Валсартан + Сакубитрил (Valsartan + Sacubitril)

## 9.1. Механизм действия комплекса валсартан + сакубитрил Препарат валсартан + сакубитрил содержит солевой комплекс анионных форм валсартана и сакубитрила, катионов натрия и молекул воды в молярном соотношении 1:1:3:3 соответственно. Действие препарата опосредовано новым механизмом — одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы, NEP) сакубитрилатом (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT₁) валсартаном, являющимся антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II). [1] ## 9.2. Механизм действия сакубитрила (ингибирование неприлизина) Под влиянием сакубитрилата происходит увеличение количества пептидов, разрушаемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды — НУП). НУП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряжённые с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Это вызывает:

• вазодилатацию;
• увеличение натрийуреза и диуреза;
• увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока;
• подавление высвобождения ренина и альдостерона;
• снижение симпатической активности;
• антигипертрофическое действие;
• антифибротическое действие. [1]

## 9.3. Механизм действия валсартана (блокада рецепторов ангиотензина II) Валсартан, избирательно блокируя AT₁-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает:

• сужение сосудов;
• задержку натрия и воды почками;
• активацию роста и пролиферацию клеток;
• последующее дезадаптивное ремоделирование сердечно-сосудистой системы. [1]

Взаимодополняющие эффекты обоих компонентов оказывают благоприятное воздействие на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью. [1] ## 9.4. Фармакодинамические эффекты Фармакодинамические эффекты комплекса валсартана и сакубитрила оценивали после однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В 7-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ применение комплекса приводило к статистически значимому:

• кратковременному увеличению натрийуреза;
• увеличению концентрации цГМФ в моче;
• снижению концентрации MR-proANP и NT-proBNP в плазме крови (по сравнению с валсартаном). [1]

В 21-дневном исследовании применение комплекса вызывало статистически значимое:

• увеличение концентрации ANP и цГМФ в моче;
• увеличение концентрации цГМФ в плазме крови;
• снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). [1]

Кроме того, применение комплекса блокирует AT₁-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. [1] В исследовании PARADIGM-HF комплекс вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций BNP и цГМФ в моче, чем эналаприл. При этом NT-proBNP (в отличие от BNP) не является субстратом неприлизина и рекомендован в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с СН, получающих комплекс. [1] В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда. [1] Неприлизин участвует в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 2 недель концентрация Aβ 1–38 в СМЖ увеличивалась; концентрации Aβ 1–40 и 1–42 в СМЖ не менялись. Клиническое значение этого факта не установлено. [1] ## 9.5. Клиническая эффективность PARADIGM-HF. В исследовании с участием пациентов с хронической СН и ФВЛЖ ≤40% (n=8432) комплекс валсартана и сакубитрила 200 мг дважды в день статистически значимо снижал риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации по поводу СН: 21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла. Абсолютное снижение риска — 4,7%; относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом — 20% (ОШ 0,80; p=0,0000002). Частота случаев внезапной смерти снизилась на 20% (ОШ 0,80; p=0,008), недостаточности сократительной функции миокарда — на 21% (ОШ 0,79; p=0,0004). [1] PARAGON-HF. У пациентов с хронической СН и ФВЛЖ ≥45% применение препарата снизило частоту комбинированной конечной точки общих (первых и повторных) госпитализаций из-за СН и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 13% по сравнению с валсартаном (ОР 0,87; 95% ДИ [0,75, 1,01], p=0,059). Эффект в первую очередь обусловлен сокращением общего числа госпитализаций с СН на 15% (ОР 0,85; 95% ДИ [0,72, 1,00]). [1] Антигипертензивный эффект оценивался в двух 8-недельных рандомизированных двойных слепых исследованиях по сравнению с олмесартаном (>2500 взрослых пациентов). Оба исследования продемонстрировали превосходящую эффективность снижения среднего систолического АД сидя: валсартан + сакубитрил 200 мг/сут — на 2,3 и 5,0 мм рт. ст. соответственно; валсартан + сакубитрил 400 мг/сут — на 3,5 и 7,0 мм рт. ст. по сравнению с олмесартаном 20 мг/сут. [1]

## 11.1. Абсорбция

После приёма внутрь комплекс валсартана и сакубитрила распадается на валсартан и сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием активного метаболита — сакубитрилата. Концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 1,5, 0,5 и 2 часа соответственно. [1]

Абсолютная биодоступность валсартана и сакубитрила после приёма внутрь составляет 23% и ≥60% соответственно. Валсартан в составе комплекса обладает большей биодоступностью по сравнению с другими таблетированными формами валсартана. [1]

При двукратном применении в сутки равновесные концентрации валсартана, сакубитрила и сакубитрилата достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления валсартана и сакубитрила в равновесном состоянии не отмечается; накопление сакубитрилата превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. [1]

При однократном ежедневном приёме равновесные уровни достигаются в течение 5 дней без накопления валсартана и сакубитрила, с 1,2-кратным накоплением сакубитрилата. [1]

Приём комплекса одновременно с едой не оказывал клинически значимого влияния на системное воздействие валсартана, сакубитрила и сакубитрилата. Время приёма не зависит от времени приёма пищи. [1]

## 11.2. Распределение

Комплекс в значительной степени связан с белками плазмы крови (94–97%). Сакубитрилат в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%). Кажущийся объём распределения составляет от 75 до 103 л. [1]

## 11.3. Биотрансформация

Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в сакубитрилат, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени — в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введённой дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. [1]

Поскольку и валсартан, и сакубитрил в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов CYP450, изменение их фармакокинетики при одновременном применении препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, маловероятно. Комплекс не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450. [1]

## 11.4. Выведение

После приёма внутрь ~13% валсартана и его метаболитов, а также 52–68% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) выводятся почками; 86% валсартана и его метаболитов, а также 37–48% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) выводятся через кишечник. [1]

Средние периоды полувыведения (T₁/₂) валсартана, сакубитрила и сакубитрилата составляют приблизительно 9,90, 1,43 и 11,48 часа соответственно. [1]

Фармакокинетические параметры изменяются пропорционально дозе в диапазоне 50–400 мг. [1]

## 11.5. Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Экспозиция валсартана и сакубитрилата повышается на 30% и 42% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Коррекции дозы не требуется. [1]

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой (рСКФ 89–60 мл/мин/1,73 м²) и умеренной степени (рСКФ 59–30 мл/мин/1,73 м²) AUC сакубитрилата была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) AUC сакубитрилата увеличивалась в 2,7 раза. Для валсартана корреляции AUC с функцией почек не наблюдалось. [1]

Печёночная недостаточность. При нарушениях функции печени лёгкой и умеренной степени экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно; сакубитрилата — в 1,5 и 1,9 раза; валсартана — в 1,2 и 2,1 раза. [1]

Этническая принадлежность и пол. Фармакокинетика комплекса существенно не различается у пациентов разных расовых и этнических групп, а также у мужчин и женщин. [1]

Дети. Применение у пациентов данной категории не изучено. [1]

• Хроническая сердечная недостаточность с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине СН. Максимальное снижение риска наблюдается у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормы (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг, 100 мг, 200 мг [1])
• Эссенциальная артериальная гипертензия (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг, 100 мг, 200 мг [1])

• Гиперчувствительность к сакубитрилу, валсартану или к любому из вспомогательных веществ. [1]
• Одновременное применение с ингибиторами АПФ, а также в период 36 часов после отмены иАПФ (риск ангионевротического отёка). [1]
• Наличие ангионевротического отёка в анамнезе на фоне предшествующей терапии иАПФ или АРА II. [1]
• Наследственный ангионевротический отёк. [1]
• Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренным или тяжёлым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²). [1]
• Нарушение функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз. [1]
• Беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания. [1]
• Одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II (в состав препарата входит валсартан). [1]

Препарат необходимо применять с осторожностью при следующих состояниях: [1]

• Тяжёлые нарушения функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²), в т. ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²), в связи с ограниченностью данных по безопасности у пациентов данной категории.
• Двусторонний стеноз почечной артерии.
• Гиповолемия, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой.
• Одновременное применение с препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия).
• Одновременное применение со статинами, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа.
• Ангионевротический отёк в анамнезе (в связи с отсутствием данных по применению у пациентов данной категории); пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отёка.

Выраженное снижение АД. У пациентов, получавших препарат, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При её возникновении следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин (гиповолемии). Если гипотензия сохраняется, следует уменьшить дозу или временно отменить препарат. Вероятность артериальной гипотензии выше у пациентов с гиповолемией. Перед началом применения следует провести коррекцию содержания натрия и/или восполнить ОЦК. [1]

Нарушения функции почек. Как любой препарат, действующий на РААС, может вызывать ухудшение функции почек. При клинически значимом ухудшении функции почек следует рассмотреть уменьшение дозы. [1]

Гиперкалиемия. Как любой препарат, действующий на РААС, может увеличивать риск гиперкалиемии. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, сахарным диабетом, гипоальдостеронизмом или диетой с высоким содержанием калия. [1]

Ангионевротический отёк. При возникновении — немедленно отменить препарат. При распространении отёка на язык, голосовые складки или гортань — немедленно ввести эпинефрин (адреналин) 1:1000 (0,3–0,5 мл подкожно) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Повторно назначать препарат не следует. [1]

Пациенты со стенозом почечной артерии. Как и другие препараты, действующие на РААС, может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина. Применять с осторожностью, с регулярным контролем функции почек. [1]

## 17.1. Беременность

Противопоказан при беременности и при планировании беременности. [1]

Как и другие препараты, действующие на РААС, не следует применять во время беременности. Действие комплекса опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому риск для плода нельзя исключить. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорождённых. При наступлении беременности во время лечения пациентке следует прекратить приём препарата и проинформировать лечащего врача. [1]

## 17.2. Лактация

Противопоказан в период грудного вскармливания. [1]

Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у человека. В доклинических исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих крыс. Решение об отказе от грудного вскармливания или об отмене лечения и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учётом важности применения препарата для матери. [1]

Данных о влиянии препарата валсартан + сакубитрил на фертильность мужчин и женщин нет. В доклинических исследованиях снижения фертильности у животных отмечено не было. [1]

Следует информировать пациенток с сохранённым репродуктивным потенциалом о возможных последствиях применения препарата во время беременности и о необходимости использования надёжных методов контрацепции во время лечения и в течение одной недели после последнего приёма. [1]

## 18.1. Сердечная недостаточность

Целевая (максимальная суточная) доза: 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в сутки.

Рекомендуемая начальная доза: 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг) 2 раза в сутки. В зависимости от переносимости дозу следует увеличивать в 2 раза каждые 2–4 недели вплоть до достижения целевой дозы. [1]

Для пациентов, не получавших ранее иАПФ или АРА II, или получавших их в низких дозах: начинать терапию в дозе 50 мг (25,7 мг + 24,3 мг) 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3–4 недели). [1]

Применение возможно не ранее, чем через 36 часов после отмены иАПФ. [1]

## 18.2. Эссенциальная артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза: 200 мг 1 раз в сутки.

При недостаточном контроле АД — повышение до 400 мг 1 раз в сутки. [1]

У пациентов с гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью соблюдается режим дозирования как при СН (200 мг дважды в день). [1]

## 18.3. Особые группы пациентов

Почечная недостаточность:

• Лёгкая (рСКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) и умеренная (рСКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) — коррекции дозы не требуется. [1]
• Тяжёлая (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) при СН — рекомендуемая начальная доза 50 мг 2 раза в сутки. [1]
• Тяжёлая при гипертензии — безопасность и эффективность не установлены. [1]

Печёночная недостаточность:

• Лёгкая (класс A по Чайлд-Пью) — коррекции дозы не требуется. [1]
• Умеренная (класс B) при СН — начальная доза 50 мг 2 раза в сутки. [1]
• Умеренная (класс B) при гипертензии — начальная доза 100 мг 1 раз в сутки. [1]
• Тяжёлая (класс C) — применение не рекомендовано. [1]

Пожилые пациенты (>65 лет): коррекции дозы не требуется. [1]

Дети (0–18 лет): безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют. [1]

## 18.4. Способ применения

Применяют внутрь. Время приёма не зависит от приёма пищи. [1]

При развитии признаков нарушения переносимости (клинически выраженное снижение АД, гиперкалиемия, нарушение функции почек) следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или коррекции дозы одновременно применяемых препаратов. [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (включая кожную сыпь, кожный зуд, анафилаксию) — Частота неизвестна [1]

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкалиемия — Очень часто (≥1/10) [1]

Гипокалиемия — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Головная боль — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Ортостатическое головокружение — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Очень часто (≥1/10) [1]

Обморок — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Ортостатическая гипотензия — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Тошнота — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ангионевротический отёк — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек — Очень часто (≥1/10) [1]

Почечная недостаточность (в т. ч. острая) — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Астения — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Классификация частот НЛР (Распоряжение Коллегии ЕЭК № 187): очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

## 20.1. Симптомы

Данных о передозировке у человека недостаточно. Однократное применение в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг (14 дней) у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью. Наиболее вероятным симптомом передозировки является артериальная гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием препарата. [1]

## 20.2. Лечение

Рекомендовано симптоматическое лечение. Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови. [1]

## 21.1. Противопоказанные лекарственные взаимодействия

Ингибиторы АПФ (иАПФ)

Механизм взаимодействия: фармакодинамический (ID 1). Клиническое значение: существенное (ID 1). Совместное назначение: противопоказано (ID 5).

Одновременное ингибирование неприлизина и ингибирование АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отёка. Применение возможно не ранее, чем через 36 часов после отмены иАПФ, и наоборот. [1]

Алискирен (у пациентов с СД или нарушением функции почек рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²)

Механизм взаимодействия: фармакодинамический (ID 1). Клиническое значение: существенное (ID 1). Совместное назначение: противопоказано (ID 5).

Одновременное применение противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или умеренным/тяжёлым нарушением функции почек. [1]

Другие антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

Механизм взаимодействия: фармакодинамический (ID 1). Клиническое значение: существенное (ID 1). Совместное назначение: не рекомендовано (ID 4).

Поскольку одно из действующих веществ является АРА II, одновременное применение с другим препаратом, содержащим АРА II, не рекомендуется. [1]

## 21.2. Взаимодействия, которые необходимо учитывать

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)

Механизм взаимодействия: на уровне транспортёров (ID 4). Клиническое значение: умеренное (ID 2). Совместное назначение: допустимо (ID 2).

Сакубитрил подавляет активность переносчиков OATP1B1 и OATP1B3, что может увеличивать системную экспозицию субстратов этих транспортёров — статинов. При одновременном применении с аторвастатином C_max аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, AUC — до 1,3 раза. Клинически значимого взаимодействия с симвастатином не отмечено. Применять одновременно со статинами с осторожностью. [1]

Силденафил и другие ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5)

Механизм взаимодействия: фармакодинамический (ID 1). Клиническое значение: умеренное (ID 2). Совместное назначение: допустимо (ID 2).

Однократное применение силденафила у пациентов, получающих комплекс, усиливало антигипертензивное действие. Применять с осторожностью. [1]

Калийсберегающие диуретики и препараты калия

Механизм взаимодействия: фармакодинамический (ID 1). Клиническое значение: умеренное (ID 2). Совместное назначение: допустимо (ID 2).

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (спиронолактон, эплеренон), препаратов калия или калийсодержащих заменителей соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия. [1]

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе ингибиторы ЦОГ-2

Механизм взаимодействия: фармакодинамический (ID 1). Клиническое значение: умеренное (ID 2). Совместное назначение: допустимо (ID 2).

У пациентов старше 65 лет, с гиповолемией или нарушением функции почек применение с НПВП может увеличивать риск ухудшения функции почек. Рекомендуется контролировать функцию почек при назначении и изменении схемы. [1]

Препараты лития

Механизм взаимодействия: фармакодинамический (ID 1). Клиническое значение: умеренное (ID 2). Совместное назначение: допустимо (ID 2).

Прямых данных о взаимодействии с препаратами лития нет. При одновременном применении лития с иАПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление токсических проявлений. Рекомендуется тщательно контролировать содержание лития. Применение диуретиков дополнительно увеличивает риск токсического действия лития. [1]

Ингибиторы белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (рифампицин, циклоспорин) и MRP2 (ритонавир)

Механизм взаимодействия: на уровне транспортёров (ID 4). Клиническое значение: умеренное (ID 2). Совместное назначение: допустимо (ID 2).

Может увеличиваться системная экспозиция сакубитрилата или валсартана. В начале и при завершении одновременного применения требуется осторожность. [1]

Алискирен (у пациентов без СД и с нормальной функцией почек)

Механизм взаимодействия: фармакодинамический (ID 1). Клиническое значение: умеренное (ID 2). Совместное назначение: не рекомендовано (ID 4).

У пациентов без сахарного диабета и без нарушения функции почек одновременное применение с алискиреном не рекомендовано. [1]

## 21.3. Отсутствие клинически значимых взаимодействий

Клинически значимых взаимодействий не выявлено при одновременном применении с: фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином (в/в), комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола. Взаимодействий с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином не ожидается. [1]

Выраженное снижение АД. У пациентов, получавших препарат, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. Необходимо корректировать дозы диуретиков и сопутствующих гипотензивных средств. Перед началом терапии следует провести коррекцию содержания натрия и/или восполнить ОЦК. [1]

Нарушения функции почек. Как и любой препарат, действующий на РААС, может вызывать ухудшение функции почек. При клинически значимом ухудшении рекомендуется рассмотреть снижение дозы. [1]

Гиперкалиемия. Может увеличивать риск гиперкалиемии. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия, особенно при тяжёлых нарушениях функции почек, сахарном диабете, гипоальдостеронизме, диете с высоким содержанием калия. [1]

Ангионевротический отёк. При возникновении — немедленно отменить препарат и назначить надлежащее лечение. При отёке гортани — возможен летальный исход, необходимо немедленное введение эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0,3–0,5 мл подкожно). Повторно не назначать. Пациенты негроидной расы более подвержены риску. [1]

Пациенты со стенозом почечной артерии. Возможно повышение концентрации мочевины и креатинина. Применять с осторожностью, контролировать функцию почек. [1]

Применение вместе с иАПФ. Одновременное ингибирование неприлизина и АПФ существенно увеличивает риск ангионевротического отёка; применение возможно не ранее чем через 36 часов после отмены иАПФ. [1]

Педиатрические пациенты. Безопасность и эффективность у детей и подростков не установлены. [1]

Пациенты негроидной расы. Могут быть более подвержены риску ангионевротического отёка. [1]

Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами отсутствуют. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами. [1]