние интенсивной гипогликемизирующей терапии на комбинированную конечную точку исследования (-12%; р=0,029), которая включала любые осложнения СД (внезап­ная смерть, смерть от гипер- или гипогликемии, фатальный или нефатальный ИМ, развитие стенокардии, сердечной или почечной недостаточности, инсульта, ампутация конеч­ностей, кровоизлияние в стекловидное тело, ретинопатия, требующая фотокоагуляции, слепота, удаление катаракты). При этом влияние на все конечные точки оказалось сопоста­вимо для хлорпропамида, глибенкламида и инсулинотерапии. В группах лечения ПСМ у пациентов реже развивались гипогликемические состояния, отмечался меньший прирост массы тела по сравнению с группой инсулинотерапии [34]. По завершении исследования UKPDS часть пациентов была включена в дальнейшее наблюдение длительностью 10 лет. К моменту окончания периода наблюдения в группе приема ПСМ или инсулинотерапии наблюдалось дальнейшее сни­жение частоты микрососудистых осложнений СД на 24%, частота ИМ уменьшилась на 15%, смертность от других при­чин - на 13% [35]. Таким образом, прием ПСМ, как было про­демонстрировано, снижал риск развития микро- и макрососудистых осложнений СД2 в течение длительного времени.

Если посмотреть на механизм взаимодействия глибенкламида с АТФ-зависимыми K+-каналами кардиомиоцитов с другой стороны, его можно оценивать как позитивный. Это связано с антиаритмическим действием препарата при ОИМ. Антиаритмический эффект препарата ассоциирован с его свойством закрывать АТФ-зависимые K+-каналы (бло­кируется порядка 10% каналов) и предотвращать чрезмер­ную потерю ионов K+ клетками миокарда при выраженной ишемии. В некоторых клинических исследованиях получены доказательства того, что у пациентов с СД2, принимавших глибенкламид, в условиях развившейся ишемии снижалась вероятность развития желудочковой аритмии и фибрил­ляции - наиболее частых причин летальности пациентов в остром периоде ИМ [36]. Одним из примеров, подтверж­дающих антиаритмическое действие глибенкламида, может служить исследование, в котором регистрировали ослож­нения у пациентов в остром периоде ИМ, связанные с нару­шением сердечного ритма. Среди 232 пациентов с СД2 106 получали глибенкламид, 126 - другие сахароснижающие препараты или не получали медикаментозную терапию. Сравнительный анализ проводили с контрольной группой, включавшей 830 пациентов с ИМ, но без СД. Следует под­черкнуть, что фибрилляция желудочков достоверно реже возникала у пациентов, получавших глибенкламид (1,9%) по сравнению с пациентами на других сахароснижающих препаратах (7,9%) и контролем (9,9%) [37]. Таким образом, с позиции доказательной базы, накопленной к настоящему времени, можно смело утверждать, что глибенкламид и дру­гие ПСМ не повышают кардиоваскулярный риск. Наличие у пациента ишемической болезни сердца никоим образом не должно отражаться на выборе сахароснижающего препарата из данной группы. Кроме того, результаты ряда клиниче­ских исследований указывают на наличие у глибенкламида опосредованного антиаритмического эффекта, который проявляется на фоне критической ишемии миокарда и, по всей видимости, обусловлен блокированием АТФ-зависимых K+-каналов кардиомиоцитов. Сегодня изучение кардиоваскулярной безопасности, согласно FDA, является обязатель­ной дорегистрационной опцией клинического исследования любого вновь созданного сахароснижающего препарата.

Как известно, гестационный сахарный диабет (ГСД) является одним из частых осложнений беременности. Стан­дартная терапия этого состояния включает применение инсулина, однако в последнее время наблюдается повышен­ный интерес к ПССП, таким как глибенкламид и метформин. Несмотря на то что они не одобрены Управлением по кон­тролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) при ГСД, в некоторых руководствах они рекомендованы к применению в качестве дополнительной терапии. Например, рекоменда­ции ВОЗ, Австралийского общества акушеров-гинекологов (2014), рекомендации IDF (2009) и канадские рекомендации (2013) разрешают ограниченное применение метформина только в тех случаях, когда назначение инсулина сопря­жено с некими трудностями или при отказе пациентки от его применения в качестве второй линии [38]. Национальный институт качества медицинской помощи Великобритании (NationaL Institute for HeaLth and CLinicaL ExceLLence) для контроля гликемии при ГСД рекомендует применять чело­веческие инсулины короткого действия, аналоги инсулина и/или ПССП метформин и глибенкламид. Подобные рекомен­дации присутствуют в практическом бюллетене Американ­ского сообщества акушеров и гинекологов (American CoLLege of Obstetricians and GynecoLogists). Вместе с тем российские рекомендации, Немецкое диабетологическое сообщество и Немецкое сообщество акушеров-гинекологов во время беременности запрещают применение всех ПССП [39, 40].

Повышенный интерес к использованию ПССП при ГСД возник не случайно. Вне сомнения, это связано с более удобным применением, меньшей стоимостью и более высо­ким комплайенсом. Применение ПССП при ГСД, по крайней мере в США, все больше распространяется. Так, по данным масштабного ретроспективного исследования, проведен­ного в Северной Америке в 2000 г., только 7,4% беременных с ГСД принимали глибенкламид, а уже к 2011 г. эта цифра увеличилась до 64,5%. Согласно данным систематического обзора с метаанализом, опубликованным в "British MedicaL JournaL", по ряду исходов глибенкламид несколько уступает метформину и инсулину. Это заключение основано на ана­лизе результатов 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований. При этом оценивались как мате­ринские, так и фетальные исходы. Первые включали уровень гликированного гемоглобина (в III триместре), тяже­лую гипогликемию, преэклампсию, увеличение массы тела во время беременности, кесарево сечение и неуспешность лечения. Изучаемые исходы в отношении плода включали гестационный возраст на момент родов, преждевременные роды, массу тела при рождении, макросомию (≥4000 г), плод с избыточной (или недостаточной) массой тела для данного срока беременности, неонатальную гипогликемию и перинатальную смертность. Также оценивали ряд вторич­ных конечных точек. Результаты исследования показали, что применение глибенкламида по сравнению с инсулином достоверно ассоциировалось с большей массой тела при рождении, повышением риска макросомии и неонатальной гипогликемии. метформин по сравнению с инсулином досто­верно уменьшал набор массы тела во время беременности, но повышал риск преждевременных родов. при сравнении метформина и глибенкламида обращало внимание досто­верно большее снижение массы тела беременных, массы тела при рождении, снижение риска макросомии при при­еме метформина. таким образом, несмотря на большие удоб­ства в применении таблетированных препаратов, они тем не менее обладают существенными недостатками. в част­ности глибенкламид повышает риск макросомии и неонатальной гипогликемии. метформин в свою очередь обла­дает преимуществами в отношении материнских исходов, но существенно повышает риск преждевременных родов. не изучена также безопасность данных препаратов при дли­тельном применении. для лечения сд2 у беременных псм, как и прежде, противопоказаны [41-45].

недавно появились публикации о нейропротективном эффекте глибенкламида у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения. в экспериментальных работах, проведенных с 2001 по 2006 г., было показано, что ишемия клеток головного мозга стимулирует экспрессию на мембра­нах нейронов неселективных са2+ и атф-зависимых кати-онных каналов особого типа (ncca-atp). при истощении запасов атф повышается проницаемость этих каналов для ионов натрия и молекул воды, что может играть важную роль в развитии отека мозга и повышении летальности [46, 47]. оказалось, что проницаемость ncca-atp регулируется рецеп­торами к сульфонилмочевине 1-го типа (sur1) подобно атф-зависимым к+-каналам β-клеток поджелудочной железы.

теоретически этот механизм можно заблокировать препара­тами класса псм. и действительно, на модели ишемического инсульта у грызунов было показано, что инфузии глибенкламида предотвращали расширение зоны инфаркта мозга и снижали смертность в 2 раза [48]. ретроспективный анализ 33 пациентов с ишемическим инсультом, которые получали препараты группы псм, показал, что пациенты, принимавшие псм (глибенкламид, глимепирид или глибурид), на момент выписки имели достоверно лучшие неврологические исходы инсульта по сравнению с 28 пациентами контрольной груп­пой: улучшение по шкале nihss более чем на 4 балла или нулевая оценка (р=0,007). пациенты были функционально более независимыми (оценку проводили по модифициро­ванной шкале ренкина ≤2 балла; р=0,035). динамика глике­мии во время стационарного лечения не влияла на исходы инсульта. прогноз зависел от подтипа инсульта: наилучшие результаты лечения отмечались у пациентов с атеросклеротической окклюзией крупных мозговых артерий или кардиоэмболическим инсультом, в то время как на течение мел­коочаговых инсультов прием псм после исключения всех остальных факторов практически не влиял. к сожалению, малая выборка не позволяет сделать значимые выводы, но вместе с тем полученный авторами положительный резуль­тат по применению псм до и во время острой фазы ишемического инсульта у пациентов с сд2 дает импульс для проведения дальнейших исследований, чтобы дать оконча­тельный ответ на вопрос о наличии у псм нейропротективного эффекта. в настоящее время, как сообщается в ленте медицинских новостей, проходит этап клинических иссле­дований iii фазы препарата глибурид для внутривенного введения. препарат назначается пациентам с более поздней стадией ишемического инсульта для улучшения исхода забо­левания.

особо следует отметить номинацию препарата глибенкламид, в частности его микронизированной формы на премию ганса герхарда крейцфельда (h.g. creutzfeldt drug prize). премия присуждается за достижения в области фармакологии, которой и был удостоен данный препарат в 2010 г.

основные критерии, необходимые для присуждения премии:

1. эффективность, подтвержденная многолетней клини­ческой практикой.

глибенкламид применяется в клинической практике более 60 лет. его выраженный сахароснижающий эффект доказан в многочисленных клинических исследованиях и в повседневной практике. монотерапия у пациентов с сд2 способствует снижению уровня hba1c на 1,2-1,9% в зависимости от исходного уровня.

2. препарат предотвращает отдаленные последствия заболевания.

согласно результатам исследования ukpds, снижение hba1c на 1% уменьшает относительный риск развития микро­сосудистых осложнений на 37%, инфаркта миокарда - на 14%. показанием к монотерапии глибенкламидом в соче­тании с немедикаментозными методами лечения сд2 слу­жит непереносимость метформина или противопоказания к его назначению. исследование adopt (a diabetes outcome progression trial) продемонстрировало сахароснижающую активность глибенкламида в течение 1-го года терапии и наиболее значимое снижение риска сердечно-сосудистых осложнений [49].

3. эффективность и безопасность подтверждены в долго­срочных клинических исследованиях.

эффективность и безопасность демонстрируют много­численные клинические исследования, в частности ukpds (10-летний период наблюдения), adopt, lambda и др. инди­видуальный подбор дозы облегчается благодаря наличию нескольких дозировок глибенкламида, в частности 1,75; 3,5 и 5 мг.

4. препарат легко комбинируется с другими лекарствен­ными средствами.

помимо высокой эффективности и хорошей переноси­мости большим преимуществом глибенкламида является его совместимость с другими противодиабетическими препара­тами. показано, что комбинация глибенкламида с метформином приводит к дополнительному улучшению метаболи­ческого контроля [50]. если монотерапия глибенкламидом не обеспечивает должного эффекта, к нему также можно добавить ингибитор α-гликозидазы или агонист рецепторов ppar-γ (при непереносимости метформина или наличии про­тивопоказаний), также возможна 3-компонентная комбина­ция. препарат можно комбинировать с любыми сахароснижающими препаратами, известными на сегодняшний день, за исключением секретагогов и прандиального инсулина.

5. возможность применения у пожилых пациентов и больных с множественной коморбидностью.

преимущества глибенкламида у пациентов старших воз­растных групп убедительно доказаны как в режиме моно­терапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами [51, 52]. глибенкламид также можно назначать больным с множественными сопутствующими заболевани­ями и факторами риска дополнительно к другим лекарствен­ным средствам с учетом противопоказаний.

6. наличие в списке основных лекарственных средств воз.

глибенкламид включен в перечень основных лекар­ственных средств воз 16-го пересмотра (март 2010 г.). как известно, перечень содержит наиболее эффективные, без­опасные и экономически доступные средства для лечения социально значимых заболеваний.

таким образом, еще раз хочется подчеркнуть, что сегодня псм сохраняют свои позиции в управлении сд2, главным образом при сочетанной терапии в дополнение к метформину или другим пссп, обеспечивая продолжительное достижение гликемического контроля при минимальных неблагоприятных рисках для пациента.

сведения об авторах

аметов александр сергеевич

cтепень/зв.: заслуженный деятель науки рф, доктор медицинских наук, профессор

должность: заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член правления российской ассоциации эндокринологов

место работы: фгбоу дпо "российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" минздрава россии, москва

e-mail: alexander.ametov@gmail.com

кондратьева лариса васильевна

cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

должность: доцент кафедры эндокринологии

место работы: фгбоу дпо "российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" минздрава россии, москва

e-mail: kondratieva88@mail.ru

МНН:  
Глибенкламид
ТН:  

IV.E10-E14.E11     Инсулиннезависимый сахарный диабет

ЛИТЕРАТУРА

1. InternationaL Diabetes Federation. Diabetes AtLas. 7th ed., 2015.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследо­вание NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 104-112. doi: 10.14341/DM 20041 16-17.

3. Reaven G.M. The roLe of insuLin resistance and hyperinsuLinemia in coronary heart disease // MetaboLism. 1992. VoL. 41, N 5. SuppL. 1. P. 16-19.

4. Hsueh W.A., Law R.E. CardiovascuLar risk continuum: impLications of insuLin resistance and diabetes // Am. J. Med. 1998. VoL. 105, N 1A. P. 4S-14S.

5. Morrish N.J., Wang S.L., Stevens L.K., FuLLer J.H. et aL. MortaLity and causes of death in the WHO MuLtinationaL Study of VascuLar Disease in Diabetes // DiabetoLogia. 2001. VoL. 44, suppL. 2. P. S14-S21.

6. Budoff M.J. Not aLL diabetics are created equaL (in cardiovascuLar risk) // Eur. Heart J. 2008. VoL. 29, N 18. P. 2193-2194.

7. Coutinho M., Gerstein H.C., Wang Y. et aL. The reLationship between gLucose and incident cardiovascuLar events. A metaregression anaLysis of pubLished data from 20 studies of 95,783 individuaLs foLLowed for 12.4 years // Diabetes Care. 1999. VoL. 22, N 2. P. 233-240.

8. Дедов И.И., Шестакова М.В., Александров А.А. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (5-й выпуск) // Сахарный диабет. Приложение. 2011. № 3.

9. Дедов И.И., Шестакова, М.В., Майоров А. Алгоритмы специализи­рованной медицинской диабетом. 8-й выпуск // Сахарный диабет. 2017. С. 1-112. doi: 1014341/помощи больным сахарным DM20171S8.

10. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения : учебное пособие. 3-е изд., перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. Т. 6. С. 13-19.

11. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения : учебное пособие. 2-е изд., перераб. и доп. / под. ред. А.С. Аметова. М. : ГЭОТАР-Медиа. 2014. Т. 2. С. 273-277.

12. American Diabetes Association Standards of MedicaL Care in Dia­betes, 2017. URL: http://care.diabetesjournaLs.org/content/40/SuppLement_1/S4. For cite: Pochki. 2017. VoL. 6. P.47-63. doi: 10.22141/2307­1257.6.1.2017.93784.

13. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A. et aL. GLycemic durabiLity of rosigLitazone, metformin, or gLyburide monotherapy // N. EngL. J. Med. 2006. VoL. 355, N 23. P. 2427-2443.

14. Балаболкин М.И. Клебанова Е.М. Применение глибенкламида и метформина в виде препарата комбинированного действия в лечении сахарного диабета 2 типа // РМЖ. 2006. № 13. С. 977.

15. Rogers T.L., NeLsen A.C., Hu J.H. et aL. A noveL particLe engineering technoLogy to enhance dissoLution of poorLy water-soLubLe drugs: spray-freezing into Liquid // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2002. VoL. 54. P. 271-280.

16. Groop L., BarziLai N., Ratheiser K. et aL. Dose-dependent effects of gLyburide on insuLin secretion and gLucose uptake in humans // Diabetes Care. 1991. VoL. 14. P. 724-727.

17. Haupt A., Kausch Ch., Dah D. Effect of GLimepiride on InsuLin-StimuLated GLycogen Synthesis in CuLtured Human SkeLetaL MuscLe CeLLs // Diabetes Care 2002. VoL. 25, N 12. P. 2129-2132. doi: org/10.2337/diacare.25.12.2129.

18. Groop L., Luzi L., Melanger A. et al. Different effects of glyburide and glipizide on insulin secretion and hepatic glucose production in normal and NIDDM subjects // Diabetes. 1987. Vol. 36. P. 1320-1328.

19. DeFronzo R.A., Simonson D.C. Oral sulfonylurea agents suppress hepatic glucose production in non-insulin-dependent diabetic indivi­duals // Diabetes Care. 1984. Vol. 7, suppl. 1. P. 72-80.

20. Simonson D.C., Ferrannini E., Bevilacqua S. et al. Mechanism of improvement in glucose metabolism after chronic glyburide therapy //Diabetes. 1984. Vol. 33. P. 838-845. doi: org/10.2337/diab.33.9.838/

21. Wolfenbuttel B.H., Landgraf R. A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glyburide for the treatment of type 2 diabetes. Dutch and German Repaglinide Study Group // Diabetes Care. 1999. Vol. 22, N 3. P. 463-467.

22. Fowler M.J. Diabetes treatment, part 2: oral agents for glycemic management // Clin. Diabetes. 2007. Vol. 25, N 4. P. 131-134.

23. Holstein A., Plaschke A., Egberts E.H. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide // Diabetes Metab. Res. Rev. 2001. Vol. 17, N 6. P. 467-473.

24. UK Hypoglycaemia Study Group. Examining hypoglycaemic risk in diabetes: effect of treatment and type of diabetes // Diabetologia. 2007. Vol. 50. P. 1140-1147.

25. Draeger K., Wernicke-Panten K. et al. Long-term treatment of type 2 diabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (Amaryl): a double-blind comparison with glibenclamide // Horm. Metab. Res. 1996. Vol. 28, N 9. P. 419-425.

26. Selvin E., Bolen S., Yeh H.-C. et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review // Arch. Intern. Med. 2008. Vol. 168, N 19. P. 2070-2080.

27. Ghosh S., Standen N., Galinanes M. Evidence for mitochondrial KATP channels as effect of myocardial preconditioning // Cardiovasc. Res. 2000. Vol. 45, N 4. P. 934-940.

28. Tomai F., Crea F., Gaspardone A. et al. Ischemic preconditioning during coronary angioplasty is prevented by glibenclamide, a selective ATP-sensitive K+-channel blocker // Circulation. 1994. Vol. 90. P. 700-705.

29. Gribble F.M., Tucker S.J., Seino S., Ashcroft F.M. Tissue specificity of sulfonylureas: studies on cloned cardiac and (3-cell KATP channels) // Diabetes. 1998. Vol. 47. P. 1412-1418.

30. Murray C., Jennings R., Reimer K. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium // Circulation. 1986. Vol. 74. P. 1124-1136.

31. Fralix T.A., Steenbergen C., London R.E. et al. Glibenclamide does not abolish the protective effect of preconditioning on stunning in the isolated perfused rat heart // Cardiovasc. Res. 1993. Vol. 27. P. 630-637.

32. Meier J.J., Deifuss S., Klamann A. et al. Influence of an antidiabetic treatment with sulfonylurea drugs on long-term survival after acute myocardial infarction in patients with type 2 diabetes. The LAngendreer Myocardial infarction and Blood glucose in Diabetic patients Assessment (LAMBDA) // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2003. Vol. 111, N 6. P. 344-350. doi: 10.1055/s-2003-42725.

33. Arruda-Olson A.M. Effect of second-generation sulfonylureas on survival in patients with diabetes mellitus after myocardial infarction // Mayo Clin. Proc. 2009. Vol. 84, N 1. P. 28-33.

34. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 837-853.

35. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359, N 15. P. 1577-1589.

36. Koltai M.Z., Aranyi Z., Ballagi-Podany G., Pogatsa G. The role of hypoglycemic sulphonylureas in arrhythmias contributing to the mortality in acute myocardial ischemia // Acta Physiol. Hung. 1990. Vol. 75. P. 175-176.

37. Lomuscio A. Effects of glibenclamide on ventricular fibrillation in non-insulin-dependent diabetics with acute myocardial infarction // Coron. Artery Dise. 1994. Vol. 5. P. 767-771.

38. Singh A.K., Singh R. Metformin in gestational diabetes: An emerging contender // Indian J. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 19, N 2. P. 236-244. doi: 10.4103/2230-8210.149317.

39. Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. Российский нацио­нальный 14. консенсус гестационный сахарный диабет: диагностика, ле­чение, послеродовое наблюдение // Сахарный диабет. 2012. № 4. С. 4-10.

40. Kleinwechter H., Schafer-Graf U., Buhrer C. et al. Gestational diabetes mellitus (GDM) diagnosis, therapy and follow-up care: Practice Guideline of the German Diabetes Association(DDG) and the German Association for Gynaecology and Obstetrics (DGGG) // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2014. Vol. 122, N 7. P. 395-405. doi: 10.1055/s-0034-1366412.

41. Balsells M., Garcia-Patterson A., Sola I. et al. Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis // BMJ. 2015. Vol. 350. P. h102. PMID:25609400.

42. Buschur E., Brown F., Wyckoff J. Using oral agents to manage gestational diabetes: what have we learned? // Curr. Diabetes Rep. 2015. Vol. 15, N 2. P. 1-8.

43. Tura A., Gobl C., Pacini G. Effects of antidiabetic agents on pancreatic beta-cell function in gestational diabetes: is there enough evidence? // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2016. Vol. 12, N 2. P. 129-133.

44. Simmons D. Safety considerations with pharmacological treatment of gestational diabetes mellitus // Drug Saf. 2015. Vol. 38, N 1. P. 65-78.

45. Badakhsh M., Balouch A., Amirshahi M., Hashemi Z. Gestational diabetes and its maternal and neonatal complications: a review article // Int. J. Pharm. Technol. 2016. Vol. 8, N 3. P. 18 868-18 878.

46. Chen M., Simard J.M. Cell swelling and a nonselective cation channel regulated by internal Ca2 and ATP in native reactive astrocytes from adult rat brain // J. Neurosci. 2001. Vol. 21. P. 6512-6521.

47. Chen M., Dong Y., Simard J.M. Functional coupling between sulfonylurea receptor type 1 and a nonselective cation channel in reactive astrocytes from adult rat brain // J. Neurosci. 2003. Vol. 23. P. 8568-8577.

48. Simard J.M., Chen M., Tarasov K.V. et al. Newly expressed SUR1-regulated NC(Ca-ATP) channel mediates cerebral edema after ischemic stroke // Nat. Med. 2006. Vol. 12. P. 433-440.

49. Kahn S.E., Zinman B., Lachin J.M. et al. Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes: an Analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) // Diabetes Care. 2008. Vol. 31, N 5. P. 845-851.

50. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 854-865.

51. Olsson J., Lindberg G., Gottsater M. et al. Increased mortality in type 2 diabetic patients using sulfonylurea and metformin in combination: a population-based observational study // Diabetologia. 2000. Vol. 43, N 5. P. 558-560.

52. Reaven G.M., Johnston P., Hollenbeck C.B. et al. Combined metformin-sulfonylurea treatment of patients with non-insulin dependent diabetes in fair to poor glycemic control // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. Vol. 74. P. 1020-1026.