Генвоя® (Genvoya®)

1 таблетка содержит:

действующие вещества: кобицистат на диоксиде кремния 288,5 мг (в пересчете на кобицистат 150 мг), тенофовира алафенамид фумарат 11,2 мг (в пересчете на тенофовира алафенамид 10 мг), элвитегравир 150 мг и эмтрицитабин 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;

оболочка таблетки: Опадрай II Зеленый 85F110095, содержащий поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, индигокармин FD&C Blue 2, краситель железа оксид желтый.

Капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета с гравировкой "GSI" на одной стороне и "510" на другой.

Генвоя^® - это комбинированный препарат с фиксированной дозой кобицистата, тенофовира алафенамида, элвитегравира и эмтрицитабина.

Элвитегравир является ингибитором переноса цепи интегразой вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) (ингибитор интегразы). Интеграза представляет собой кодируемый фермент ВИЧ-1, необходимый для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает интеграцию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) ВИЧ-1 в геномную ДНК организма хозяина, блокируя образования провируса ВИЧ-1 и распространение вирусной инфекции.

Кобицистат является селективным необратимым ингибитором ферментов цитохрома Р450 (CYP) подсемейства CYP3A. Кобицистат ингибирует CYP3А-опосредованный метаболизм, что усиливает системное воздействие субстратов цитохрома CYP3A, таких как элвитегравир, чья биодоступность ограничивается, а время полувыведения укорачивается при метаболизме с участием CYP3A.

Эмтрицитабин является нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (НИОТ) и аналогом нуклеозида 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабин трифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Тенофовира алафенамид - это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином А, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и в макрофагах. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Противовирусная активность in vitro

Элвитегравир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточной культуре. Противовирусная синергия сохранялась при исследовании элвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в присутствии кобицистата.

Противовирусная активность элвитегравира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали на лимфобластоидных клетках, моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови, при этом значения 50% эффективной концентрации (ЭК₅₀) находились в диапазоне 0,02-1,7 нМ. Элвитегравир показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0,1-1,3 нМ), а также активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ 0,53 нМ).

Кобицистат не имеет определимой противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 и не является антагонистом в отношении противовирусных эффектов элвитегравира, эмтрицитабина или тенофовира.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК₅₀ для эмтрицитабина находились в диапазоне 0,0013- 0,64 мкМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0,007- 0,075 мкМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0,007-1,5 мкМ).

Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 субтипа В оценивали на лимфобластоидных клеточных линиях, МКПК, первичных моноцитах/макрофагах и CD4+-T лимфоцитах. Значения ЭК₅₀ для тенофовира алафенамида находились в диапазоне 2,0-14,7 нМ. Тенофовира алафенамид показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении всех групп ВИЧ-1 (М, N и О), включая субтипы А, В, С, D, Е, F и G (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0,10-12,0 нМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0,91-2,63 нМ).

Резистентность

In vitro

Снижение чувствительности к элвитегравиру наиболее часто связано с первичными мутациями интегразы T66I, E92Q и Q148R. Дополнительные мутации интегразы, выявленные в ходе селекции клеточных культур, включали Н51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. ВИЧ-1 с вызванными действием ралтегравира заменами Т66А/К, Q148H/K hN155H показал перекрестную резистентность к элвитегравиру.

Резистентность in vitro к кобицистату не может быть продемонстрирована из-за отсутствия у этого препарата противовирусной активности.

Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с мутациями M184V/I в ОТ ВИЧ-1.

Изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к тенофовира алафенамиду экспрессируют мутацию K65R в обратной транскриптазе ВИЧ-1; кроме того, временно наблюдали мутацию К70Е в обратной транскриптазе ВИЧ-1. Изоляты ВИЧ-1 с мутацией K65R имеют слабое снижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину.

Пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию

В объединенном анализе выполняли генотипирование изолятов ВИЧ-1, полученных от ранее не получавших антиретровирусную терапию пациентов, принимавших препарат Генвоя^® в исследованиях Фазы 3, с уровнем РНК ВИЧ-1 ≥ 400 копий/мл при подтвержденном отсутствии вирусологического ответа, на 144 неделе или в момент досрочного прекращения приема исследуемого препарата. Вплоть до 144 недели развитие одной или более первичных мутаций, ассоциированных с резистентностью к элвитегравиру, эмтрицитабину или тенофовиру алафенамиду, наблюдали в изолятах ВИЧ-1, полученных от 12 из 22 пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования от парных изолятов - исходных и полученных после неэффективной терапии препаратом Генвоя^® (12 из 866 пациентов [1,4%]) - в сравнении с 12 из 20 изолятов с неэффективным лечением, полученных от пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования в группе лечения E/C/F/TDF (элвитегравир + кобицистат + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил фумарат) (12 из 867 пациентов [1,4%]). Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов с развитием резистентности в группе препарата Генвоя^® возникшими мутациями являлись M184V/I (n = 11) и K65R/N (n = 2) в ОТ и T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) и N155H (n = 2) в интегразе. Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов с развитием резистентности в группе E/C/F/TDF возникшими мутациями являлись M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) и L210W (n =1) в ОТ и E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) и N155H/S (n = 3) в интегразе. У большинства изолятов ВИЧ-1, полученных от пациентов в обеих группах терапии, у которых развились мутации резистентности к элвитегравиру, развились мутации резистентности и к эмтрицитабину, и к элвитегравиру.

В фенотипических анализах пациентов в популяции для итогового анализа резистентности у 7 из 22 пациентов (32%) имелись изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к элвитегравиру в группе препарата Генвоя^® в сравнении с изолятами ВИЧ-1 от 7 из 20 пациентов (35%) в группе E/C/F/TDF; в изолятах ВИЧ-1 от 8 пациентов (36%) отмечалось снижение чувствительности к эмтрицитабину в группе препарата Генвоя^® в сравнении с изолятами ВИЧ-1 от 7 пациентов (35%) в группе E/C/F/TDF. У одного пациента в группе препарата Генвоя^® (1 из 22 [4,5%]) и у 2 пациентов в группе E/C/F/TDF (2 из 20 [10%]) имелось снижение чувствительности к тенофовиру.

Пациенты с вирусологической супрессией

Три пациента с возникшей резистентностью ВИЧ-1 к препарату Генвоя^® (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) были выявлены до 96 недели в клиническом исследовании с участием пациентов с вирусологической супрессией, переведенных со схемы лечения, включающей эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат и третий препарат.

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ

В клиническом исследовании с участием пациентов с супрессией виремии, обусловленной ВИЧ, и сочетанной инфекцией хронического гепатита В, получавших препарат Генвоя^® на протяжении 48 недель (n=72), 2 пациента подходили для проведения анализа резистентности. У этих 2 пациентов, не было выявлено никаких замен аминокислот, связанных с резитентностью к любому из компонентов препарата Генвоя^® при ВИЧ-1 или ВГВ.

Перекрестная резистентность у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения или достигших вирусологической супрессии

Вирусы, резистентные к элвитегравиру, показывают различные степени перекрестной резистентности к ингибитору интегразы ралтегравиру в зависимости от типа и количества мутаций. Вирусы, экспрессирующие мутации T66I/A, сохраняют чувствительность к ралтегравиру, тогда как большинство других паттернов показало снижение чувствительности к ралтегравиру. Вирусы, экспрессирующие мутации резистентности к элвитегравиру или ралтегравиру, сохраняют чувствительность к долутегравиру.

Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную резистентность к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Мутации K65R и К70Е приводят к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняют чувствительность вируса к зидовудину.

Всасывание

После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов пиковые концентрации в плазме крови наблюдались приблизительно через 4 часа после приема дозы для элвитегравира, через 3 часа после приема дозы для кобицистата, через 3 часа после приема дозы для эмтрицитабина и через 1 час после приема дозы для тенофовира алафенамида. Средние значения в равновесном состоянии показателей С_mах, AUC_tau и C_trough (среднее значение ± СО) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов составили соответственно 1,7 ± 0,39 мкг/мл, 23 ± 7,5 мкг*ч/мл и 0,45 ± 0,26 мкг/мл для элвитегравира, который обеспечивает коэффициент ингибирования ~10 (отношение C_trough - концентрация, при которой достигается ИК₉₅ с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа). Соответствующие средние значения в равновесном состоянии показателей С_mах, AUC_tau и C_trough (среднее значение ± СО) составили 1,1 ± 0,40 мкг/мл, 8,3 ± 3,8 мкг*ч/мл и 0,05 ±0,13 мкг/мл для кобицистата; 1,9 ± 0,5 мкг/мл, 13 ± 4,5 мкг*ч/мл и 0,14 ± 0,25 мкг/мл для эмтрицитабина. Средние значения в равновесном состоянии показателей С_mах, AUC_tau для тенофовира алафенамида составили 0,16 ± 0,08 мкг/мл и 0,21 ± 0,15 мкг*ч/мл соответственно.

Для элвитегравира показатели С_mах, AUC увеличивались на 22% и 36% при приеме с легкой пищей и на 56% и 91% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак. Экспозиции кобицистата не изменялись под влиянием легкой пищи и, несмотря на незначительное снижение на 24% и 18% показателей C_max и AUC соответственно при приеме с пищей с высоким содержанием жиров, никаких различий в ее способности приводить к усилению фармакологического действия элвитегравира не наблюдалось. Экспозиции эмтрицитабина не изменялись под влиянием легкой пищи или пищи с высоким содержанием жиров. По сравнению с приемом препарата натощак, прием препарата Генвоя^® с легкой пищей (~400 ккал, 20% жиров) или с пищей с высоким содержанием жиров (~800 ккал, 50% жиров) в целом не влияет на экспозиции тенофовира алафенамида в клинически значимой степени (при приеме с легкой пищей или с пищей с высоким содержанием жиров AUC приблизительно на 15% и 18% выше по сравнению с приемом натощак соответственно).

Распределение

Элвитегравир на 98-99% связывался с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Среднее отношение концентраций препарата в плазме и в крови составляло 1,37.

Кобицистат на 97-98% связывался с белками плазмы крови человека, и среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации препарата в крови составляло 2.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг/мл. При пиковой концентрации в плазме крови, среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации в крови составляло ~1,0, а среднее отношение концентрации препарата в сперме к концентрации в плазме составляло ~4,0.

Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека in vitro составляет <0,7% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,01-25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови человека ex vivo в образцах, собранных в ходе клинических исследований, составляло приблизительно 80%.

Метаболизм

Элвитегравир первоначально подвергается окислительному метаболизму посредством цитохрома CYP3A, затем вторичной глюкуронизации ферментами УДФ-ГТ 1А1/3. После приема внутрь меченого [¹⁴С] элвитегравира он являлся преобладающим препаратом в плазме крови, составляя ~94% циркулирующих радиоактивных соединений.

Метаболиты ароматического и алифатического гидроксилирования или глюкуронизации присутствуют в очень низких концентрациях, что отражает значительно более низкую противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 и отсутствие их вклада в общую противовирусную активность элвитегравира.

Кобицистат метаболизируется путем опосредованного цитохромом CYP3A (основного) и цитохромом CYP2D6 (второстепенного) окисления и не подвергается глюкуронизации. После приема внутрь [¹⁴С]-кобицистата 99% циркулирующих радиоактивных соединений в плазме крови приходилось на долю неизмененного кобицистата.

Исследования in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов цитохрома CYP человека. После приема [¹⁴С]-эмтрицитабина полное выведение дозы эмтрицитабина осуществлялось с мочой (~86%) и калом (~14%). Тринадцать процентов дозы выводилось с мочой в виде трех предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (~9% от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2’-О-глюкуронида (~4% от дозы). Другие идентифицируемые метаболиты отсутствовали.

Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основной метаболит) катепсином А в МКПК (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах; а также карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях с участием людей прием пероральной дозы 10 мг тенофовира алафенамида в препарате Генвоя^® приводил к тому, что концентрации тенофовира дифосфата были более чем 4-кратно выше в МКПК и на >90% ниже в плазме крови по сравнению с таковыми для пероральной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) в составе E/C/F/TDF.

In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под действием цитохромов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид минимально метаболизируется при посредстве цитохрома CYP3A4. При совместном применении с пробой умеренного индуктора цитохрома CYP3A эфавиренза значимые изменения экспозиции тенофовира алафенамида отсутствовали. После приема тенофовира алафенамида [¹⁴С]-радиоактивность в плазме крови демонстрировала зависимый от времени профиль, причем первые несколько часов преобладающим соединением являлся тенофовира алафенамид, а в оставшийся период - мочевая кислота.

Выведение

После приема внутрь [¹⁴С]-элвитегравира/ритонавира 94,8% дозы выводилось с калом, что соответствует данным о гепатобилиарной экскреции элвитегравира; 6,7% принятой дозы выводилось с мочой. Медиана конечного периода полувыведения элвитегравира из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 12,9 часа.

После приема внутрь [¹⁴С]-кобицистата 86% и 8,2% дозы выводилось с калом и мочой соответственно. Медиана конечного периода полувыведения кобицистата из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 3,5 часа, а связанные с этим экспозиции кобицистата обеспечивают приблизительно 10-кратное повышение C_trough элвитегравира относительно IC₉₅ с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа.

Эмтрицитабин преимущественно выделяется почками с полным выведением полученной дозы с мочой (приблизительно 86%) и экскрементами (приблизительно 14%). Тринадцать процентов дозы эмтрицитабина обнаруживались в моче в виде трех метаболитов. Общий клиренс эмтрицитабина составлял в среднем 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов.

Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида представляет собой вспомогательный путь, по которому с мочой выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид большей частью выводится после метаболизма до тенофовира. Медиана времени полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится из организма почками, в этом задействованы два механизма - клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и этническая принадлежность

Нe было выявлено клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с половой или этнической принадлежностью, для элвитегравира, усиленного кобицистатом, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.

Экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида, достигнутые у 24 пациентов-подростков в возрасте от 12 до <18 лет, получавших препарат Генвоя в исследовании Фазы 2/3, были схожими с экспозициями, достигнутыми у ранее не получавших лечения взрослых пациентов после приема препарата Генвоя^® (Таблица 1).

Таблица 1: Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида у подростков и взрослых, ранее не получавших антиретровирусную терапию

EVG = элвитегравир; СОВI = кобицистат; FTC = эмтрицитабин; TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир; N/П = не применимо

Данные представлены в виде среднего значения (% КВ).

^а n = 24 подростка

^b n = 23 подростка

^с AUC_last

^d n = 15 подростков

^е n= 19 взрослых

^f n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых

Средние экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида, полученные у детей в возрасте от 6 до < 12 лет (≥ 25 кг; n = 23), получавших препарат Генвоя^® в рамках исследования Фазы 2/3, были выше (от 20 до 80%), чем средние экспозиции у взрослых (Таблица 2).

Таблица 2: Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида у детей в возрасте от 6 до < 12 лет, ≥ 25 кг и взрослых с вирусологической супрессией

EVG = элвитегравир; COBI = кобицистат; FTC = эмтрицитабин; TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир; Н/П - не применимо

Данные представлены в виде среднего значения (% КВ).

а n = 23 ребенка

b n = 23 ребенка

с n = 20 детей

d AUC_last

е n= 19 взрослых

f n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата, тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный клиренс креатинина (КК) ≥ 15 мл/мин и <30 мл/мин) в исследованиях Фазы 1 с элвитегравиром, усиленным кобицистатом, или с тенофовира алафенамидом не наблюдалось. В отдельном исследовании Фазы 1 с эмтрицитабином, средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была выше (расчетный КК < 30 мл/мин) (33,7 мкг*час/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг*час/мл). Безопасность препарата Генвоя^® не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный КК ≥ 15 мл/мин и < 30 мл/мин).

Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК < 15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, которые принимали препарат Генвоя^® в исследовании Фазы 3, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Профиль безопасности препарата Генвоя^® у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.

Отсутствуют фармакокинетические данные для элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов, не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у таких пациентов не установлена.

Пациенты с нарушением функции печени

Элвитегравир и кобицистат преимущественно метаболизируются в печени и выводятся печенью. Исследование фармакокинетики элвитегравира, усиленного кобицистатом, было выполнено с участием пациентов, не инфицированных ВИЧ-1, с нарушением функции печени средней степени тяжести (Класс В по классификации Чайлд-Пью). Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира или кобицистата между пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести и участниками с нормальной функцией печени не наблюдалось. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени (Класс С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику элвитегравира или кобицистата не исследовалось.

У пациентов с нарушением функции печени фармакокинетику эмтрицитабина не исследовали; тем не менее, значимого метаболизма эмтрицитабина ферментами печени не происходит, поэтому влияние нарушения функции печени должно быть ограниченным.

Клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести выявлено не было. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в целом концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови были ниже, чем таковые, наблюдаемые у участников исследования с нормальной функцией печени. С поправкой на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени и нормальный функцией печени были схожими.

Коинфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или гепатита С

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не была полностью изучена у пациентов с коинфекцией, вызванной вирусом гепатита В и/или С. Ограниченные данные популяционного анализа фармакокинетики (n = 24) показали, что инфекция, обусловленная вирусом гепатита В и/или С, не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию усиленного элвитегравира.

Беременность и период после родов

Результаты проспективного пострегистрационного исследования показали, что терапия режимами, содержащими кобицистат и элвитегравир во время беременности, приводит к более низким экспозициям элвитегравира и кобицистата.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет и массой тела не менее 25 кг при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру.

• Повышенная чувствительность к кобицистату, тенофовира алафенамиду, элвитегравиру, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата.
• Дети в возрасте до 6 лет и массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).
• Дети в возрасте до 12 лет и массой тела менее 35 кг с нарушением функции почек (отсутствуют данные по режиму дозирования).
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).
• Пациенты с расчетным КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин или <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность у данной популяции не установлена).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Совместное применение с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома CYP3A и для которых повышение концентрации в плазме крови связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

- альфа-1 адреноблокаторы: алфузозин;

- антиаритмические препараты: амиодарон, хинидин;

- производные спорыньи: дигидроэргогамин, эргометрин, эрготамин;

- препараты, стимулирующие моторику желудочно-кишечного тракта: цизаприд;

- ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: ловастатин, симвастатин;

- гиполипидемические препараты: ломитапид;

- нейролептики/антипсихотики: пимозид, луразидон;

- ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5): силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии;

- седативные/снотворные препараты: мидазолам, триазолам (для приема внутрь).

• Совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

- противосудорожные: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;

- антимикобактериальные: рифампицин;

- лекарственные препараты растительного происхождения: зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

• Совместное применение с дабигатрана этексилатом, субстратом Р-гликопротеина (P-gp) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• У пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, в том числе хронический активный гепатит В или С (см. раздел «Особые указания»);
• У пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ (см. раздел «Особые указания»);
• Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

- Противогрибковые препараты: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, флуконазол;

- Антибиотики группы макролидов: телитромицин;

- Противодиабетические препараты: метформин;

- Пероральные контрацептивные препараты, содержащие дроспиренон в качестве прогестагена;

- Антиаритмические средства: дигоксин, дизопирамид, флекаинид, лидокаин системного действия, мексилетин, пропафенон;

- Блокаторы рецепторов эндотелина: бозентан;

- Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы): аторвастастин, питавастатин;

- Совместное применение с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии.

• Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

- Антимикобактериальные препараты: рифабутин;

- Совместное применение с глюкокортикостероидами, которые метаболизируются под действием цитохрома CYP3A, включая бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон;

- Антикоагулянты: апиксабан, ривароксабан, эдоксабан;

- Антиагреганты: клопидогрел;

- Ингаляционный бета-агонист: сальметерол.

• Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)

- Лекарственные препараты, содержащие тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемые для лечения ВГВ инфекции;

- Лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции;

- Совместное применение с пероральными контрацептивными препаратами, содержащими иной прогестаген, чем дроспиренон или норгестимат;

- Совместное применение с препаратом колхицин у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Женщины с детородным потенциалом / мужская и женская контрацепция

Применение препарата Генвоя^® должно сопровождаться применением эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Беременность

Соответствующие и строго контролируемые исследования применения препарата Генвоя^® или его компонентов у беременных женщин отсутствуют. Данные по применению препарата Генвоя^® у беременных женщин ограничены или отсутствуют (менее 300 исходов беременности). Однако, большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 исходов у подвергавшихся воздействию препарата) указывает на отсутствие как мальформационной, так и фетальной/неонатальной токсичности, связанной с эмтрицитабином.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие элвитегравира, кобицистата или эмтрицитабина, принимаемых отдельно, на показатели фертильности, беременность, фетальное развитие, родоразрешение или постнатальное развитие. Исследования тенофовира алафенамида на животных показали отсутствие признаков неблагоприятного воздействия тенофовира алафенамида на показатели фертильности, беременность или фетальное развитие.

Было показано, что терапия кобицистатом и элвитегравиром во втором и третьем триместрах беременности приводит к снижению экспозиции элвитегравира. Содержание кобицистата уменьшается и может не обеспечить достаточного бустирования. Существенное снижение экспозиции элвитегравира может привести к вирусологической неудаче и повышенному риску передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку. В связи с этим, применение препарата Генвоя^® противопоказано во время беременности. Женщины, которые забеременели во время терапии препаратом Генвоя^®, должны быть переведены на альтернативный режим (см. раздел «Особые указания»).

Период грудного вскармливания

Сведения о том, выделяются ли элвитегравир, кобицистат и тенофовира алафенамид в человеческое молоко, отсутствуют. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что элвитегравир, кобицистат и тенофовир выделяются в молоко.

Недостаточно информации о влиянии элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому препарат Генвоя^® противопоказан в период грудного вскармливания.

Во избежание вертикальной передачи ВИЧ младенцу женщинам, живущим с ВИЧ, не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание.

Данные о влиянии препарата Генвоя^® на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые и дети в возрасте 6 лет и старше и массой тела не менее 25 кг

Рекомендуемая доза препарата Генвоя^® - 1 таблетка в сутки (для приема внутрь) во время еды. Из-за горького вкуса таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать. Пациенты, которые не могут проглотить таблетку целиком, могут разделить ее пополам и принять обе половины одну за другой, незамедлительно обеспечив прием полной дозы. Если пропуск в приеме дозы препарата Генвоя^® составляет менее 18 часов от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Генвоя^® с пищей и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата Генвоя^® пропущен более чем на 18 часов, пациенту не нужно принимать эту дозу, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.

В случае возникновения рвоты в течение часа после приема препарата Генвоя^®, следует принять еще одну таблетку.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы препарата Генвоя^® у пациентов пожилого возраста не требуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы препарата Генвоя^® у взрослых или подростков (в возрасте старше 12 лет и массой тела не менее 35 кг) с расчетным клиренсом креатинина (КК) ≥30 мл/мин не требуется.

Прием препарата Генвоя^® следует прервать пациентам, расчетный КК которых опустился ниже 30 мл/мин в процессе лечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Коррекция дозы препарата Генвоя^® у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, не требуется; тем не менее, в основном следует избегать применения препарата Генвоя^®, хотя он может быть использован у пациентов, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»). В дни проведения гемодиализа препарат Генвоя^® следует применять после завершения сеанса гемодиализа.

Следует избегать применения препарата Генвоя^® у пациентов с расчетным КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин или <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ, так как безопасность препарата Генвоя^® у данной популяции не установлена.

Отсутствуют данные, позволяющие дать рекомендации относительно дозирования препарата у детей в возрасте до 12 лет с нарушением функции почек или у детей до 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности.

Нарушение функции печени

Не требуется коррекция дозы препарата Генвоя^® для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности. Действие препарата Генвоя^® не исследовалось у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), поэтому прием препарата Генвоя^® противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Генвоя^® у детей в возрасте до 6 лет или с массой тела менее 25 кг пока не доказана.

Сводные данные по профилю безопасности

Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности, полученных в ходе всех исследований Фаз 2 и 3 с применением препарата Генвоя^®, а также на опыте пострегистрационного применения. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях на протяжении 144 недель были тошнота (11 %), диарея (7%) и головная боль (6%).

Сводная таблица нежелательных реакций

Нежелательные реакции в Таблице 3 перечислены согласно классу систем органов и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10) и нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

Таблица 3: Табличный список нежелательных реакций

¹ Эту нежелательную реакцию не наблюдали в клинических исследованиях препарата Генвоя^® Фазы 3, но выявляли в клинических исследованиях или в ходе пострегистрационного опыта применения эмтрицитабина при применении с другими антиретровирусными препаратами.

² Эту нежелательную реакцию не наблюдали в клинических исследованиях препарата Генвоя^® Фазы 3, но выявляли в клинических исследованиях элвитегравира при применении с другими антиретровирусными препаратами.

³ Эту нежелательную реакцию выявили в ходе пострегистрационного наблюдения препаратов, содержащих эмтрицитабин.

⁴ Эту нежелательную реакцию выявили в ходе пострегистрационного наблюдения препаратов, содержащих алафенамид.

Описание избранных нежелательных реакций

Метаболические показатели

Масса тела и концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел "Особые указания").

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел "Особые указания").

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. раздел "Особые указания").

Изменения концентрации креатинина в сыворотке крови

Кобицистат повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина без воздействия на клубочковую фильтрацию почек. В клинических исследованиях препарата Генвоя^® повышение концентрации креатинина в сыворотке крови возникало к второй неделе лечения и оставалось стабильным на протяжении 144 недель. У ранее не проходивших лечения пациентов среднее изменение от исходного уровня на 0,04 ±0,12 мг/дл (3,5 ± 10,6 мкмоль/л) наблюдалось после 144 недель лечения. Средние повышения относительно исходного уровня в группе с приемом препарата Генвоя^® были меньше, чем в группе с приемом элвитегравира 150 мг / кобицистата 150 мг / эмтрицитабина 200 мг / тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) 245 мг (E/C/F/TDF) на неделе 144 (разность -0,04, р < 0,001).

Изменения в лабораторных показателях обмена липидов

В исследованиях у ранее не получавших лечения пациентов в обеих группах на 144 неделе наблюдалось повышение показателей липидного спектра натощак относительно исходного уровня: концентрация общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (прямой метод), а также триглицеридов. Увеличение медианных значений этих показателей относительно исходного уровня было более значительным в группе препарата Генвоя^® по сравнению с группой E/C/F/TDF на 144 неделе (р < 0,001 для разницы между группами терапии в отношении определяемых натощак показателей общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПВП методом прямого измерения и триглицеридов). Изменение медианного значения (Ql, Q3) относительно исходного уровня для отношения общего холестерина к холестерину ЛПВП на 144 неделе составляло 0,2 (-0,3; 0,7) в группе препарата Генвоя^® и 0,1 (-0,4; 0,6) в группе E/OE/TDF (р = 0,006 для разницы между группами терапии).

Дети

Безопасность препарата Генвоя^® оценивалась на протяжении 48 недель у инфицированных ВИЧ-1 подростков в возрасте от 12 до <18 лет с массой тела ≥35 кг (n = 100), а также у детей в возрасте от 7 до <12 лет и массой тела >25 кг (n=52). Профиль безопасности у пациентов детского возраста, получавших терапию препаратом Генвоя^®, был схож с таковым у взрослых. После 48 недель лечения препаратом Генвоя^® снижение минеральной плотности костей (МПК) позвоночника и всего тела без включения костей черепа ≥4 % было зарегистрировано у 2,1 % (1/47) и 0,0 % подростков, у 12,2 % (6/49) и 3,9 % (2/51) детей в возрасте от 7 до <12 лет с массой тела не менее 25 кг.

Другие особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность применения препарата Генвоя^® у 248 инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые либо не получали лечения ранее (n = 6), либо достигли вирусологической супрессии (n = 242), с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (КК (рассчитанный по методу Кокрофта-Голта): 30-69 мл/мин) оценивали в течение 144 недель в открытом клиническом исследовании Фазы 3. Профиль безопасности препарата Генвоя^® у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Фармакодинамика»). Безопасность препарата Генвоя^® оценивалась у 55 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией с терминальной стадией почечной недостаточности (КК (рассчитанный по методу Кокрофта-Голта) <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, на протяжении 48 недель в ходе открытого несравнительного клинического исследования Фазы 3. Профиль безопасности препарата Генвоя^® у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ

Безопасность препарата Генвоя^® оценивали у 72 пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ, получающих лечение по поводу ВИЧ в открытом клиническом исследовании Фазы 3. На основании этих ограниченных данных профиль безопасности препарата Генвоя^® у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ был схожим с таковым у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. раздел «Побочное действие»). Лечение передозировки препаратом Генвоя^® включает в себя общие поддерживающие меры, в том числе, контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Поскольку элвитегравир и кобицистат обладают высокой степенью связываемости с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут в значительной степени удалены путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который удаляет приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 часа, если он начат в пределах 1,5 часов от приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, удаляется ли эмтрицитабин или тенофовир при перитонеальном диализе.

Препарат Генвоя^® не следует принимать совместно с другими антиретровирусными лекарственными препаратами. Поэтому информация относительно межлекарственных взаимодействий с другими антиретровирусными препаратами (включая ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [ННИОТ]) не представлена (см. раздел "Особые указания"). Исследования взаимодействия проводили с участием только взрослых пациентов.

Препарат Генвоя^® не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемыми для лечения инфекции ВГВ.

Элвитегравир

Элвитегравир метаболизируется преимущественно под действием цитохрома CYP3A, и лекарственные препараты, которые являются индукторами или ингибиторами цитохрома CYP3A, могут влиять на действие элвитегравира. Совместное применение препарата Генвоя^® с лекарственными препаратами, которые являются индукторами цитохрома CYP3A, может приводить к уменьшению концентраций элвитегравира в плазме крови и снижению терапевтического эффекта препарата Генвоя^® (см. "Одновременное применение противопоказано" и раздел "Противопоказания"). Элвитегравир может иметь способность к индукции ферментов цитохрома CYP2C9 и/или индуцибельной уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УГТ); в связи с этим концентрация субстратов этих ферментов в плазме крови может снижаться.

Кобицистат

Кобицистат является сильным необратимым ингибитором цитохрома CYP3A, а также субстратом для цитохрома CYP3A. При этом кобицистат является слабым ингибитором цитохрома CYP2D6 и метаболизируется, в незначительной степени, под действием цитохрома CYP2D6. Лекарственные препараты, которые ингибируют цитохром CYP3A, могут снижать клиренс кобицистата, приводя к увеличению концентрации кобицистата в плазме крови.

Лекарственные препараты, в высокой степени зависимые от метаболизма цитохрома CYP3A и имеющие высокий уровень метаболизма при первом прохождении через печень, являются наиболее восприимчивыми к значительному повышению экспозиции при совместном применении с кобицистатом (см. "Одновременное применение противопоказано" и раздел "Противопоказания").

Кобицистат является ингибитором следующих транспортеров: (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортного полипептида органических анионов (ОАТР)1В1 и ОАТР1В3. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются субстратами P-gp, BCRP, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, может приводить к увеличению концентрации этих препаратов в плазме.

Эмтрицитабин

Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий между препаратами показали, что вероятность опосредованных цитохромом CYP взаимодействий эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами является низкой. Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина.

Тенофовира алафенамид

Тенофовира алафенамид переносится P-gp и BCRP. Применение лекарственных препаратов, значительно влияющих на активность P-gp и BCRP, может приводить к изменениям абсорбции тенофовира алафенамида. Тем не менее при совместном применении с кобицистатом в составе препарата Генвоя^® достигается почти максимальное ингибирование P-gp под действием кобицистата, приводящее к увеличению доступности тенофовира алафенамида с получением экспозиций, сопоставимых с 25 мг тенофовира алафенамида в виде монопрепарата. В связи с этим ожидается отсутствие дополнительного увеличения экспозиций тенофовира алафенамида после применения препарата Генвоя^® в сочетании с другим ингибитором P-gp и/или BCRP (например, кетоконазолом). На основании данных исследования in vitro совместного применения тенофовира алафенамида и ингибиторов ксантиноксидазы (например, фебуксостат) повышения системной экспозиции тенофовира in vivo не ожидается. Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий между препаратами показали, что вероятность опосредованных цитохромом CYP взаимодействий тенофовира алафенамида с другими лекарственными препаратами является низкой. Тенофовира алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид не является ингибитором или индуктором CYP3A in vivo. Тенофовира алафенамид является субстратом ОАТР in vitro. К числу ингибиторов ОАТР и BCRP относится циклоспорин.

Одновременное применение противопоказано

Совместное применение препарата Генвоя^® и некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома CYP3A, может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови, что связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций, таких как периферический вазоспазм или ишемия (например, дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин), либо миопатия, включая рабдомиолиз (например, симвастатин, ловастатин), либо удлинение или усиление седации, либо угнетение дыхания (например, мидазолам или триазолам при приеме внутрь). Совместное применение препарата Генвоя^® и других лекарственных препаратов, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома CYP3A, таких как амиодарон, хинидин, цизаприд, пимозид, луразидон, алфузозин и силденафил при легочной артериальной гипертензии, противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Совместное применение препарата Генвоя^® и некоторых лекарственных препаратов, индуцирующих цитохром CYP3A, таких как Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, может приводить к значимому снижению концентраций кобицистата и элвитегравира в плазме крови, что может повлечь за собой потерю терапевтического эффекта и развитие резистентности (см. раздел "Противопоказания").

Прочие взаимодействия

Кобицистат и тенофовира алафенамид не являются ингибиторами человеческого UGT1A1 in vitro. Неизвестно являются ли кобицистат, эмтрицитабин или тенофовира алафенамид ингибиторами других ферментов UGT.

Взаимодействия между компонентами препарата Генвоя^® и потенциально совместно применяемыми лекарственными препаратами перечислены в Таблице 4 ниже (повышение обозначено как "↑", снижение - "↓", отсутствие изменений - "↔"). Описанные взаимодействия основаны на исследованиях, проводимых с препаратом Генвоя^® или с компонентами препарата Генвоя^® (элвитегравиром, кобицистатом, эмтрицитабином и тенофовира алафенамидом) в качестве монотерапии и/или комбинированной терапии, либо являются возможными межлекарственными взаимодействиями, которые могут возникать при применении препарата Генвоя^®.

Таблица 4: Взаимодействия между отдельными компонентами препарата Генвоя^® и другими лекарственными препаратами

Н/П - не применимо

ПАПД = пероральный антикоагулянт прямого действия

¹ При наличии данных исследований межлекарственных взаимодействий.

² Эти исследования были выполнены с элвитегравиром, усиленным ритонавиром.

³ Эти лекарственные препараты относятся к классу, для которого можно предположить схожие взаимодействия.

⁴ Это исследование проводилось с использованием элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.

⁵ Это исследование проводилось с использованием препарата Генвоя^®

⁶ Это исследование проводилось с использованием эмтрицитабина/тенофовира алафенамида

⁷ Исследование проведено с добавлением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных ВГС.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами

На основании исследований межлекарственных взаимодействий, проведенных с препаратом Генвоя^® или с компонентами препарата Генвоя^®, не было выявлено и не ожидалось никаких клинически значимых межлекарственных взаимодействий между компонентами препарата Генвоя^® и следующими лекарственными препаратами: энтекавиром, фамцикловиром, рибавирином, фамотидином и омепразолом.

Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и вирусом гепатита В или С

Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.

Безопасность и эффективность препарата Генвоя^® для пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и вирусом гепатита С (ВГС), не доказана.

Тенофовира алафенамид активен в отношении вируса гепатита В (ВГВ). Прерывание лечения препаратом Генвоя^® пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ. прервавших прием препарата Генвоя^®, при помощи как клинического, так и лабораторного последующего наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.

Заболевание печени

Безопасность и эффективность препарата Генвоя^® для пациентов с серьезной исходной патологией печени не доказаны.

Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.

Масса тела и метаболические параметры

В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела и концентрацию липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это, главным образом, касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным побочным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер в настоящее время неизвестно. Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося в утробе воздействию нуклеоз(т)идных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и назначать лечение при необходимости.

Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих препарат Генвоя^® или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ заболеваниями.

Остеонекроз

Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.

Нефротоксичность

Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.

Рекомендуется проводить оценку функции почек у всех пациентов перед началом или в момент начала терапии препаратом Генвоя^®, а также проводить ее мониторинг у всех пациентов по мере клинической необходимости. При развитии клинически значимого ухудшения почечной функции или при появлении признаков проксимальной почечной тубулопатии следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Генвоя^®.

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находяшиеся на постоянном гемодиализе

В основном, следует избегать применения препарата Генвоя^®, хотя он может быть использован у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. раздел «Способ применения и дозы»). В исследовании препарата Генвоя^® у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, эффективность была подтверждена на протяжении 48 недель, но экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Несмотря на то, что не было выявлено новых проблем по безопасности, осложнения на фоне увеличенной экспозиции эмтрицитабина остаются не ясными (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакокинетика»).

Назначение совместно с другими лекарственными препаратами

Некоторые лекарственные препараты не следует назначать совместно с препаратом Генвоя^® (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Препарат Генвоя^® не следует назначать совместно с другими антиретровирусными лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Препарат Генвоя^® не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемыми для лечения инфекции ВГВ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Требования в отношении контрацепции

Пациенткам, способным к деторождению, следует использовать либо гормональный контрацептивный препарат, содержащий не менее 30 мкг этинилэстрадиола и дросперинон или норгестимат в качестве прогестагена, либо использовать альтернативный надежный метод контрацепции (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Применение препарата Генвоя^® с пероральными контрацептивами, содержащими иные прогестагены, чем норгестимат, следует избегать (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Ожидается, что концентрация дроспиренона после совместного применения с препаратом Генвоя^® будет увеличена, а клинический мониторинг рекомендуется в связи с возможным риском развития гиперкалиемии (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Беременность

Было показано, что терапия кобицистатом и элвитегравиром во время беременности приводит к снижению экспозиции элвитегравира (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). В связи с этим, применение препарата Генвоя^® противопоказано во время беременности. Женщины, которые забеременели во время терапии препаратом Генвоя^®, должны быть переведены на альтернативный режим (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети

В клиническом исследовании Фазы 2/3 сообщалось о снижении МПК (≥4 %) позвоночника и всего тела без включения костей черепа у пациентов в возрасте между 7 и <12 годами с массой тела не менее 25 кг, получавших препарат Генвоя^® в течение 48 недель (см. раздел «Побочное действие»). Долгосрочные эффекты изменений МПК на растущую кость, включая риск переломов, не ясны. Рекомендуется мультидисциплинарный подход для принятия решения о соответствующем мониторинге во время лечения.

Вспомогательные вещества

Препарат Генвоя^® содержит моногидрат лактозы. Препарат противопоказан пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Препарат Генвоя^® содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, т.е. практически не содержит натрия.

Препарат Генвоя^® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о случаях головокружения во время лечения препаратом Генвоя^®.

По 30 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.

Внутрь флакона помещают поглотитель влаги (силикагель) 3 грамма.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»

По 30 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.

Внутрь флакона помещают поглотитель влаги (силикагель) 3 грамма.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона с контролем первого вскрытия.

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.