Эмтрицитабин (Emtricitabine)

Механизм действия. Эмтрицитабин — синтетический нуклеозид, аналог цитидина, проявляющий активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В [1, 2].

Эмтрицитабин подвергается фосфорилированию клеточными ферментами с формированием эмтрицитабин-5'-трифосфата, который ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезоксицитидин-5'-трифосфатом и встраиваясь в образующуюся вирусную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), что приводит к обрыву цепи ДНК [1, 2, 3, 4]. Эмтрицитабин-5'-трифосфат является слабым ингибитором α-, β-, ε-полимеразы ДНК и митохондриальной γ-полимеразы ДНК [1, 2, 3, 4]. In vitro эмтрицитабин не оказывал цитотоксического влияния на периферические мононуклеары крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и клетки-предшественники костного мозга. In vitro и in vivo не было получено данных о митохондриальной токсичности [1, 2]. Противовирусная активность in vitro. Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клетках периферической крови. 50 % ингибирующая концентрация (EC₅₀) эмтрицитабина находилась в пределах от 0,0013 до 0,5 ммоль/л [1, 2]; по данным национальных инструкций — от 0,0013 до 0,64 мкмоль (0,0003–0,158 мг/мл) [3, 4]. Эмтрицитабин проявил противовирусную активность в культуре клеток относительно подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F, G (EC₅₀ составила 0,007–0,075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (EC₅₀ составила 0,007–1,5 мкмоль) [3, 4]. В исследованиях эмтрицитабина в комбинации с ингибиторами протеазы, нуклеозидными, нуклеотидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался дополнительный синергетический эффект. Большая часть этих комбинаций у человека не изучалась [1, 2]. В исследованиях комбинаций эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект [3]. При изучении активности в отношении лабораторных штаммов вируса гепатита В EC₅₀ эмтрицитабина находилась в пределах от 0,01 до 0,04 ммоль/л [1, 2]. Противовирусная активность in vivo. Противовирусная активность эмтрицитабина изучалась в клинических исследованиях, в которых пациенты получали монотерапию эмтрицитабином в дозе 25–400 мг в сутки в течение 10–14 дней. Наблюдался дозозависимый противовирусный эффект со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 1,3 log₁₀ в дозе 25 мг 1 раз в сутки и на 1,7–1,9 log₁₀ в дозе 200 мг один или два раза в сутки [3]. Резистентность. Резистентность ВИЧ-1 к эмтрицитабину обусловлена мутацией гена обратной транскриптазы в кодоне 184, приводящей к замене метионина на валин (M184V) или изолейцин (M184I). Данная мутация ВИЧ-1 наблюдалась как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов [1, 2, 3, 4]. В клинических исследованиях вирусные штаммы у 37,5 % ранее не леченных пациентов с вирусологической неудачей обладали сниженной чувствительностью к эмтрицитабину [3, 4]. Мутация аминокислотной замены M184V, ассоциированная с резистентностью к эмтрицитабину и ламивудину, наблюдалась у 2 из 19 пациентов, получавших эмтрицитабин и тенофовир, и у 10 из 29 пациентов, получавших ламивудин/зидовудин [3]. Перекрестная резистентность. Резистентные к эмтрицитабину штаммы вируса демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину [1, 2, 3, 4], а также к зальцитабину [3, 4], но сохраняли чувствительность к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (зидовудину, ставудину, тенофовиру, абакавиру, диданозину), всем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и всем ингибиторам протеазы [1, 2, 3, 4]. Штаммы ВИЧ-1 с мутацией K65R, вызванной in vivo абакавиром, диданозином, тенофовиром и зальцитабином, проявляли сниженную чувствительность к ингибирующему действию эмтрицитабина. Вирусы с мутациями, приводящими к снижению чувствительности к ставудину и зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозину (L74V), сохраняли чувствительность к эмтрицитабину. ВИЧ-1 с мутацией K103N, связанной с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, были чувствительны к эмтрицитабину [3, 4]. Применение у детей. Большинство младенцев и детей старше 4 месяцев достигало или поддерживало полную супрессию РНК ВИЧ-1 в плазме (89 % пациентов достигли уровня РНК ВИЧ ≤400 копий/мл и 77 % пациентов достигли уровня вирусной нагрузки ≤50 копий/мл) в течение 48 недель терапии. Клинический опыт применения эмтрицитабина у детей младше 4 месяцев отсутствует [1, 2].

Фармакокинетические свойства эмтрицитабина оценивались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных лиц. Показатели фармакокинетики были схожими в данных популяциях [2, 3].

Всасывание. После перорального введения эмтрицитабин быстро всасывается, достигая пика концентрации через 1–2 часа. После многократного перорального приема 200 мг эмтрицитабина 20 ВИЧ-инфицированными пациентами устойчивая максимальная плазменная концентрация (C_max) эмтрицитабина составила 1,8 ± 0,7 мкг/мл, минимальная концентрация (C_min) — 0,09 ± 0,07 мкг/мл, а площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) — 10,0 ± 3,1 мкг×ч/мл. Средняя устойчивая концентрация в плазме через 24 часа после приема составляет 0,09 мкг/мл. Стабильные концентрации препарата в плазме были приблизительно в 4 раза выше значений EC₅₀ противовирусной активности в отношении ВИЧ in vitro [1, 2, 3].

При пероральном применении эмтрицитабина в виде капсул натощак абсолютная биодоступность составляет 93 % [1]; при применении в виде таблетки натощак абсолютная биодоступность также составляет 93 % [2].

Влияние пищи на всасывание. Эмтрицитабин можно принимать независимо от приема пищи. При совместном приеме капсул эмтрицитабина с жирной пищей системная экспозиция эмтрицитабина (AUC) не изменялась [1]. При совместном приеме таблетки эмтрицитабина с жирной пищей AUC не изменялась, в то время как C_max уменьшалась на 29 % [2]. Пища не оказывает значимого влияния на биодоступность эмтрицитабина [3].

Распределение. Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляет менее 4 % и не зависит от концентрации в диапазоне, превышающем пределы 0,02–200 мкг/мл. Среднее соотношение концентраций препарата в плазме и крови составляет примерно 1,0. Среднее соотношение концентраций препарата в семенной жидкости и плазме составляет примерно 4,0. Кажущийся объем распределения после внутривенного введения эмтрицитабина составил 1,4 ± 0,3 л/кг, что свидетельствует о распространении препарата как во внутри-, так и во внеклеточных жидкостях [1, 2, 3, 4].

Биотрансформация. В исследованиях in vitro было показано, что эмтрицитабин не ингибирует изоферменты системы цитохрома P450. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3-сульфоксид диастереомеров (примерно 9 % дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2-O-глюкуронида (примерно 4 % дозы). Другие метаболиты не были идентифицированы [1, 2, 3, 4].

Элиминация. Эмтрицитабин в основном выводится почками: 86 % введенной дозы обнаруживается в моче и 14 % — в кале. 13 % введенной дозы обнаружено в моче в виде трех метаболитов. Почечный клиренс эмтрицитабина превышал клиренс креатинина, что свидетельствует о комбинированной элиминации путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Системный клиренс эмтрицитабина составляет 307 мл/мин (4,03 мл/мин/кг). После перорального приема период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов [1, 2, 3, 4].

Линейность. При однократном или многократном приеме в диапазоне доз от 25 до 200 мг фармакокинетические параметры эмтрицитабина находились в пропорциональной зависимости от дозы [1, 2, 3, 4].

Внутриклеточная фармакокинетика. В клиническом исследовании внутриклеточный период полужизни эмтрицитабин-трифосфата в мононуклеарах периферической крови составлял 39 часов [1, 4]. Уровень внутриклеточного трифосфата увеличивался соответственно дозе и достигал плато в дозах 200 мг или больше [1].

Особые группы.

Пол. Хотя средние значения C_max и C_min были примерно на 20 % выше, а среднее значение AUC — на 160 % выше у женщин по сравнению с мужчинами, данные различия клинически не значимы [1]. По данным остальных инструкций, фармакокинетические показатели эмтрицитабина были одинаковыми у мужчин и женщин [2, 3, 4].

Раса. При использовании эмтрицитабина не было зарегистрировано фармакокинетических различий среди представителей разных расовых групп [1, 2, 3, 4].

Возраст. Данные по фармакокинетике эмтрицитабина у пациентов старше 65 лет отсутствуют [1, 2, 3, 4].

Нарушение функции печени. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью, не инфицированных вирусом гепатита В, не изучалась. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В сходны с параметрами, определяемыми у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов [1, 2, 3].

Нарушение функции почек. При исследовании фармакокинетического профиля эмтрицитабина у 30 больных с различной степенью почечной недостаточности (>80 мл/мин — нормальная функция почек; 50–80 мл/мин — легкое снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ); 30–49 мл/мин — умеренное снижение СКФ; <30 мл/мин — тяжелое снижение СКФ; <15 мл/мин — терминальная почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа) показано, что значения плазменной концентрации и AUC препарата обратно пропорциональны уровню клиренса креатинина. У пациентов с нормальной функцией почек среднее значение ± стандартное отклонение AUC эмтрицитабина составило 11,8 ± 2,9 мкг×ч/мл, у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью снижения СКФ — 19,9 ± 1,1, 25,0 ± 5,7 и 34,0 ± 2,1 мкг×ч/мл соответственно [1, 2, 3, 4].

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, около 30 % введенной дозы эмтрицитабина обнаруживалось в диализате в течение 3-часового периода диализа, который был начат через 1,5 часа после приема эмтрицитабина (скорость кровотока 400 мл/мин и скорость потока диализата приблизительно 600 мл/мин). Влияние заболевания почек на фармакокинетику эмтрицитабина у детей не изучено [1, 2, 4].

Дети. Фармакокинетика эмтрицитабина у детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) сопоставима с таковой у взрослых. Средние значения AUC у 77 человек (младенцы, дети и подростки), получавших эмтрицитабин 200 мг, не отличались от средних значений AUC (10 мкг×ч/мл) у 20 взрослых, получавших эмтрицитабин 200 мг один раз в сутки [1, 2]. Применение эмтрицитабина у детей в дозе 6 мг/кг (максимально 200 мг) обеспечивает плазменные концентрации, схожие с таковыми у взрослых пациентов, принимающих препарат в рекомендуемой дозе 200 мг [3, 4]. В открытом несравнительном исследовании у 20 новорожденных, чьи матери были ВИЧ-инфицированными, в течение первых трех месяцев жизни дети получили два 4-дневных курса эмтрицитабина в дозе 3 мг/кг в сутки; полученные плазменные концентрации (AUC) у младенцев до 3 месяцев были подобны наблюдаемым у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей старше 4 месяцев при применении эмтрицитабина в дозе 6 мг/кг [1, 2, 3, 4].

• Лечение вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1)-инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии) (Капсулы [1, 4]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой [3])
• Лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых и детей с массой тела более 33 кг (в составе комбинированной антиретровирусной терапии) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [2])

• Гиперчувствительность к эмтрицитабину [1, 2, 3, 4].

• Период грудного вскармливания [1, 2, 3, 4].

• Одновременное применение с комбинированными лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин, а также с препаратами, содержащими ламивудин [1, 2, 3, 4]; залцитабин [3, 4].

• Масса тела менее 33 кг (для данных лекарственных форм) [1, 3, 4]; дети младше 3 лет [3].

• Пожилой возраст (старше 65 лет) [1, 3, 4].

• Почечная недостаточность с клиренсом креатинина <30 мл/мин [1]; с клиренсом креатинина <50 мл/мин [3, 4].

• Заболевания печени [1, 3, 4].

• Одновременное применение с препаратами, выведение которых осуществляется путем активной канальцевой секреции [1, 3, 4].

• Беременность [1, 3, 4].

Беременность. Имеющийся небольшой объем данных о применении эмтрицитабина у беременных женщин (от 300 до 1000 случаев беременности) указывает на отсутствие пороков развития или фетальную/неонатальную токсичность, связанную с эмтрицитабином. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность отсутствовала [1, 2]. Влияние эмтрицитабина на развитие врожденных мальформаций или фетальной/неонатальной токсичности изучено недостаточно [3, 4]. Применение эмтрицитабина во время беременности возможно только при крайней необходимости, в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода [1, 2, 3, 4].

Период грудного вскармливания. Было показано, что эмтрицитабин экскретируется с грудным молоком. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ. Поскольку эмтрицитабин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано [1, 2, 3, 4].

Исследования на животных не показали влияния эмтрицитабина на фертильную функцию [1, 2, 3, 4]. Исследование фертильности у человека не проводилось [1, 2].

Внутрь, независимо от приема пищи [1, 2, 3, 4].

Назначение эмтрицитабина должен инициировать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции [1, 2].

Взрослые (в возрасте 18 лет и старше): рекомендованная доза — 200 мг (1 капсула или 1 таблетка) внутрь 1 раз в сутки [1, 2, 3, 4]. Максимальная разовая и суточная доза составляет 200 мг [2].

Дети: пациентам с массой тела более 33 кг, которые могут проглотить капсулу (таблетку) целиком, — 200 мг внутрь 1 раз в сутки [1, 2, 3, 4].

Пропуск дозы. В случаях, когда опоздание в приеме очередной дозы эмтрицитабина составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует принять как можно скорее и возобновить обычный режим приема препарата. Если опоздание составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; прием следующей дозы происходит в обычное время согласно предписанному графику [1, 2, 3, 4].

Рвота после приема. При возникновении рвоты в течение часа после приема эмтрицитабина необходимо повторно принять эмтрицитабин в назначенной дозе. Если рвота возникла более чем через 1 час после приема препарата, необходимости в приеме дополнительной дозы нет; прием следующей дозы происходит согласно предписанному графику [1, 2, 3, 4].

Продолжительность терапии. Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии эмтрицитабином определяется индивидуально лечащим врачом [1, 2, 3, 4].

Пациенты с нарушением функции почек (капсулы и таблетки по данным ОХЛП [1, 2]): выведение эмтрицитабина происходит почками, при почечной недостаточности наблюдается значительное усиление воздействия препарата. У пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин рекомендуется увеличивать интервал введения препарата:

\ Если прием эмтрицитабина приходится на день гемодиализа, препарат принимают за 12 часов до сеанса.*

Безопасность и эффективность данных рекомендаций по коррекции интервалов между приемами препарата у пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина <30 мл/мин не была клинически оценена. У этих пациентов следует проводить постоянный контроль функции почек и эффективности лечения. Данные о дозировании эмтрицитабина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на других формах диализа, отсутствуют. Отсутствуют данные, позволяющие рекомендовать режим дозирования для детей с почечной недостаточностью [1, 2].

Пациенты с нарушением функции почек (по данным национальных инструкций [3, 4]): у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин рекомендуется увеличивать интервал введения препарата:

\ Если прием эмтрицитабина приходится на день гемодиализа, препарат принимают за 12 часов до сеанса [3]; по данным инструкции на капсулы — эмтрицитабин принимают после проведения сеанса гемодиализа либо диализ проводят по крайней мере через 12 часов после приема препарата [4].*

У детей коррекция интервала приема эмтрицитабина должна проводиться по тем же принципам, что и у взрослых [3, 4].

Пациенты с нарушением функции печени: данные о коррекции режима дозирования у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют. У пациентов данной группы препарат должен применяться с осторожностью. На основании сведений о незначительном метаболизме эмтрицитабина и его экскреции почками необходимость в коррекции дозы у данной популяции больных представляется маловероятной [1, 3, 4].

Пожилые пациенты: применение эмтрицитабина у пациентов старше 65 лет не изучалось. У данной категории пациентов препарат следует применять с осторожностью. При отсутствии признаков почечной недостаточности коррекции рекомендуемой суточной дозы для взрослых не требуется [1, 2, 3, 4].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Часто [1, 2, 3, 4]

Анемия — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции — Часто [1, 2, 3, 4]

Синдром восстановления иммунитета — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4]

Нарушения метаболизма и питания

Гипертриглицеридемия — Часто [1, 2, 3, 4]

Гипергликемия — Часто [1, 2, 3, 4]

Увеличение массы тела — Частота неизвестна (Капсулы [1]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой [2])

Гиперхолестеринемия — Частота неизвестна (Капсулы [4]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой [3])

Инсулиновая резистентность — Частота неизвестна (Капсулы [4]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой [3])

Гиперлактатемия — Частота неизвестна (Капсулы [4]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой [3])

Липодистрофия (перераспределение жировой ткани) — Частота неизвестна (Капсулы [4]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой [3])

Психические нарушения

Бессонница — Часто (Капсулы [1]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой [2, 3])

Патологические сновидения — Часто (Капсулы [1]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой [2, 3])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1, 2, 3, 4]

Головокружение — Часто [1, 2, 3, 4]

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто [1, 2, 3, 4]

Тошнота — Очень часто [1, 2, 3, 4]

Повышение активности амилазы, включая повышение активности панкреатической амилазы — Часто [1, 2, 3, 4]

Повышение активности сывороточной липазы — Часто [1, 2, 3, 4]

Рвота — Часто [1, 2, 3, 4]

Боль в животе — Часто [1, 2, 3, 4]

Диспепсия — Часто [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке — Часто [1, 2, 3, 4]

Гипербилирубинемия — Часто [1, 2, 3, 4]

Обострение гепатита после прекращения лечения у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Везикулобуллезная сыпь — Часто [1, 2, 3, 4]

Пустулезная сыпь — Часто [1, 2, 3, 4]

Макулопапулезная сыпь — Часто [1, 2, 3, 4]

Сыпь — Часто (Капсулы [1]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой [2, 3])

Зуд — Часто [1, 2, 3, 4]

Крапивница — Часто [1, 2, 3, 4]

Изменение цвета кожи (усиление пигментации) — Часто [1, 2, 3, 4]

Ангионевротический отек — Нечасто [1, 2, 3, 4]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Повышение активности креатинкиназы — Очень часто [1, 2, 3, 4]

Остеонекроз — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль — Часто [1, 2, 3, 4]

Астения — Часто [1, 2, 3, 4]

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту возникновения явлений нельзя определить на основании имеющихся данных).

Симптомы. Применение эмтрицитабина в дозе 1200 мг сопровождалось развитием нежелательных реакций, представленных в разделе 19 [1, 2, 3, 4].

Лечение. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением для выявления возможных признаков интоксикации. В случае необходимости применяется стандартная поддерживающая терапия. С помощью гемодиализа выводится около 30 % эмтрицитабина в течение 3-часового периода гемодиализа. Возможность выведения эмтрицитабина с помощью перитонеального диализа не изучена [1, 2, 3, 4].

Исследование возможных лекарственных взаимодействий проводилось только у взрослых [1, 2, 3, 4].

Комбинированные лекарственные препараты, содержащие эмтрицитабин

Противопоказано одновременное применение эмтрицитабина с комбинированными препаратами, содержащими эмтрицитабин, для лечения ВИЧ-инфекции [1, 2]. В национальных инструкциях указано, что такое сочетание не рекомендуется [3, 4].

Препараты, содержащие ламивудин и залцитабин

Противопоказано одновременное применение эмтрицитабина с препаратами, содержащими ламивудин (из-за сходства ламивудина с эмтрицитабином) [1, 2, 3, 4], а также залцитабин [3, 4]. Резистентные к эмтрицитабину штаммы вируса демонстрируют перекрестную резистентность к ламивудину [1, 2, 3, 4] и к зальцитабину [3, 4].

Лекарственные средства, выводящиеся почками путем активной канальцевой секреции, и средства, влияющие на функцию почек

Эмтрицитабин выводится преимущественно посредством гломерулярной фильтрации и активной канальцевой секреции. Эффекты одновременного назначения эмтрицитабина с препаратами, выведение которых происходит почками, или препаратами, оказывающими влияние на функцию почек, за исключением фамцикловира и тенофовира дизопроксила фумарата, не изучались. Одновременное применение эмтрицитабина с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может привести к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или других препаратов, которые выводятся почками [1, 2, 3, 4].

Изоферменты цитохрома P450 и глюкуронирование

In vitro эмтрицитабин не подавлял метаболизм препаратов, который осуществляется посредством одной из изоформ цитохрома P450 (CYP) человека: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Эмтрицитабин не ингибировал фермент, отвечающий за процесс глюкуронирования (уридин-5'-дифосфоглюкуронилтрансферазу). На основании этих данных, полученных в экспериментах in vitro, и известного пути выведения эмтрицитабина возможность потенциального взаимодействия эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами через систему цитохрома P450 представляется незначительной [1, 2, 3, 4].

Антиретровирусные средства и фамцикловир без клинически значимого взаимодействия

При назначении эмтрицитабина в комбинации с зидовудином, индинавиром, ставудином, фамцикловиром и тенофовира дизопроксила фумаратом не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий указанных препаратов и эмтрицитабина [1, 2, 3, 4].

Монотерапия недопустима. Эмтрицитабин не рекомендуется применять в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-инфекции. Препарат должен применяться только в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Требуется ознакомиться с общими характеристиками других лекарственных препаратов, которые принимаются в рамках комбинированной терапии с эмтрицитабином [1, 2, 3, 4].

Пациенты с неэффективностью предшествующей терапии. Отсутствует опыт применения эмтрицитабина у пациентов с неэффективностью текущего режима терапии или с неэффективностью нескольких режимов терапии. Следует соблюдать осторожность при назначении нового режима терапии таким пациентам [1, 2, 3, 4].

Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих эмтрицитабин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции [1, 2, 3, 4].

Передача ВИЧ-инфекции. Несмотря на то что эффективное подавление репликации ВИЧ на фоне антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем, при половых контактах или переливании крови, и поэтому не отменяют необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности [1, 2, 3, 4].

Нарушение функции почек. Эмтрицитабин выводится из организма преимущественно посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, в том числе с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей диализа, рекомендуется увеличивать интервал введения препарата. Клиническая оценка безопасности и эффективности терапии эмтрицитабином с увеличенным интервалом приема препарата не проводилась. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эмтрицитабина с препаратами, выведение которых происходит путем активной канальцевой секреции, из-за возможного риска повышения концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или других препаратов, экскретирующихся почками [1, 2, 3, 4].

Вес и показатели метаболизма. При проведении антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение веса и повышение концентрации липидов и глюкозы в крови. Данные изменения частично могут быть обусловлены другими заболеваниями и образом жизни. Мониторирование концентрации липидов и глюкозы должно осуществляться в соответствии с актуальными рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции. Коррекция нарушений липидного обмена проводится в соответствии с клиническими рекомендациями [1, 2].

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки. У пациентов при применении комбинированной антиретровирусной терапии наблюдали перераспределение подкожно-жировой клетчатки, включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области, а также повышение концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани; следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями [3, 4].

Лактатацидоз и гепатомегалия со стеатозом. При применении аналогов нуклеозидов, в том числе эмтрицитабина, в виде монотерапии или совместно с другими антиретровирусными препаратами были сообщения о возникновении лактатацидоза и выраженного увеличения печени со стеатозом, включая летальные случаи. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и применение нуклеозидов длительного действия могут являться факторами риска. При появлении у пациента клинических или лабораторных признаков лактатацидоза или явной гепатотоксичности лечение препаратом следует прекратить [3, 4].

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени, в том числе с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное клиническое и лабораторное наблюдение. В случае обострения заболеваний печени должна быть рассмотрена возможность прерывания или отмены препарата [1, 2, 3, 4].

Пациенты, инфицированные одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В. In vitro эмтрицитабин активен против вируса гепатита В, однако эффективность и безопасность эмтрицитабина при коинфекции ВИЧ и вирусом гепатита В остаются малоизученными. Применение эмтрицитабина у пациентов с хроническим гепатитом В может привести к развитию YMDD-мутаций, обусловливающих резистентность к эмтрицитабину и ламивудину. Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В. Коинфицированные пациенты должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение по крайней мере нескольких месяцев после прекращения лечения эмтрицитабином в связи с риском обострения гепатита. Обострение гепатита проявлялось повторным обнаружением ДНК вируса гепатита В и повышением уровня АЛТ в сыворотке крови; у части пациентов реактивация вируса гепатита В была ассоциирована с тяжелым поражением печени, включая декомпенсацию и печеночную недостаточность. У пациентов с тяжелым поражением печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после прекращения терапии может привести к декомпенсации функции печени [1, 2, 3, 4].

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом начало антиретровирусной терапии может спровоцировать обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, туберкулез), что может приводить к развитию тяжелых состояний и усугублению симптоматики. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит, полимиозит, синдром Гийена — Барре), возникновение которых происходило на фоне восстановления иммунитета; время их появления значительно варьирует. Появление любых симптомов воспаления требует обследования и при необходимости лечения [1, 2, 3, 4].

Остеонекроз. Несмотря на то что этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с тяжелой ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении [1, 2, 3, 4].

Митохондриальная дисфункция. Аналоги нуклеоз(т)идов могут в различной степени оказывать влияние на функции митохондрий. Поступали сообщения о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия); эти явления часто носили транзиторный характер. Редко сообщалось о неврологических нарушениях, развивавшихся позднее (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением [1, 2, 3, 4].

Информация для пациентов. Во избежание осложнений эмтрицитабин применяют под контролем врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов. Пациентов необходимо предупредить, что им не следует одновременно самостоятельно применять другие препараты. Нерегулярный прием препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения [1, 2, 3, 4].

Применение у детей. Помимо нежелательных реакций, наблюдавшихся у взрослых, в рамках клинических исследований у детей чаще наблюдались анемия и нарушение пигментации кожи. Недостаточно данных для оценки эффективности эмтрицитабина в качестве профилактики передачи вируса от матери ребенку, а также лечения ВИЧ-инфицированных новорожденных детей [1, 2, 3, 4].

Пожилые пациенты. Применение эмтрицитабина не изучалось у пациентов в возрасте старше 65 лет. Следует с осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств [1, 2, 3, 4].

Специальных исследований влияния эмтрицитабина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. При оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами необходимо принимать во внимание его общее состояние и характер нежелательных реакций, связанных с приемом препарата. Пациенты должны быть проинформированы о возможном головокружении при лечении эмтрицитабином, при возникновении которого следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности [1, 2, 3, 4].