Элвитегравир (Elvitegravir)

Элвитегравир является ингибитором переноса цепи интегразой вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) (ингибитор интегразы). Интеграза представляет собой кодируемый фермент ВИЧ-1, необходимый для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает интеграцию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) ВИЧ-1 в геномную ДНК организма хозяина, блокируя образования провируса ВИЧ-1 и распространение вирусной инфекции.

Применяется в комбинации кобицистат + тенофовира алафенамид + элвитегравир + эмтрицитабин

Элвитегравир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточной культуре. Противовирусная синергия сохранялась при исследовании элвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в присутствии кобицистата.

Противовирусная активность элвитегравира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали на лимфобластоидных клетках, моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови, при этом значения 50% эффективной концентрации (ЭК₅₀) находились в диапазоне 0,02-1,7 нМ. Элвитегравир показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0,1-1,3 нМ), а также активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ 0,53 нМ).

Резистентность

In vitro

Снижение чувствительности к элвитегравиру наиболее часто связано с первичными мутациями интегразы T66I, E92Q и Q148R. Дополнительные мутации интегразы, выявленные в ходе селекции клеточных культур, включали Н51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. ВИЧ-1 с вызванными действием ралтегравира заменами Т66А/К, Q148H/K hN155H показал перекрестную резистентность к элвитегравиру.

Перекрестная резистентность у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения или достигших вирусологической супрессии

Вирусы, резистентные к элвитегравиру, показывают различные степени перекрестной резистентности к ингибитору интегразы ралтегравиру в зависимости от типа и количества мутаций. Вирусы, экспрессирующие мутации T66I/A, сохраняют чувствительность к ралтегравиру, тогда как большинство других паттернов показало снижение чувствительности к ралтегравиру. Вирусы, экспрессирующие мутации резистентности к элвитегравиру или ралтегравиру, сохраняют чувствительность к долутегравиру.

Всасывание

После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов пиковые концентрации в плазме крови наблюдались приблизительно через 4 часа после приема дозы для элвитегравира.

Средние значения в равновесном состоянии показателей С_mах, AUC_tau и C_trough (среднее значение ± СО) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов составили соответственно 1,7 ± 0,39 мкг/мл, 23 ± 7,5 мкг*ч/мл и 0,45 ± 0,26 мкг/мл для элвитегравира, который обеспечивает коэффициент ингибирования ~10 (отношение C_trough - концентрация, при которой достигается ИК₉₅ с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа).

Для элвитегравира показатели С_mах, AUC увеличивались на 22% и 36% при приеме с легкой пищей и на 56% и 91% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак.

Распределение

Элвитегравир на 98-99% связывался с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Среднее отношение концентраций препарата в плазме и в крови составляло 1,37.

Метаболизм

Элвитегравир первоначально подвергается окислительному метаболизму посредством цитохрома CYP3A, затем вторичной глюкуронизации ферментами УДФ-ГТ 1А1/3. После приема внутрь меченого [¹⁴С] элвитегравира он являлся преобладающим препаратом в плазме крови, составляя ~94% циркулирующих радиоактивных соединений.

Метаболиты ароматического и алифатического гидроксилирования или глюкуронизации присутствуют в очень низких концентрациях, что отражает значительно более низкую противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 и отсутствие их вклада в общую противовирусную активность элвитегравира.

Выведение

После приема внутрь [¹⁴С]-элвитегравира/ритонавира 94,8% дозы выводилось с калом, что соответствует данным о гепатобилиарной экскреции элвитегравира; 6,7% принятой дозы выводилось с мочой. Медиана конечного периода полувыведения элвитегравира из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 12,9 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и этническая принадлежность

Нe было выявлено клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с половой или этнической принадлежностью, для элвитегравира, усиленного кобицистатом, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата, тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный клиренс креатинина (КК) > 15 мл/мин и <30 мл/мин) в исследованиях Фазы 1 с элвитегравиром, усиленным кобицистатом, или с тенофовира алафенамидом не наблюдалось.

Отсутствуют фармакокинетические данные для элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов, не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у таких пациентов не установлена.

Пациенты с нарушением функции печени

Элвитегравир и кобицистат преимущественно метаболизируются в печени и выводятся печенью. Исследование фармакокинетики элвитегравира, усиленного кобицистатом, было выполнено с участием пациентов, не инфицированных ВИЧ-1, с нарушением функции печени средней степени тяжести (Класс В по классификации Чайлд-Пью). Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира или кобицистата между пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести и участниками с нормальной функцией печени не наблюдалось. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени (Класс С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику элвитегравира или кобицистата не исследовалось.

Беременность и период после родов

Результаты проспективного пострегистрационного исследования показали, что терапия режимами, содержащими кобицистат и элвитегравир во время беременности, приводит к более низким экспозициям элвитегравира и кобицистата.

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации Кобицистат+Тенофовира алафенамид+Элвитегравир+Эмтрицитабин, при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру, в следующих случаях:

• взрослые и дети в возрасте старше 12 лет и массой тела не менее 35 кг;
• дети в возрасте старше 6 лет и массой тела не менее 25 кг, для которых не подходят альтернативные схемы лечения вследствие токсичности.

Противопоказания обусловлены совместным применением элвитегравира с кобицистатом, тенофовира алафенамидом, эмтрицитабином - см. препарат Генвоя®.

- У пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, в том числе - хронический активный гепатит В или С (см. раздел "Особые указания");

- Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ (см. раздел "Особые указания").

Беременность

При необходимости применения при беременности следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA - B.

Период грудного вскармливания

Во избежание вертикальной передачи ВИЧ младенцу ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание ни при каких обстоятельствах.

В исследованиях на животных влияние элвитегравира на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.

Элвитегравир принимают внутрь, 1 раз в день с пищей, в сочетании с ингибитором протеазы, ритонавиром и другим(и) антиретровирусным препаратом в дозе 85 или 150 мг.

Режим дозирования см. препарат Генвоя®.

Наиболее распространенными побочными эффектами приема элвитегравира являются диарея и тошнота. Другие побочные эффекты, встречающиеся реже: головная боль, усталость, сыпь и рвота.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. раздел "Побочное действие").

Лечение передозировки включает в себя общие поддерживающие меры, в том числе, контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Поскольку элвитегравир обладает высокой степенью связываемости с белками плазмы крови, маловероятно, что он будут в значительной степени удален путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Элвитегравир метаболизируется с помощью печеночного фермента CYP3A. Вещества, которые индуцируют этот фермент, могут снижать концентрацию элвитегравира в организме, потенциально вызывая развитие устойчивых штаммов вируса. Одновременное применение сильных индукторов CYP3A, таких как рифампицин, противосудорожные карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, зверобой продырявленный, противопоказано.

Глюкуронизации элвитегравира способствуют ферменты UGT1A1 и UGT1A3. Это приводит к повышению уровня элвитегравира в плазме крови при совместном приеме с сильными ингибиторами UGT1A, такими как ритонавир и другие ингибиторы протеазы ВИЧ. Ритонавир также повышает уровни элвитегравира, ингибируя CYP3A.

Элвитегравир является слабым или средним индуктором CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A и ряда UGT; клиническая значимость этих результатов неясна.

Элвитегравир применяется в комбинации Кобицистат+Тенофовира алафенамид+Элвитегравир+Эмтрицитабин, и этим обусловлены особенности его применения.

Может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.