Тенофовира алафенамид (Tenofovir alafenamide)

Механизм действия. Тенофовира алафенамид представляет собой фосфоноамидатное пролекарство тенофовира — аналога 2'-дезоксиаденозинмонофосфата. После перорального приёма препарат проникает в первичные гепатоциты путём пассивной диффузии и транспортируется транспортными полипептидами органических анионов (OATP1B1 и OATP1B3). Внутри гепатоцитов тенофовира алафенамид гидролизуется карбоксилэстеразой-1 до тенофовира. Внутриклеточный тенофовир последовательно фосфорилируется до фармакологически активного метаболита — тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВГВ путём внедрения в вирусную ДНК через обратную транскриптазу ВГВ, что приводит к обрыву цепи ДНК.

Тенофовир обладает специфической активностью в отношении ВГВ и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, включая митохондриальную ДНК-полимеразу γ; митохондриальная токсичность in vitro не доказана [1]. Противовирусная активность. Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (HepG2) с использованием набора клинических штаммов ВГВ генотипов A–H. Значения EC₅₀ варьировали от 34,7 до 134,4 нМ (среднее значение EC₅₀ — 86,6 нМ). Значение CC₅₀ в клетках HepG2 составляло > 44 400 нМ [1]. Резистентность. В объединённом анализе пациентов, получавших тенофовира алафенамид, на 48-й (N = 20) и 96-й неделе (N = 72) не было выявлено аминокислотных замен, обусловленных устойчивостью к препарату. Штаммы ВГВ с мутациями, связанными с резистентностью к ламивудину (rtV173L, rtL180M, rtM204V/I) и энтекавиру (rtL180M, rtM204V в сочетании с rtT184G, rtS202G или rtM250V), сохраняли чувствительность к тенофовира алафенамиду. Штаммы ВГВ с одиночными мутациями rtA181T, rtA181V или rtN236T (резистентность к адефовиру) также оставались чувствительными; однако штамм с сочетанием rtA181V и rtN236T продемонстрировал снижение чувствительности (3,7-кратное изменение EC₅₀). Клиническая значимость этой замены неизвестна [1].

Всасывание. После перорального приёма натощак у взрослых пациентов с хроническим гепатитом B максимальные концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови достигаются приблизительно через 0,48 ч после приёма. По данным популяционного фармакокинетического анализа (фаза 3, пациенты с ХГВ), средние значения AUC₀₋₂₄ в равновесном состоянии: тенофовира алафенамид — 0,22 мкг·ч/мл, тенофовир — 0,32 мкг·ч/мл. C_max в равновесном состоянии: тенофовира алафенамид — 0,18 мкг/мл, тенофовир — 0,02 мкг/мл. Приём с жирной пищей увеличивает экспозицию тенофовира алафенамида на 65% по сравнению с приёмом натощак. Фармакокинетика тенофовира алафенамида пропорциональна дозе в диапазоне 8–125 мг.

Распределение. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови составляет приблизительно 80%. Связывание тенофовира с белками плазмы — менее 0,7%, не зависит от концентрации в диапазоне 0,01–25 мкг/мл. Транспортировку тенофовира алафенамида осуществляют P-гликопротеин (P-gp) и белок резистентности рака молочной железы (BCRP). Тенофовира алафенамид является субстратом OATP1B1 и OATP1B3 in vitro.

Биотрансформация. Метаболизм является основным путём выведения — на его долю приходится > 80% принятой внутрь дозы. Тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основной метаболит) под воздействием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах и катепсина A в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах. Внутриклеточный тенофовир фосфорилируется до тенофовира дифосфата (активный метаболит). In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под влиянием CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6; минимальное влияние оказывает CYP3A4.

Элиминация. Почечная экскреция тенофовира алафенамида в неизменённом виде — вспомогательный путь (< 1% дозы). Тенофовир выводится через почки путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Средние периоды полувыведения из плазмы: тенофовира алафенамид — 0,51 ч, тенофовир — 32,37 ч.

Особые группы пациентов.

Возраст, раса, пол. Клинически значимых различий в фармакокинетике в зависимости от возраста, расы или пола не выявлено.

Почечная недостаточность. Клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми добровольцами и пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (КК > 15, но < 30 мл/мин) не наблюдалось. У пациентов с ТХПН (КК < 15 мл/мин) на постоянном гемодиализе концентрации тенофовира значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек; однако клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида не наблюдалось. Тенофовир эффективно выводится при гемодиализе с коэффициентом экстракции около 54%.

Печёночная недостаточность. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью общие концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме ниже, чем при нормальной функции печени. После поправки на связывание с белками концентрации несвязанного тенофовира алафенамида при тяжёлой печёночной недостаточности и нормальной функции печени не различались.

Дети (подростки). Клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между подростками и взрослыми не выявлено.

• Лечение хронического гепатита B (ХГВ) у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг)

• Гиперчувствительность к тенофовира алафенамиду.
• Период грудного вскармливания (безопасность не установлена).
• Клиренс креатинина < 15 мл/мин при отсутствии гемодиализа.
• Одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксила фумарат или адефовира дипивоксил.

• Декомпенсированное заболевание печени с тяжестью цирроза > 9 баллов по классификации Чайлд-Пью (класс C) — риск серьёзных нежелательных реакций со стороны печени или почек; требуется тщательный контроль.
• Клиренс креатинина ≥ 15 мл/мин и < 30 мл/мин — применение основано на данных 96-й недели одного открытого клинического исследования.
• Пациенты на гемодиализе с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 15 мл/мин) — данные ограничены.
• Прогрессирующее заболевание печени или цирроз — не рекомендуется прерывать лечение из-за риска тяжёлых обострений гепатита.
• Коинфицирование ВГВ и ВИЧ — применять только в составе комбинированной антиретровирусной терапии.
• Коинфицирование ВГВ и ВГС или ВГD — данные по безопасности и эффективности отсутствуют.
• Нефротоксичность — сообщалось о пострегистрационных случаях почечной недостаточности, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию.
• Одновременное применение с сильными ингибиторами P-gp (итраконазол, кетоконазол) — возможно увеличение концентрации тенофовира алафенамида.
• Одновременное применение с индукторами P-gp (карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, зверобой продырявленный) — возможное снижение концентрации тенофовира алафенамида.

Беременность. Данные по применению тенофовира алафенамида у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности) или отсутствуют. Вместе с тем, большое количество данных о беременных женщинах, получавших тенофовира дизопроксила фумарат (более 1000 наблюдений), указывает на отсутствие пороков развития или эмбриональной/неонатальной токсичности, связанных с тенофовира дизопроксилом. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного неблагоприятного воздействия, обусловленного репродуктивной токсичностью. Таким образом, при необходимости может быть рассмотрена возможность применения тенофовира алафенамида во время беременности.

Лактация. Тенофовира алафенамид противопоказан в период грудного вскармливания. Сведения о выделении тенофовира алафенамида в грудное молоко у человека отсутствуют; исследования на животных показали, что тенофовир выделяется в молоко. Информации о воздействии тенофовира на новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, недостаточно; риск для ребёнка не может быть исключён.

Данные о влиянии тенофовира алафенамида на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не показали неблагоприятного воздействия тенофовира алафенамида на фертильность.

Взрослые и подростки (от 12 лет с массой тела не менее 35 кг): 1 таблетка (25 мг) 1 раз в сутки с пищей.

Таблетку проглатывать целиком, запивая водой. Не рекомендуется разжёвывать. Лечение должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ХГВ.

Прекращение лечения:

• У HBeAg-положительных пациентов без цирроза лечение продолжать не менее 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии по HBe (исчезновение HBeAg и ДНК ВГВ, появление антител к HBe), или до сероконверсии по HBs, или до утраты эффективности.
• У HBeAg-отрицательных пациентов без цирроза — до сероконверсии по HBs или до появления признаков неэффективности; при лечении более 2 лет рекомендуется периодически подтверждать оптимальность выбранного режима.
• После прекращения лечения — клиническое и лабораторное наблюдение не менее 6 месяцев.
• При прогрессирующем заболевании печени или циррозе прерывать лечение не рекомендуется.

Пропущенная доза: если с момента обычного приёма прошло не более 18 часов — принять пропущенную дозу как можно скорее и продолжить приём в обычном режиме. Если прошло более 18 часов — пропустить дозу и продолжить приём в обычном режиме.

Рвота: если рвота возникла в течение 1 часа после приёма — принять ещё одну таблетку. Если более чем через 1 час — повторный приём не требуется.

Особые группы пациентов:

Пожилые (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность: при КК ≥ 15 мл/мин или при КК < 15 мл/мин у пациентов на гемодиализе — коррекция дозы не требуется. В дни гемодиализа — принимать после окончания сеанса. Противопоказан при КК < 15 мл/мин без гемодиализа.

Печёночная недостаточность: коррекция дозы не требуется.

Дети (до 12 лет и/или с массой тела < 35 кг): безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто (≥ 1/10) (Таблетки 25 мг [1])

Головокружение — Часто (≥ 1/100, < 1/10) (Таблетки 25 мг [1])

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Часто (≥ 1/100, < 1/10) (Таблетки 25 мг [1])

Диарея — Часто (≥ 1/100, < 1/10) (Таблетки 25 мг [1])

Рвота — Часто (≥ 1/100, < 1/10) (Таблетки 25 мг [1])

Боль в животе — Часто (≥ 1/100, < 1/10) (Таблетки 25 мг [1])

Вздутие живота — Часто (≥ 1/100, < 1/10) (Таблетки 25 мг [1])

Метеоризм — Часто (≥ 1/100, < 1/10) (Таблетки 25 мг [1])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ — Часто (≥ 1/100, < 1/10) (Таблетки 25 мг [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто (≥ 1/100, < 1/10) (Таблетки 25 мг [1])

Зуд — Часто (≥ 1/100, < 1/10) (Таблетки 25 мг [1])

Ангионевротический отек — Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100) (Таблетки 25 мг [1]; пострегистрационные данные)

Крапивница — Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100) (Таблетки 25 мг [1]; пострегистрационные данные)

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия — Часто (≥ 1/100, < 1/10) (Таблетки 25 мг [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — Часто (≥ 1/100, < 1/10) (Таблетки 25 мг [1])

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000 и < 1/100; редко — ≥ 1/10 000 и < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности.

Лечение. Включает общие поддерживающие меры — контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Тенофовир эффективно выводится путём гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Данные о выведении тенофовира при перитонеальном диализе отсутствуют.

Все исследования взаимодействий проводились у взрослых.

Противосудорожные препараты (индукторы P-gp)

Карбамазепин (300 мг 2 р/сут.) снижал C_max тенофовира алафенамида на 57% (↓ 0,43; 90% ДИ: 0,36–0,51) и AUC на 55% (↓ 0,45; 90% ДИ: 0,40–0,51), а C_max тенофовира — на 30% при незначительном влиянии на AUC тенофовира. Для окскарбазепина, фенобарбитала и фенитоина взаимодействие не изучено; предполагается снижение концентрации тенофовира алафенамида. Одновременный приём не рекомендуется.

Антимикобактериальные средства (индукторы P-gp)

Рифампицин, рифабутин, рифапентин — взаимодействие не изучено. Предполагается снижение концентрации тенофовира алафенамида (являются индукторами P-gp). Одновременный приём не рекомендуется.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Взаимодействие не изучено. Предполагается снижение концентрации тенофовира алафенамида (является индуктором P-gp). Одновременный приём не рекомендуется.

Противогрибковые средства (сильные ингибиторы P-gp)

Итраконазол, кетоконазол — взаимодействие не изучено. Предполагается увеличение концентрации тенофовира алафенамида. Одновременный приём не рекомендуется.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Атазанавир/кобицистат, атазанавир/ритонавир, дарунавир/кобицистат, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир — совместный приём значительно увеличивал концентрации тенофовира в плазме (повышение AUC тенофовира в 3,5–4,2 раза при лопинавир/ритонавир, в 2,6–3,5 раза при атазанавир/ритонавир, в 3,2 раза при дарунавир/кобицистат и атазанавир/кобицистат). Типранавир/ритонавир — предположительно снижение концентраций тенофовира алафенамида. Одновременный приём не рекомендуется.

Тенофовира дизопроксила фумарат / тенофовира алафенамид / адефовира дипивоксил

Одновременное применение противопоказано.

Ледипасвир / ледипасвир + софосбувир

Ледипасвир/софосбувир увеличивал AUC тенофовира алафенамида на 32%, C_max тенофовира на 62%, AUC тенофовира на 75%. Коррекция дозы не требуется.

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир

C_max тенофовира алафенамида ↑ 1,32, AUC ↑ 1,52. Коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы интегразы ВИЧ (долутегравир, ралтегравир)

Долутегравир незначительно увеличивал AUC тенофовира алафенамида (+19%) и AUC тенофовира (+25%). Коррекция дозы не требуется. Для ралтегравира взаимодействие не изучено; существенного влияния не ожидается.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (эфавиренз, невирапин, рилпивирин)

Эфавиренз незначительно снижал C_max и AUC тенофовира алафенамида (↓ 22% и ↓ 14% соответственно). Рилпивирин не влиял на фармакокинетику тенофовира алафенамида. Для невирапина взаимодействие не изучено. Коррекция дозы не требуется.

Антагонист рецепторов CCR5 (маравирок)

Взаимодействие не изучено; существенного влияния не ожидается. Коррекция дозы не требуется.

Антидепрессанты — СИОЗС (сертралин)

Клинически значимого взаимодействия не выявлено. Коррекция дозы не требуется.

Субстраты CYP3A4 (мидазолам)

Клинически значимого влияния на фармакокинетику мидазолама (пероральный и внутривенный) не выявлено. Коррекция дозы мидазолама не требуется.

Гормональные контрацептивы (норгестимат + этинилэстрадиол)

Клинически значимого влияния на фармакокинетику норгестимата, норгестрела и этинилэстрадиола не выявлено. Коррекция дозы не требуется.

Передача ВГВ-инфекции. Пациенты должны быть предупреждены о том, что тенофовира алафенамид не предотвращает риск передачи ВГВ-инфекции другим лицам половым путём или через кровь. Следует продолжать придерживаться соответствующих мер предосторожности.

Обострения гепатита во время лечения. Спонтанные обострения ХГВ случаются относительно часто и характеризуются временным повышением активности АЛТ. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов активность АЛТ может повыситься. У пациентов с компенсированной печёночной недостаточностью эти повышения обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина или декомпенсацией функции печени. После обострения гепатита у пациентов с циррозом может повыситься риск развития декомпенсации.

Обострения после прекращения лечения. Сообщалось о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших лечение ХГВ, связанных с повышением уровня ДНК ВГВ в плазме крови. После прекращения лечения ХГВ требуется последующее клиническое и лабораторное наблюдение в течение не менее 6 месяцев. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прерывать лечение. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особо опасны и в ряде случаев могут привести к летальному исходу.

Нефротоксичность. Сообщалось о пострегистрационных случаях почечной недостаточности, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию. Рекомендуется проводить оценку функции почек до начала терапии и контролировать её во время лечения в соответствии с требованиями клинической практики. При развитии клинически значимого снижения функции почек или признаков проксимальной почечной тубулопатии следует рассмотреть вопрос о прекращении приёма тенофовира алафенамида.

Коинфицирование ВГВ и ВИЧ. До начала терапии всем ВГВ-инфицированным пациентам с неизвестным статусом ВИЧ-1 следует предлагать сдать тест на наличие антител к ВИЧ. У пациентов с коинфекцией ВГВ и ВИЧ тенофовира алафенамид следует применять в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, обеспечивающими надлежащее лечение ВИЧ-инфекции.

Метаболические параметры. В ходе терапии масса тела, уровни липидов и глюкозы крови могут увеличиваться.

Препарат может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует предупреждать пациентов о том, что во время лечения тенофовира алафенамидом сообщалось о случаях головокружения [1].