Тадалафил (Tadalafil)

Механизм действия. Эректильная дисфункция. Тадалафил является обратимым селективным ингибитором специфической к циклическому гуанозинмонофосфату (цГМФ) фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5). Когда сексуальное возбуждение вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом ведет к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле полового члена. Следствием этого является расслабление гладких мышц артерий и приток крови к тканям полового члена, что и вызывает эрекцию. Тадалафил не оказывает эффекта при лечении эректильной дисфункции в отсутствие сексуального возбуждения. Механизм действия. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ). Ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом, приводящее к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле полового члена, также наблюдается в гладкой мускулатуре предстательной железы, мочевого пузыря и сосудах, которые их кровоснабжают. В результате гладкая мускулатура сосудов расслабляется, что приводит к увеличению перфузии крови и, как следствие, к снижению выраженности симптомов ДГПЖ. Ингибирование афферентной активности нервов мочевого пузыря и расслабление гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря могут дополнительно усиливать сосудистые эффекты.

Фармакодинамические эффекты. Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. ФДЭ-5 представляет собой фермент, обнаруженный в гладкой мускулатуре пещеристого тела, сосудистой и висцеральной гладкой мускулатуре, скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, лёгких и мозжечке. Действие тадалафила более выражено в отношении ФДЭ-5, чем в отношении других фосфодиэстераз. Тадалафил более чем в 10 000 раз активнее блокирует ФДЭ-5, чем ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-3 и ФДЭ-4 — ферменты, которые обнаруживаются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени и в других органах. Избирательность тадалафила в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3 имеет важное значение, поскольку ФДЭ-3 является ферментом, регулирующим сократительную способность сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз активнее блокирует ФДЭ-5, чем фермент ФДЭ-6, который обнаруживается в сетчатке глаза и отвечает за фотопередачу. Тадалафил более чем в 10 000 раз активнее блокирует ФДЭ-5, чем ферменты ФДЭ-7 — ФДЭ-10. Клиническая эффективность и безопасность. Тадалафил у здоровых добровольцев не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического артериального давления в сравнении с плацебо в положении лёжа (среднее максимальное снижение составляет 1,6/0,8 мм рт. ст., соответственно) и в положении стоя (среднее максимальное снижение составляет 0,2/4,6 мм рт. ст., соответственно). Тадалафил не вызывает достоверного изменения частоты сердечных сокращений. В исследовании по оценке влияния тадалафила на зрение нарушения цветового восприятия (синий/зеленый) при использовании теста 100 цветовых оттенков Фарнсворта-Манселла обнаружено не было, что объясняется более низким сродством тадалафила к ФДЭ-6 в сравнении с ФДЭ-5. Во всех клинических исследованиях сообщения о нарушениях цветового зрения были редкими (< 0,1 %). Для оценки потенциального влияния тадалафила на сперматогенез было проведено три исследования с участием мужчин с применением тадалафила в дозе 10 мг (одно 6-месячное исследование) и 20 мг (одно 6-месячное и одно 9-месячное исследование) в ежедневном режиме. В двух из этих исследований наблюдалось снижение количества и концентрации сперматозоидов, клиническая значимость которого маловероятна. Эти эффекты не сопровождались изменением других параметров, таких как подвижность, морфология и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Эректильная дисфункция. Для оценки периода ответа при применении тадалафила по требованию было проведено три клинических исследования. Пациенты принимали препарат в домашних условиях. Тадалафил продемонстрировал статистически значимое улучшение эректильной функции, способность к совершению полового акта до 36 часов после его приема, а также способность пациентов достичь и поддерживать эрекцию для совершения полового акта уже через 16 минут после применения в сравнении с плацебо. В 12-недельном исследовании с участием пациентов с эректильной дисфункцией, развившейся на фоне повреждения спинного мозга, тадалафил в дозе 10 мг или 20 мг (нестрогая доза, по требованию) значительно улучшал эректильную функцию по сравнению с плацебо. Для оценки ежедневного приема тадалафила в дозах 2,5, 5 и 10 мг было проведено 3 клинических исследования, продемонстрировавших эффективность тадалафила по сравнению с плацебо. В исследования были включены пациенты разного возраста (в диапазоне от 21 до 82 лет) и этнических групп с эректильной дисфункцией различной степени тяжести (легкая, умеренная, тяжелая) и этиологии. В одном из данных исследований участвовали пациенты, у которых эректильная дисфункция развилась на фоне сахарного диабета. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Тадалафил оценивали в 4 клинических исследованиях продолжительностью 12 недель, в которых принимали участие пациенты с симптомами ДГПЖ. Во всех 4-х исследованиях через 1 неделю после начала приема тадалафила в дозе 5 мг наблюдалось улучшение общего результата оценки по международной шкале симптомов при заболеваниях предстательной железы. Кроме того, в рамках данных исследований было оценено улучшение эректильной дисфункции, а также уменьшение симптомов ДГПЖ у пациентов с обоими этими состояниями на фоне приема препарата. Сохранение эффекта оценивали в дополнительной части одного из исследований, проводимой по открытой схеме, которая показала, что улучшение общего результата оценки по международной шкале симптомов при заболеваниях предстательной железы, наблюдаемое через 12 недель после начала лечения, сохранялось до 1 дополнительного года при лечении тадалафилом в дозе 5 мг.

Всасывание. После приёма внутрь тадалафил быстро всасывается. Средняя максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в среднем через 2 часа после приёма внутрь. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от времени приёма пищи, поэтому тадалафил можно применять вне зависимости от приёма пищи. Время приёма (утром или вечером) не оказывало клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания.

Распределение. Средний объём распределения составляет около 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях организма. В терапевтических концентрациях 94 % тадалафила в плазме крови связывается с белками. Связывание с белками не изменяется при нарушенной функции почек. У здоровых добровольцев менее 0,0005 % введённой дозы обнаруживается в сперме.

Биотрансформация. Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит, по крайней мере, в 13 000 раз менее активен в отношении ФДЭ-5, чем тадалафил. Следовательно, концентрация этого метаболита не является клинически значимой.

Элиминация. У здоровых добровольцев средний клиренс тадалафила при приёме внутрь составляет 2,5 л/ч, а средний период полувыведения — 17,5 часов. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном через кишечник (около 61 % дозы) и, в меньшей степени, почками (около 36 % дозы).

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика тадалафила у здоровых добровольцев линейна в отношении времени и дозы. В диапазоне доз от 2,5 до 20 мг площадь под кривой «концентрация—время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 дней при приёме тадалафила один раз в сутки. Фармакокинетика тадалафила у пациентов с нарушением эрекции аналогична фармакокинетике тадалафила у пациентов без нарушения эрекции.

Особые группы. Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы в возрасте 65 лет и старше имели более низкий клиренс тадалафила при приёме внутрь, что выражалось в увеличении AUC на 25 % по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте от 19 до 45 лет. Это различие не является клинически значимым и не требует подбора дозы. Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина [КК] 51–80 мл/мин) и средней степени тяжести (КК 31–50 мл/мин), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, экспозиция тадалафила (AUC) приблизительно удваивалась. У пациентов, находящихся на гемодиализе, Cmax была на 41 % выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Выведение тадалафила с помощью гемодиализа является незначительным. Нарушение функции печени. При применении дозы 10 мг экспозиция тадалафила (AUC) у пациентов с печёночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) сравнима с таковой у здоровых добровольцев. В отношении пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) клинические данные ограничены. Данные о ежедневном применении тадалафила пациентами с печёночной недостаточностью отсутствуют. Перед назначением тадалафила в ежедневном режиме пациентам с печёночной недостаточностью тяжёлой степени необходимо предварительно провести оценку риска и пользы применения препарата. Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом на фоне применения тадалафила AUC была меньше примерно на 19 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Это различие не требует подбора дозы.

• Эректильная дисфункция у взрослых мужчин в возрасте старше 18 лет (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг)
• Симптомы со стороны нижних мочевых путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг)
• Эректильная дисфункция у пациентов с симптомами со стороны нижних мочевых путей на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг)

• Гиперчувствительность к тадалафилу.
• Приём препаратов, содержащих любые органические нитраты (в клинических исследованиях показано, что тадалафил усиливает гипотензивное действие нитратов; считается, что это связано с комбинированным воздействием нитратов и тадалафила на метаболический путь оксида азота/цГМФ).
• Наличие противопоказаний к сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда в течение последних 90 дней, нестабильная стенокардия или возникновение приступа стенокардии во время полового акта, хроническая сердечная недостаточность II класса и выше по классификации NYHA в течение последних 6 месяцев, неконтролируемые аритмии, артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт. ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемический инсульт в течение последних 6 месяцев.
• Потеря зрения на один глаз вследствие развития неартериитной передней ишемической оптической нейропатии (НАПИОН) (вне зависимости от связи с предшествующим приёмом ингибиторов ФДЭ-5).
• Одновременное применение с доксазозином, с другими ингибиторами ФДЭ-5, с другими вариантами терапии эректильной дисфункции.
• Одновременное применение со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат (может привести к симптоматической гипотензии).
• Хроническая почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

• Выраженная обструкция выходного тракта левого желудочка, признаки гиповолемии, нейрогенная артериальная гипотензия (возможно развитие нежелательных реакций, опосредованных вазодилатацией).
• Одновременное применение с альфа1-адреноблокаторами (у некоторых пациентов возможна симптоматическая гипотензия), особенно у пациентов пожилого возраста; лечение следует начинать с минимальной дозы и постепенно корректировать.
• Одновременное применение с гипотензивными препаратами (следует дать пациентам клинические рекомендации относительно возможного снижения артериального давления).
• Одновременное применение с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин) — повышается концентрация тадалафила в плазме крови.
• Одновременное применение с ингибиторами 5-альфа-редуктазы.
• Анатомическая деформация полового члена (угловое искривление, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони).
• Предрасположенность к приапизму (серповидноклеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) — необходима тщательная индивидуальная оценка соотношения пользы и риска.
• Наследственные дегенеративные нарушения сетчатки, включая пигментный ретинит (применение не рекомендуется, так как такие пациенты не включались в клинические исследования).

Беременность. Препарат не предназначен для применения у женщин.

Лактация. Препарат не предназначен для применения у женщин.

Для оценки потенциального влияния тадалафила на сперматогенез было проведено три исследования с участием мужчин с применением тадалафила в дозе 10 мг (одно 6-месячное исследование) и 20 мг (одно 6-месячное и одно 9-месячное исследование) в ежедневном режиме. В двух из этих исследований наблюдалось снижение количества и концентрации сперматозоидов, клиническая значимость которого маловероятна. Эти эффекты не сопровождались изменением других параметров, таких как подвижность, морфология и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У здоровых добровольцев менее 0,0005 % введённой дозы обнаруживается в сперме.

Препарат применяется у взрослых мужчин в возрасте старше 18 лет. Таблетки принимают внутрь 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи, проглатывая целиком и запивая водой. Для проявления эффекта при эректильной дисфункции необходима сексуальная стимуляция.

Таблетки 5 мг (при необходимости — 2,5 мг) — эректильная дисфункция, ежедневный приём (пациенты с частой сексуальной активностью, 2 раза в неделю и более): рекомендованная частота приёма — ежедневно, 1 раз в сутки 5 мг, в одно и то же время, вне зависимости от времени приёма пищи. Доза может быть снижена до 2,5 мг 1 раз в сутки в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента. Так как на таблетке 5 мг отсутствует риска и невозможно разделить ее пополам, при необходимости снижения дозы до 2,5 мг следует применять препараты тадалафила в соответствующей дозировке. Целесообразность ежедневного применения препарата должна периодически пересматриваться.

Таблетки 20 мг — эректильная дисфункция, приём по требованию (пациенты с нечастой сексуальной активностью, реже 2 раз в неделю): рекомендуемая доза составляет 20 мг, которые принимаются перед предполагаемой сексуальной активностью независимо от приёма пищи. Препарат следует принимать как минимум за 30 минут до сексуальной активности. Максимальная рекомендованная частота приёма — 1 раз в сутки. Доза 20 мг предназначена для применения перед предполагаемой сексуальной активностью и не рекомендуется для постоянного ежедневного приёма.

Таблетки 5 мг — доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) или эректильная дисфункция у пациентов с ДГПЖ (ЭД/ДГПЖ): рекомендуемая доза составляет 5 мг, которые принимаются примерно в одно и то же время каждый день независимо от приёма пищи. Для взрослых мужчин, проходящих лечение как доброкачественной гиперплазии предстательной железы, так и эректильной дисфункции, рекомендуемая доза также составляет 5 мг, которая принимается примерно в одно и то же время каждый день.

Пациенты пожилого возраста: подбора дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью: при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени максимальной рекомендуемой дозой при применении по требованию является доза 10 мг. Ежедневный приём тадалафила в дозах 2,5 или 5 мг как для лечения эректильной дисфункции, так и доброкачественной гиперплазии предстательной железы пациентам с почечной недостаточностью тяжёлой степени противопоказан.

Пациенты с печёночной недостаточностью: при лечении эректильной дисфункции с применением по требованию рекомендуемая доза составляет 10 мг, которые принимаются перед предполагаемой сексуальной активностью независимо от приёма пищи. Имеются ограниченные клинические данные о безопасности препарата у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поэтому перед назначением должна быть проведена тщательная индивидуальная оценка соотношения пользы и риска. Данные о применении тадалафила в дозах более 10 мг у пациентов с печёночной недостаточностью отсутствуют. Ежедневный приём тадалафила как для лечения эректильной дисфункции, так и доброкачественной гиперплазии предстательной железы у пациентов с печёночной недостаточностью не оценивался, поэтому при назначении необходимо провести тщательную индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

Пациенты с сахарным диабетом: подбор дозы не требуется.

Дети: препарат у детей в возрасте от 0 до 18 лет не применяется (по показаниям: эректильная дисфункция; симптомы со стороны нижних мочевых путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы; эректильная дисфункция у пациентов с симптомами со стороны нижних мочевых путей на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы).

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Нечасто

Ангионевротический отек — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Нечасто

Инсульт (в том числе острое нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу) — Редко

Транзиторная ишемическая атака — Редко

Мигрень — Редко

Судороги — Редко

Транзиторная амнезия — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрительного восприятия — Нечасто

Боль в глазном яблоке — Нечасто

Нарушение полей зрения — Редко

Припухлость век — Редко

Конъюнктивальная гиперемия — Редко

Неартериитная передняя ишемическая оптическая нейропатия (НАПИОН) — Редко

Окклюзия сосудов сетчатки глаза — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Звон в ушах — Нечасто

Внезапная потеря слуха — Редко

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Нечасто

Ощущение сердцебиения — Нечасто

Инфаркт миокарда — Редко

Желудочковые нарушения ритма — Редко

Нестабильная стенокардия — Редко

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» крови к лицу — Часто

Снижение артериального давления — Нечасто

Повышение артериального давления — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Заложенность носа — Часто

Одышка — Нечасто

Носовое кровотечение — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диспепсия — Часто

Боль в животе — Нечасто

Гастроэзофагеальный рефлюкс — Нечасто

Рвота — Нечасто

Тошнота — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Нечасто

Крапивница — Редко

Синдром Стивенса-Джонсона — Редко

Эксфолиативный дерматит — Редко

Гипергидроз (повышенная потливость) — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто

Миалгия — Часто

Боль в конечностях — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Длительная эрекция — Нечасто

Приапизм — Редко

Гематоспермия — Редко

Кровотечения из полового члена — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в груди — Нечасто

Периферический отек — Нечасто

Усталость — Нечасто

Отёк лица — Редко

Внезапная сердечная смерть — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. При однократном назначении здоровым добровольцам тадалафила в дозе до 500 мг и пациентам с эректильной дисфункцией — многократно до 100 мг/сут, нежелательные реакции были такие же, что и при использовании более низких доз.

Лечение. В случае передозировки необходимо проводить стандартное симптоматическое лечение. При гемодиализе тадалафил практически не выводится.

Органические нитраты

В клинических исследованиях было показано, что тадалафил усиливает гипотензивное действие нитратов. Поэтому применение тадалафила на фоне приёма любой формы органических нитратов противопоказано. Клинические исследования, в которых пациенты на протяжении 7 дней ежедневно в разное время получали тадалафил в дозе 20 мг и сублингвальный нитроглицерин в дозе 0,4 мг, показали, что взаимодействие длится более 24 часов и не определяется по истечении 48 часов после последнего приёма тадалафила. Таким образом, у пациентов, получающих тадалафил в любой из доз, в случае возникновения медицинской необходимости применения нитратов в угрожающей жизни ситуации, должно пройти как минимум 48 часов после последнего приёма препарата, чтобы иметь возможность ввести нитрат. При таких обстоятельствах нитраты следует вводить под тщательным медицинским наблюдением с соответствующим мониторингом гемодинамики.

Риоцигуат

В ходе клинических исследований было показано, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5. Доказательств благоприятного клинического эффекта от применения комбинации в проанализированной популяции пациентов получено не было. Одновременный приём риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, включая тадалафил, противопоказан, поскольку может привести к симптоматической гипотензии.

Доксазозин

Приём доксазозина (4 и 8 мг в сутки) в сочетании с тадалафилом (суточные дозы 5 мг и 20 мг в виде однократной дозы) значительно усиливает антигипертензивный эффект данного альфа1-адреноблокатора. Этот эффект длится не менее двенадцати часов и может проявляться симптоматически, включая обморочные состояния. Поэтому такая комбинация препаратов не рекомендуется; одновременное применение тадалафила с доксазозином указано в числе противопоказаний.

Альфа-адреноблокаторы

У некоторых пациентов, принимающих альфа1-адреноблокаторы, назначение тадалафила может приводить к симптоматической гипотензии. В исследованиях лекарственного взаимодействия с альфузозином или тамсулозином, проведенных с участием ограниченного количества здоровых добровольцев, таких эффектов зарегистрировано не было. Тем не менее следует проявлять осторожность при применении тадалафила у пациентов (особенно пожилого возраста), получающих альфа-адреноблокаторы. Лечение должно начинаться с минимальной дозы и постепенно корректироваться.

Антигипертензивные препараты (включая блокаторы медленных кальциевых каналов)

В клинических фармакологических исследованиях был изучен потенциал тадалафила в отношении усиления антигипертензивных эффектов гипотензивных лекарственных препаратов. Были изучены основные классы гипотензивных лекарственных средств, включая блокаторы медленных кальциевых каналов (амлодипин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл), блокаторы бета-адренергических рецепторов (метопролол), тиазидные диуретики (бендрофлуазид) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (различные типы и дозы, отдельно или в сочетании с тиазидами, блокаторами медленных кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами и/или альфа-адреноблокаторами). Тадалафил (10 мг, за исключением исследований с антагонистами рецепторов ангиотензина II и амлодипином, в которых применялась доза 20 мг) не проявлял клинически значимого взаимодействия ни с одним из вышеперечисленных классов лекарственных препаратов. В другом клиническом фармакологическом исследовании изучали применение тадалафила (20 мг) в сочетании с 4 классами гипотензивных средств. У участников, получающих несколько гипотензивных препаратов, колебания измеренного в амбулаторных условиях артериального давления, по-видимому, были связаны со степенью контроля артериального давления. У участников исследования, чьё артериальное давление хорошо контролировалось, снижение было минимальным и схожим с наблюдаемым у здоровых добровольцев. У участников, артериальное давление которых не контролировалось, снижение было более выраженным, хотя у большинства испытуемых оно не сопровождалось гипотензивными симптомами. У пациентов, получающих сопутствующее антигипертензивное лечение, тадалафил в дозе 20 мг может вызывать незначительное (за исключением альфа-блокаторов) снижение артериального давления, которое скорее всего не является клинически значимым. Анализ данных клинических исследований III фазы не показал различия в профиле нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших тадалафил в монотерапии и в сочетании с гипотензивными препаратами. Тем не менее пациентам, получающим гипотензивные препараты, следует дать соответствующие клинические рекомендации относительно возможного снижения артериального давления.

Мощные ингибиторы CYP3A4

Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Селективный ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол в дозе 200 мг в сутки увеличивает AUC тадалафила (10 мг) в 2 раза и Cmax тадалафила на 15 % относительно значений AUC и Cmax при применении тадалафила в монотерапии. Кетоконазол в дозе 400 мг в сутки увеличивает AUC тадалафила (20 мг) в 4 раза и Cmax тадалафила на 22 %. Ритонавир (в дозе 200 мг два раза в сутки), ингибитор изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, увеличивает AUC тадалафила (20 мг) в 2 раза без изменения Cmax. Следует соблюдать осторожность при назначении тадалафила пациентам, принимающим сильнодействующие ингибиторы CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол и эритромицин), поскольку при одновременном приёме этих лекарственных средств отмечалась повышенная концентрация тадалафила в плазме крови.

Ингибиторы CYP3A4

Несмотря на то, что специфические взаимодействия не изучались, можно предположить, что другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, как, например, саквинавир, а также ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрации тадалафила в плазме крови.

Мощные индукторы CYP3A4

Селективный индуктор изофермента CYP3A4 рифампицин снижает величину AUC тадалафила на 88 % в сравнении со значениями AUC при монотерапии тадалафилом (10 мг). Возможно, при этом снижается эффективность тадалафила; степень снижения эффективности неизвестна.

Индукторы CYP3A4

Можно предполагать, что одновременное применение других индукторов изофермента CYP3A4 (таких как фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин) также может снижать концентрацию тадалафила в плазме крови.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа и другие средства для лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность комбинаций тадалафила и других ингибиторов ФДЭ-5 или других средств для лечения эректильной дисфункции не изучались. Поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется; одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5 и другими вариантами терапии эректильной дисфункции указано в числе противопоказаний.

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы

Исследований лекарственного взаимодействия тадалафила и ингибиторов 5-альфа-редуктазы не проводилось, при их одновременном приёме следует соблюдать осторожность.

Теофиллин

При применении тадалафила в дозе 10 мг с теофиллином (неселективным ингибитором фосфодиэстеразы) в клиническом фармакологическом исследовании фармакокинетического взаимодействия зарегистрировано не было. Единственным фармакодинамическим эффектом являлось незначительное (3,5 уд. в минуту) увеличение частоты сердечных сокращений. Хотя данный эффект является незначительным и не имел клинического значения в данном исследовании, его следует учитывать при совместном применении этих лекарственных препаратов.

Этинилэстрадиол

Тадалафил вызывает увеличение биодоступности этинилэстрадиола при приёме внутрь.

Тербуталин

Сходное повышение биодоступности (как у этинилэстрадиола) можно ожидать при приёме внутрь тербуталина, однако клинические последствия не установлены.

Варфарин

Тадалафил (10 мг и 20 мг) не оказывает клинически значимого влияния на AUC S-варфарина или R-варфарина. Тадалафил не влияет на действие варфарина в отношении протромбинового времени.

Ацетилсалициловая кислота

Тадалафил (10 мг и 20 мг) не потенцирует увеличение длительности кровотечения, вызванного приёмом ацетилсалициловой кислоты.

Переносчики

Роль переносчиков (например, Р-гликопротеина) в распределении тадалафила неизвестна. Существует возможность лекарственного взаимодействия, опосредованного ингибированием переносчиков.

Лекарственные препараты, метаболизируемые цитохромом P450

Тадалафил не оказывает клинически значимого влияния на клиренс препаратов, метаболизм которых протекает с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Исследования подтвердили, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1.

Гипогликемические препараты

Исследований взаимодействия с гипогликемическими препаратами не проводилось.

Диагностика и оценка состояния перед началом лечения. Прежде чем принять решение о назначении тадалафила, необходимо собрать медицинский анамнез и провести медицинский осмотр для диагностики причин эректильной дисфункции или доброкачественной гиперплазии предстательной железы и определения возможных причин их развития. Перед началом любого лечения эректильной дисфункции врач должен учитывать состояние сердечно-сосудистой системы пациента, поскольку существует определенная степень кардиологического риска, связанного с сексуальной активностью. Тадалафил обладает сосудорасширяющими свойствами, что приводит к незначительному преходящему снижению артериального давления и, таким образом, усиливает антигипертензивное действие нитратов. Перед началом лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы следует обследовать пациентов, чтобы исключить наличие карциномы предстательной железы, и провести тщательную оценку состояния сердечно-сосудистой системы. Обязательным условием эффективности тадалафила при эректильной дисфункции является сексуальная стимуляция.

Сердечно-сосудистая система. Серьезные сердечно-сосудистые осложнения, включая инфаркт миокарда, внезапную необратимую остановку сердца, нестабильную стенокардию, желудочковую аритмию, инсульт, преходящие нарушения мозгового кровообращения, боли в груди, сердцебиение и тахикардию, были зарегистрированы в рамках пострегистрационного наблюдения и/или в ходе клинических испытаний. Большинство пациентов, у которых были зарегистрированы эти осложнения, относились к группе риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее не представляется возможным установить с высокой степенью достоверности, были ли эти события непосредственно связаны с рисками, сопутствующими сердечно-сосудистым заболеваниям, с приемом тадалафила, с сексуальной активностью, либо комбинацией этих или других факторов. Среди пациентов, получавших тадалафил один раз в сутки, сообщалось о немного более высокой, чем при плацебо, частоте отклонений от нормы параметров ЭКГ, прежде всего синусовой брадикардии; большинство из этих отклонений не сопровождалось нежелательными клиническими проявлениями.

Системное сосудорасширяющее действие. Тадалафил обладает системным сосудорасширяющим действием, в результате чего может приводить к временному снижению артериального давления. При назначении препарата необходимо тщательно оценить состояние пациента. При наличии выраженной обструкции выходного тракта левого желудочка, признаков гиповолемии, нейрогенной артериальной гипотензии возможно развитие нежелательных реакций, опосредованных вазодилатацией.

Альфа1-адреноблокаторы. У некоторых пациентов, принимающих альфа1-адреноблокаторы, назначение тадалафила может приводить к симптоматической гипотензии. Поэтому сочетание тадалафила и доксазозина не рекомендуется.

Нарушение зрения. При приёме тадалафила и других ингибиторов ФДЭ-5 наблюдались случаи нарушения зрения и развития неартериальной передней ишемической оптической невропатии (НАПИОН). Анализ данных наблюдений свидетельствует о повышенном риске развития острой НАПИОН у мужчин с эректильной дисфункцией после приёма тадалафила или других ингибиторов ФДЭ-5. Поскольку это касается всех пациентов, получающих тадалафил, их следует проинформировать, что в случае внезапного нарушения зрения они должны прекратить приём препарата и немедленно обратиться к врачу. Поскольку пациенты с наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки, включая пигментный ретинит, не были включены в клинические исследования, приём тадалафила у этой группы пациентов не рекомендуется.

Снижение или внезапная потеря слуха. Были зарегистрированы случаи внезапной потери слуха после приёма тадалафила. Хотя в некоторых из них присутствовали и другие факторы риска (такие как возраст, сахарный диабет, артериальная гипертензия, случаи потери слуха в анамнезе и сопутствующие заболевания соединительной ткани). Следует информировать пациентов, что в случае внезапного снижения или потери слуха необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Почечная недостаточность. Из-за повышенной экспозиции тадалафила (площади под кривой «концентрация—время» (AUC)), ограниченного клинического опыта и отсутствия возможности влиять на клиренс при диализе тадалафил не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Печёночная недостаточность. Данные о применении тадалафила у пациентов с тяжелой печёночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют, поэтому при назначении препарата врачом должна быть проведена тщательная индивидуальная оценка соотношения пользы и риска его применения.

Приапизм и анатомическая деформация полового члена. Имеются клинические данные о приапизме у мужчин, получавших ингибиторы ФДЭ-5. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае возникновения эрекции, продолжающейся 4 часа и более. Несвоевременное лечение приапизма может привести к повреждению тканей полового члена и стойкой потере потенции. Тадалафил следует применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (угловое искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или у пациентов с предрасположенностью к приапизму (при серповидноклеточной анемии, множественной миеломе или лейкемии).

Применение с индукторами или ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при назначении тадалафила пациентам, принимающим сильнодействующие ингибиторы CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол и эритромицин), поскольку при одновременном приёме этих лекарственных средств отмечалась повышенная концентрация тадалафила в плазме крови.

Лечение эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность комбинаций тадалафила и других ингибиторов ФДЭ-5 или других средств для лечения эректильной дисфункции не изучались. Поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.

Оперативные вмешательства на органах малого таза. Эффективность тадалафила у пациентов, перенесших хирургическую операцию на органах полости малого таза или радикальную простатэктомию без сохранения сосудисто-нервных пучков, неизвестна.

Пациенты пожилого возраста. В клинических исследованиях с применением тадалафила по требованию для лечения эректильной дисфункции среди пациентов в возрасте старше 65 лет чаще регистрировались случаи диареи. В клинических исследованиях с ежедневным применением тадалафила в дозе 5 мг для лечения ДГПЖ среди пациентов в возрасте старше 75 лет чаще регистрировались случаи головокружения и диареи. Данные клинических исследований о пациентах старше 65 лет ограничены.

Тадалафил оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. Несмотря на то, что частота возникновения головокружения на фоне плацебо и тадалафила одинакова, в период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.