Цефтолозан + [Тазобактам] (Ceftolozane + [Tazobactam])

Антибактериальный комбинированный препарат, состоящий из ингибитора бета-лактамаз тазобактама натрия и антибиотика группы цефалоспоринов - цефтолозана сульфата.

Механизм действия

Цефтолозан. Бактерицидная активность цефтолозана обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). Цефтолозан является ингибитором ПСБ P. aeruginosa (в частности, ПСБ1b, ПСБ1с и ПСБ3) и E. coli (в частности, ПСБ3).

Тазобактам - бета-лактамный антибиотик, структурно относящийся к пенициллину. Тазобактам обладает низкой клинически значимой in vitro активностью против бактерий в связи со сниженной аффинностью к ПСБ. Является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты CTX-M, SHV и TEM.

Спектр активности

Препарат продемонстрировал in vitro активность против Enterobacteriaceae в присутствии некоторых бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и других бета-лактамаз следующих групп: TEM, SHV, CTX-M и OXA. Препарат также продемонстрировал in vitro активность в отношении изученных изолятов P. aeruginosa, у которых наблюдается хромосомная AmpC, утрата порина наружной мембраны (OprD) или стимуляция эффлюксного насоса (MexXY, MexAB).

Микроорганизмы, к которым установлена активность in vitro и при клинических инфекциях:

Осложненные интраабдоминальные инфекции:

- Грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis.

- Грамположительные микроорганизмы: Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит:

- Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa.

Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную:

Грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Микроорганизмы с клинически не установленной эффективностью (in vitro чувствительны при отсутствии приобретённых механизмов резистентности):

Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia liquefaciens, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes.

Резистентные микроорганизмы (in vitro нечувствительны):

Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium.

Механизмы резистентности

Механизмы бактериальной резистентности к комбинации цефтолозан + тазобактам включают: продукцию бета-лактамаз, разрушающих цефтолозан (не ингибируемых тазобактамом); модификацию ПСБ. Тазобактам не ингибирует карбапенемазы на основе серина (KPC), металло-бета-лактамазы (NDM), бета-лактамазы класса D (OXA-карбапенемазы) и некоторые AmpC Enterobacteriaceae. Возможна перекрестная резистентность с другими цефалоспоринами.

Кардиоэлектрофизиология

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании интервала QT у 51 здорового добровольца не обнаружено значимого влияния на частоту сердечных сокращений, морфологию ЭКГ, интервалы PR, QRS или QT. Препарат не влияет на процессы реполяризации в миокарде.

Фармакодинамические параметры

Время, в течение которого концентрация цефтолозана в плазме крови превышает МПК микроорганизма, является наиболее надежным показателем эффективности (как и для других бета-лактамных антибиотиков). Для тазобактама фармакодинамическим индексом, связанным с эффективностью, является процент интервала между введением доз, во время которого концентрация тазобактама превышает пороговую величину (%T>пороговой величины).

Критерии чувствительности (CLSI):

Критерии чувствительности (EUCAST):

Всасывание

Комбинацию цефтолозан + тазобактам вводят только путем внутривенных инфузий. Параметр C_max и площадь под кривой (AUC) цефтолозана и тазобактама увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры аналогичны при однократном и многократном применении.

Средние равновесные значения фармакокинетических параметров у здоровых людей при дозе 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) каждые 8 часов: цефтолозан - C_max 74,4 мкг/мл, AUC_0–8,ss 182 мкг·ч/мл, T_1/2 3,12 ч; тазобактам - C_max 18,0 мкг/мл, AUC_0-8,ss 25,0 мкг·ч/мл, T_1/2 1,03 ч. При дозе 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) каждые 8 часов: цефтолозан - C_max 112 мкг/мл, AUC_0-8,ss 300 мкг·ч/мл, T_1/2 2,8 ч; тазобактам - C_max 25,8 мкг/мл, AUC_0-8,ss 40,5 мкг·ч/мл, T_1/2 1,0 ч.

У пациентов с осложненными ИАИ и ОИМВП (Clcr >50 мл/мин), получавших 1,5 г: цефтолозан - C_max 65,7 мкг/мл, AUC_0-8,ss 186 мкг·ч/мл, T_1/2 2,7 ч; тазобактам - C_max 17,8 мкг/мл, AUC_0-8,ss 35,8 мкг·ч/мл, T_1/2 1,8 ч. У пациентов с НП/ВАП (Clcr >50 мл/мин), получавших 3 г: цефтолозан - C_max 105 мкг/мл, AUC_0-8,ss 392 мкг·ч/мл, T_1/2 3,9 ч; тазобактам - C_max 26,4 мкг/мл, AUC_0-8,ss 73,3 мкг·ч/мл, T_1/2 3,2 ч.

Распределение

Связывание цефтолозана и тазобактама с белками плазмы составляет примерно 16-21% и 30% соответственно. Средний объем распределения цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых мужчин (n=51) после однократного в/в введения 1,5 г составил 13,5 л (21%) и 18,2 л (25%) соответственно, что аналогично объему внеклеточной жидкости.

Среднее отношение AUC легочный эпителий/свободный препарат в плазме у пациентов на ИВЛ составляло около 50% для цефтолозана и 62% для тазобактама (при 1,5 г). Минимальные концентрации в жидкости эпителиальной выстилки легких у пациентов на ИВЛ в конце интервала дозирования: цефтолозан 8,2 мкг/мл, тазобактам 1,0 мкг/мл.

Биотрансформация

Цефтолозан в основном выводится почками в неизмененном виде и, по-видимому, не метаболизируется в значительной степени. Бета-лактамное кольцо тазобактама гидролизуется с образованием фармакологически неактивного метаболита М1.

Элиминация

Цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама М1 выводятся почками. После однократного в/в введения 1 г/0,5 г более 95% цефтолозана выводилось почками в неизмененном виде. Более 80% тазобактама выводилось в виде исходного соединения, оставшееся количество - в виде метаболита М1.

Почечный клиренс цефтолозана (3,41-6,69 л/ч) был сопоставим с плазменным клиренсом (4,10-6,73 л/ч) и со скоростью клубочковой фильтрации для несвязанной фракции, что указывает на выведение посредством клубочковой фильтрации.

Средний период полувыведения цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек: приблизительно 3 часа и 1 час соответственно.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Нормализованная AUC цефтолозана была увеличена в 1,26 раза (легкое нарушение), в 2,5 раза (умеренное) и в 5 раз (тяжелое нарушение) по сравнению с нормальной функцией почек. AUC тазобактама - примерно в 1,3 раза, 2 и 4 раза соответственно. Необходима коррекция дозы.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе приблизительно 2/3 дозы кобинации цефтолозан + тазобактам выводится при гемодиализе (66% цефтолозана, 56% тазобактама, 51% метаболита М1).

Увеличенный почечный клиренс. У тяжелобольных пациентов с Clcr ≥180 мл/мин (N=10) средние значения T_1/2 составляли 2,6 ч (цефтолозан) и 1,5 ч (тазобактам). Концентрации свободного цефтолозана превышали 8 мкг/мл в течение 70% 8-часового периода. Коррекция дозы при НП не требуется.

Нарушение функции печени. Поскольку препарат не подвергается метаболизму в печени, нарушение функции печени не должно влиять на системный клиренс. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного ФК-анализа клинически значимого отклонения AUC в зависимости от возраста не наблюдалось. Коррекция дозы по возрасту не требуется; корректируется по функции почек.

Половая принадлежность и расовая принадлежность. Клинически значимых различий AUC по полу и расовой принадлежности не обнаружено. Коррекция дозы не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность у детей не установлены.

Показан к применению у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными к комбинации цефтолозан + тазобактам микроорганизмами

• Осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные чувствительными к комбинации цефтолозан + тазобактам микроорганизмами (Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius).
• Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванные чувствительными микроорганизмами (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa).
• Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, вызванная чувствительными микроорганизмами (Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens).

• Гиперчувствительность к цефтолозану, тазобактаму, цефалоспоринам.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любой другой антибиотик класса бета-лактамов (пенициллины или карбапенемы).

• Нарушения функции почек.
• Нетяжелые реакции гиперчувствительности на любой другой антибиотик бета-лактамной группы (пенициллины или карбапенемы) в анамнезе.
• Диарея, вызванная Clostridium difficile (в анамнезе).
• Пожилой возраст.

Рекомендации по FDA - категория В.

Беременность

Данные о применении комбинации цефтолозан + тазобактам у беременных женщин отсутствуют. Тазобактам проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли цефтолозан через плацентарный барьер. Исследования тазобактама на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность без тератогенных эффектов. Исследования цефтолозана на мышах и крысах не выявили репродуктивной токсичности или тератогенности. Введение цефтолозана крысам во время беременности и лактации было связано со снижением акустической реакции испуга у потомства мужского пола на 60-й день после рождения. Препарат следует применять во время беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Нет сведений о проникновении цефтолозана и тазобактама в грудное молоко кормящих женщин. Нельзя исключать риск для новорожденных/грудных детей. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/приостановке применения препарата должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Влияние цефтолозана и тазобактама на фертильность человека не изучалось. Исследования на крысах не выявили влияния на фертильность и спаривание после внутрибрюшинного введения тазобактама или внутривенного введения цефтолозана.

Вводят путем внутривенной инфузии в течение 1 часа, каждые 8 часов.

Взрослые ≥18 лет с Clcr >50 мл/мин

Осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом 500 мг в/в каждые 8 часов): 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) в/в каждые 8 часов, длительность инфузии - 1 час, продолжительность лечения - 4-14 дней.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит: 1,5 г в/в каждые 8 часов, длительность инфузии - 1 час, продолжительность - 7 дней.

Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную: 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) в/в каждые 8 часов, длительность инфузии - 1 час, продолжительность - 8-14 дней.

Схема дозирования при нарушении функции почек (Clcr ≤50 мл/мин)

У пациентов с Clcr ≤50 мл/мин необходима коррекция дозы. Расчет Clcr - по формуле Кокрофта-Голта. Мониторинг Clcr - не реже ежедневно.

Все дозы вводят в течение 1 часа.

Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы по возрасту не требуется; необходима корректировка по функции почек.

Дети в возрасте до 18 лет: эффективность и безопасность не установлены.

Данные получены в контролируемых клинических исследованиях 3 фазы: при осложненных ИАИ и ОИМВП - 1015 пациентов (до 14 дней, 1,5 г в/в каждые 8 часов); при нозокомиальной пневмонии (НП/ВАП) - 361 пациент (до 14 дней, 3 г в/в каждые 8 часов).

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Описание отдельных нежелательных реакций

Положительный тест Кумбса (прямой антиглобулиновый тест, ПАТ). При лечении комбинацией цефтолозан + тазобактам возможен положительный результат ПАТ. В клинических исследованиях при осложненных ИАИ и ОИМВП частота сероконверсии составляла 0,2%, при нозокомиальной пневмонии - 31,2%. Ни в одной из групп лечения не было признаков гемолиза у пациентов с положительным результатом ПАТ.

Диарея, вызванная Clostridium difficile. Зарегистрированы случаи антибиотик-ассоциированного колита и псевдомембранозного колита, варьирующие по тяжести от легких до жизнеугрожающих форм.

Симптомы

Информация о случаях передозировки препарата отсутствует. Наивысшая однократная доза, которую вводили здоровым добровольцам в клинических исследованиях, составляла 3 г + 1,5 г цефтолозана+тазобактама.

Лечение

В случае передозировки препарат следует отменить и провести общее поддерживающее лечение. Приблизительно 66% цефтолозана, 56% тазобактама и 51% метаболита тазобактама М1 удаляются при гемодиализе.

На основе результатов исследований in vitro и in vivo не предполагается существенных лекарственных взаимодействий комбинации цефтолозан + тазобактам с субстратами, ингибиторами и индукторами изоферментов цитохрома P450.

Ингибиторы транспортеров OAT1/OAT3 (пробенецид и аналогичные препараты)

Тазобактам является субстратом транспортеров OAT1 и OAT3. Ингибиторы OAT1/OAT3 (например, пробенецид) могут повышать концентрацию тазобактама в плазме крови. Одновременное применение тазобактама с пробенецидом продемонстрировало увеличение T_1/2 тазобактама на 71%.

Рекомендация: по возможности избегать одновременного применения с ингибиторами OAT1/OAT3; при необходимости - мониторинг.

Фуросемид (субстрат OAT1/OAT3)

Одновременное применение комбинации цефтолозан + тазобактам с фуросемидом не привело к значительному увеличению экспозиции фуросемида в плазме крови (соотношение геометрических средних C_max: 0,83; AUC: 0,87). Клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Рекомендация: специальной коррекции не требуется.

Другие антибактериальные препараты (меропенем, амикацин, азтреонам, левофлоксацин, тигециклин, рифампин, линезолид, даптомицин, ванкомицин, метронидазол)

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие антагонизма между комбинацией цефтолозан + тазобактам и перечисленными антибактериальными препаратами.

Рекомендация: совместное применение допустимо.

Реакции гиперчувствительности

Возможно развитие тяжелых и в редких случаях летальных анафилактических реакций. При возникновении тяжелых аллергических реакций во время применения препарат следует немедленно отменить и предпринять соответствующие меры. Пациенты с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе могут быть гиперчувствительными к комбинации цефтолозан + тазобактам. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности к бета-лактамам в анамнезе.

Влияние на функцию почек

При применении комбинации цефтолозан +тазобактам наблюдалось снижение функции почек. Режим дозирования необходимо корректировать с учетом функции почек. У пациентов с умеренным нарушением функции почек эффективность ниже, чем у пациентов с нормальной функцией или легким нарушением. У пациентов с исходным нарушением функции почек следует регулярно отслеживать изменения Clcr и при необходимости корректировать дозу.

Диарея, вызванная Clostridium difficile

Зарегистрированы случаи антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита (от легких до жизнеугрожающих). При диарее на фоне или после применения препарата следует рассмотреть такой диагноз. В этих случаях - оценить возможность прекращения терапии, применение поддерживающих мер и специфического лечения против C. difficile. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Нечувствительные микроорганизмы

Применение комбинации цефтолозан + тазобактам может способствовать росту популяции нечувствительных микроорганизмов. При возникновении суперинфекции во время или после лечения следует предпринять соответствующие меры. Препарат не активен в отношении бактерий, продуцирующих бета-лактамазы, не ингибируемые тазобактамом.

Сероконверсия по прямому антиглобулиновому тесту

При применении комбинации цефтолозан + тазобактам возможен положительный ПАТ (частота сероконверсии 0,2% при ИАИ/ОИМВП, 31,2% при НП/ВАП). В клинических исследованиях признаков гемолиза у пациентов с положительным ПАТ не наблюдалось. Необходимо учитывать возможность ложноположительного результата при дифференциальной диагностике анемии.

Ограниченность клинических данных

Иммунокомпрометированные пациенты, пациенты с тяжелой нейтропенией и пациенты с ТСПН на гемодиализе были исключены из клинических исследований.

Ограниченность данных по отдельным популяциям (осложненные ИАИ)

В клиническом исследовании у пациентов с осложненными ИАИ наиболее распространенным диагнозом была перфорация червеобразного отростка или периаппендикулярный абсцесс (43,3%), из которых 32,6% исходно имели диффузный перитонит. Частота клинического излечения: 95,9% (пациенты <65 лет), 87,8% (≥65 лет).

Ограниченность данных по осложненным инфекциям нижних МВП

Данные по клинической эффективности у пациентов с осложненными инфекциями нижних мочевыводящих путей ограничены.

Окружающая среда

Цефтолозан может оказывать вредное воздействие на поверхностные водные организмы. Неиспользованный препарат или отходы не сбрасывать в сточные воды; утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Препарат может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения может возникнуть головокружение.