Маннитол (Mannitol)

Раствор для инфузий. Маннитол — осмотический диуретик, который за счет повышения осмотического давления плазмы крови и фильтрации в почечных клубочках, без последующей канальцевой реабсорбции (маннит мало подвергается обратному всасыванию), приводит к удерживанию воды в канальцах почек и увеличению объема мочи. Действует маннитол, в основном, в проксимальных канальцах, хотя эффект в незначительной степени сохраняется в нисходящей петле нефрона и в собирательных трубочках. Не проникает через клеточные и тканевые барьеры (например, гематоэнцефалический барьер), не повышает содержание остаточного азота в крови. Повышая осмолярность плазмы крови, вызывает перемещение жидкости из тканей (в частности, глазного яблока, головного мозга) в сосудистое русло, увеличивает объем циркулирующей крови (ОЦК). Диурез сопровождается умеренным увеличением натрийуреза без существенного влияния на выведение ионов калия. Диуретический эффект тем выше, чем больше концентрация (доза). Неэффективен при нарушении фильтрационной функции почек, а также при азотемии у больных с циррозом печени и с асцитом [2,3].

Порошок для ингаляций дозированный. Высушенный распылением маннитол вводится с помощью особого устройства для ингаляции. Ингаляция маннитола предназначена для улучшения легочной гигиены путем коррекции нарушения мукоцилиарного клиренса, характерного для муковисцидоза; точный механизм действия неизвестен. Предполагается, что при ингаляционном введении маннитола изменяются вязкоэластические свойства мокроты, повышается гидратация околореснитчатого слоя жидкости и увеличивается мукоцилиарный и кашлевой клиренс [1].

Всасывание. Маннитол плохо всасывается при приеме внутрь, поэтому раствор вводят внутривенно [2]. При ингаляционном введении абсолютная биодоступность маннитола по сравнению с внутривенным введением составляет 0,59 ± 0,15; Tmax после ингаляции — 1,5 ± 0,5 часа; скорость и степень всасывания близки к таковым при пероральном приеме [1].

Распределение. Объем распределения маннитола соответствует объему экстрацеллюлярной жидкости, поскольку он распределяется только во внеклеточном секторе; препарат не проникает через клеточные мембраны и тканевые барьеры (гематоэнцефалический, плацентарный) [2,3]. При внутривенном введении дозы 500 мг объем распределения составлял 34,3 ± 13,8 л; исследования оседания в легких показали 24,7 % оседания ингаляционного маннитола в органе-мишени [1].

Биотрансформация. Маннитол может подвергаться незначительному метаболизму в печени с образованием гликогена [2,3]. После перорального введения метаболизируется микрофлорой кишечника, после внутривенного введения значительного метаболизма не наблюдается; небольшой процент системно всасывающегося маннитола метаболизируется в печени с образованием гликогена и углекислого газа. Токсичных метаболитов маннитол не имеет [1].

Элиминация. Выведение маннитола регулируется клубочковой фильтрацией без существенной канальцевой реабсорбции и секреции. Период полувыведения (T₁/₂) составляет около 100 мин; выводится почками: при внутривенном введении 100 г 80 % дозы определяется в моче в течение 3-х часов [2,3]. Для ингаляционной формы средний конечный период полувыведения у взрослых из сыворотки составляет около 4–5 часов, из мочи — около 3,6 часов; 87 % внутривенно введенной дозы выводится с мочой в течение 24 часов [1].

Особые группы. У пациентов с почечной недостаточностью период полувыведения маннитола может увеличиваться до 36 часов [2,3].

• Гиперчувствительность к маннитолу
• Анурия на фоне острого некроза канальцев почек [2,3]
• Левожелудочковая сердечная недостаточность (особенно сопровождающаяся отеком легких) [2,3]
• Хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификации NYHA [2,3]
• Геморрагический инсульт [2,3]
• Субарахноидальное кровоизлияние (кроме кровотечений во время трепанации черепа) [2,3]
• Тяжелая дегидратация [2,3]
• Гипонатриемия [2,3]
• Гипохлоремия [2,3]
• Гипокалиемия [2,3]
• Нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера [3]
• Детский возраст до 18 лет (раствор для инфузий) [2,3]
• Бронхиальная гиперреактивность к ингаляционному маннитолу (порошок для ингаляций) [1]

• Беременность, период грудного вскармливания [2,3]
• Пожилой возраст [2,3]
• Тяжелые нарушения функции почек [2,3]
• Одновременное применение с нефротоксическими лекарственными средствами [3]
• Астма, нарушение функции легких с ОФВ₁ менее 30 % (порошок для ингаляций) [1]

Беременность. Адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проводилось. Применение маннитола при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [2,3]. Для ингаляционной формы клинические данные о влиянии на беременность отсутствуют; репродуктивные исследования животных с ингаляционным маннитолом не проводились, однако исследования с пероральным приемом маннитола указывают на отсутствие тератогенных эффектов у мышей и крыс при дозах до 1,6 г/кг/сут и у хомяков при дозах 1,2 г/кг/сут. В связи с тем, что последствия возможной реакции гиперреактивности на мать и/или плод неизвестны, при назначении препарата беременным следует проявлять осторожность [1].

Лактация. Данные о выделении маннитола с грудным молоком отсутствуют. Применение маннитола в период грудного вскармливания возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка; при необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание [2,3]. Неизвестно, экскретируется ли маннитол в грудное молоко; экскреция в молоко у животных не изучалась [1].

Данные по фертильности при применении раствора для инфузий отсутствуют [3]. Исследование влияния ингаляционного маннитола на фертильность не проводилось [1].

Раствор для инфузий (взрослые от 18 лет): Внутривенно (медленно струйно или капельно). Перед введением препарат следует подогреть до 37 °С. Доза зависит от возраста, веса, состояния пациента и сопутствующей терапии. Профилактическая доза — 0,5 г/кг массы тела, лечебная — 1,0–1,5 г/кг; суточная доза не должна превышать 140–180 г [3].

• При острой почечной недостаточности суточная доза составляет 50–180 г (в большинстве случаев 50–100 г/сут); максимальная скорость инфузии в первые 5 минут — до 200 мг/кг, далее скорость корректируют для поддержания диуреза 30–50 мл/ч; при необходимости возможно повторное введение в той же дозе через 4–8 часов с максимальной суточной дозой 180 г [2,3].
• При повышенном внутричерепном давлении, отеке мозга — 1,5–2 г/кг массы тела в течение 30–60 минут [2,3].
• При операциях с искусственным кровообращением — 20–40 г маннитола в аппарат непосредственно перед началом перфузии [2,3].
• Для форсированного диуреза при отравлении барбитуратами, салицилатами, постинфузионных осложнениях — поддержание диуреза на уровне 100 мл/ч; первоначальная нагрузочная доза около 25 г [2,3].
• Пациентам с олигурией или подозрением на почечную недостаточность вводят тест-дозу около 200 мг/кг в течение 3–5 минут; при адекватном диурезе (30–50 мл/ч в ближайшие 2–3 часа) терапию продолжают [2,3].

Порошок для ингаляций дозированный (взрослые и дети от 6 лет): Только ингаляционно с использованием ингалятора из комплекта; капсулы нельзя проглатывать. Перед началом терапии все пациенты должны пройти оценку при приеме начальной дозы (400 мг под надзором врача с поэтапным вдыханием 40, 80, 120, 160 мг и контролем ОФВ₁ и SpO₂). Рекомендуемая терапевтическая доза — 400 мг 2 раза в день (вдыхание содержимого 10 капсул по 40 мг утром и вечером). За 5–15 минут до приема пациент должен получить бронхолитический препарат. Режим дозирования для детей от 6 до 18 лет не отличается от режима для взрослых [1].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (оценка на основании имеющихся данных невозможна).

Симптомы. При быстром введении раствора в высоких дозах, в особенности при сниженной гломерулярной фильтрации, могут возникнуть гиперволемия, повышение внутричерепного и внутриглазного давления. Возможны накопление маннитола, чрезмерное увеличение объема внеклеточной жидкости, гипергидратационная гипонатриемия и гиперкалиемия, перегрузка сердца объемом (особенно у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью), а также головная боль, тошнота, озноб, вялость, судороги, ступор, кома [2,3]. Для ингаляционной формы случаев передозировки в клинических исследованиях не наблюдалось; у восприимчивых пациентов при передозировке может возникнуть бронхоспазм [1].

Лечение. Симптоматическая терапия под контролем водно-электролитного баланса; гемодиализ может быть эффективен [3]. При возникновении чрезмерного кашля и бронхоспазма (ингаляционная форма) следует применить β₂-агонисты короткого действия и, при необходимости, кислород [1].

Сердечные гликозиды. Возможно усиление токсического действия сердечных гликозидов (на фоне гипокалиемии) [2,3]. Рекомендация: контролировать уровень калия в сыворотке крови и при необходимости корректировать его; мониторировать признаки гликозидной интоксикации.

Диуретические средства. Маннитол потенцирует диуретический эффект других диуретических средств [2,3]. Рекомендация: контролировать диурез, артериальное давление и электролиты сыворотки; при сердечной недостаточности комбинация с «петлевыми» диуретиками применяется по показаниям.

Аминогликозиды (неомицин и др.). При одновременном применении с неомицином и другими аминогликозидами возрастает риск развития ото- и нефротоксических реакций [2,3]. Рекомендация: по возможности избегать совместного применения; при необходимости контролировать функцию почек и слуха.

Препараты лития. Маннитол увеличивает выведение почками лития, поэтому может потребоваться корректировка дозы [2,3].

Ингибиторы кальциневрина. Пациентам, получающим одновременно циклоспорин и маннитол, следует регулярно контролировать функцию почек (риск нефротоксичности) [2,3].

Пероральные антикоагулянты. Маннитол может снижать эффективность пероральных антикоагулянтов из-за вторичного по отношению к дегидратации повышения содержания факторов свертывания крови [2,3]. Рекомендация: контролировать показатели коагулограммы (МНО) и при необходимости корректировать дозу антикоагулянта.

Противоопухолевые препараты (цисплатин, ломустин, метотрексат). Под действием высоких доз маннитола возможно краткосрочное (не более 5–7 минут) повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для противоопухолевых препаратов [2,3].

Миорелаксанты (тубокурарин и деполяризующие миорелаксанты). Маннитол может усиливать эффекты тубокурарина и деполяризующих миорелаксантов [3]. Рекомендация: учитывать возможное усиление нейромышечной блокады при совместном применении.

Контроль водно-электролитного баланса. Необходим контроль артериального давления, диуреза, содержания электролитов в сыворотке крови (ионы калия и натрия). Повторное введение препарата должно проводиться под контролем показателей водно-электролитного баланса крови [2,3].

Сердечная недостаточность и отек легких. При левожелудочковой сердечной недостаточности (в связи с риском развития отека легких) маннитол следует сочетать с быстродействующими «петлевыми» диуретиками. Введение маннитола при анурии, вызванной органическими заболеваниями почек, может привести к развитию отека легких [2,3].

Неврологические осложнения. В случае появления при введении препарата головной боли, рвоты, головокружения, нарушения зрения следует прекратить введение и исключить развитие субдурального и субарахноидального кровотечения [2,3].

Нарушение функции почек. Маннитол должен с осторожностью назначаться пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек; предварительно следует ввести пробную дозу. Пациенты с заболеванием почек в анамнезе, получающие потенциально нефротоксические препараты, имеют повышенный риск развития почечной недостаточности [3].

Фармацевтическая совместимость. Маннитол не следует вводить одновременно с переливанием крови из-за риска псевдоагглютинации. Добавление хлорида калия и хлорида натрия в раствор маннитола может привести к выпадению осадка. В случае выпадения кристаллов препарат нагревают на водяной бане при температуре 50–70 °С до их исчезновения [2,3].

Кровохарканье и бронхоспазм (порошок для ингаляций). В клинических исследованиях часто отмечалось кровохарканье; при массивном кровохарканье (острое кровотечение ≥ 240 мл за 24 ч или рецидивирующее ≥ 100 мл/день) применение следует отменить. Препарат может вызвать требующий лечения бронхоспазм даже у пациентов, не показавших гиперреактивность на начальную дозу; примерно через 6 недель после начала лечения пациентов следует обследовать на признаки лекарственно индуцированного бронхоспазма [1].

Для раствора для инфузий клинических исследований по оценке влияния на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось (препарат применяется исключительно в условиях стационара) [2,3]. При применении порошка для ингаляций отрицательного влияния на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами не наблюдалось [1].