Имипенем + Циластатин (Imipenem + Cilastatin)

Комплексный препарат, состоящий из двух элементов: имипенема и циластатина натрия в соотношении 1:1. Имипенем - представитель класса бета-лактамных антибиотиков-тиенамицинов, циластатин натрия - специфический фермент-ингибитор, тормозящий метаболизм имипенема в почках и значительно увеличивающего концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях.

Имипенем является ингибитором синтеза клеточной стенки бактерий и обладает бактерицидным действием по отношению к широкому спектру патогенных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, как аэробных, так и анаэробных. Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности и не угнетает бета-лактамазу бактерий.

Фармакодинамические эффекты

Устойчивость комбинации имипенем + циластатин к расщеплению бактериальными бета-лактамазами обеспечивает его эффективность в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., устойчивых к действию большинства бета-лактамных антибиотиков.

Антибактериальный спектр комбинации имипенем + циластатин охватывает практически все клинически значимые патогенные микроорганизмы.

Спектр противомикробной чувствительности имипенема in vivo и in vitro

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis (Enterococcus faecium не чувствителен in vitro), Staphylococcus aureus, включая пенициллиназообразующие штаммы, Staphylococcus epidermidis, включая пенициллиназообразующие штаммы (метициллинрезистентные стафилококки нечувствительны к имипенему), Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa (имипенем не активен in vitro в отношении Stenotrophomonas [ранее Xanthomonas, ранее Pseudomonas] maltophilia и некоторых штаммов комплекса Burkholderia cepacia), Serratia spp., включая S. marcescens.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides spp., включая B. fragilis, Fusobacterium spp.

Чувствительные in vitro (клиническая эффективность не установлена):

Аэробные грамположительные: Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus spp. групп С, G и viridans.

Аэробные грамотрицательные: Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Capnocytophaga spp., Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae (включая пенициллиназообразующие штаммы), Pasteurella spp., Providencia stuartii.

Анаэробные грамотрицательные: Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella melaninogenica, Veillonella spp.

In vitro действует синергически с аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa.

Всасывание

После внутривенного введения 250 мг имипенема + 250 мг циластатина и 500 мг имипенема + 500 мг циластатина время достижения максимальной концентрации (T_max) в плазме - 20 мин для обоих компонентов. При этом максимальная концентрация (C_max) составляет 21-58 мкг/мл для имипенема и 21-55 мкг/мл для циластатина. В течение 4-6 ч после введения препарата концентрация имипенема снижается до 1 мкг/мл и ниже. Период полувыведения (T_1/2) для каждого из компонентов составляет 1 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 20% для имипенема и 40% для циластатина.

После внутривенного введения комбинации имипенем + циластатин в дозе 1 г были определены следующие средние значения концентраций имипенема в тканях и средах организма человека:

Биотрансформация

Циластатин натрия ингибирует почечную дипептидазу, которая в норме метаболизирует имипенем в почках, тем самым значительно повышая концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности и не влияет на бета-лактамазы.

Выведение

Примерно 70% введенной дозы имипенема выводится почками в течение 10 ч. Концентрация имипенема в моче свыше 10 мкг/мл может сохраняться на протяжении 8 ч после внутривенной инфузии препарата. Около 70-80% циластатина выводится почками в течение 10 ч после внутривенного введения препарата. При внутривенном введении препарата каждые 6 ч пациентам с нормальной функцией почек кумуляции имипенема и циластатина в плазме крови или моче не наблюдали.

При нарушении функции почек T_1/2 имипенема и циластатина увеличиваются. Как имипенем, так и циластатин выводятся во время гемодиализа из системы кровообращения.

• Инфекции нижних дыхательных путей, вызванные Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (пенициллиназа-продуцирующие штаммы), Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Serratia marcescens
• Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные), вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназа-продуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa;
• Интраабдоминальные инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназа-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis, Fusobacterium spp.;
• Гинекологические инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназа-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В), Enterobacter spp., Gardnerella vaginalis, Klebsiella spp., Proteus spp., Bifidobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis;
• Бактериальная септицемия, вызванная Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназа-продуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Serratia spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis, Pseudomonas aeruginosa;
• Инфекции костей и суставов, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназа-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa;
• Инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназа-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis, Fusobacterium spp.;
• Инфекционный эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (пенициллиназа-продуцирующие штаммы).

• Гиперчувствительность к имипенему, циластатину, другим карбапенемам.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любые другие бета-лактамные антибиотики (например, пенициллины или цефалоспорины).
• Клиренс креатинина менее 15 мл/мин (за исключением тех случаев, когда не позднее чем через 48 ч после инфузии препарата будет проводиться гемодиализ).

• Пациенты с нарушением функции почек (требуется коррекция дозы при КК ≤90 мл/мин).
• Пациенты с клиренсом креатинина ≥15, но <30 мл/мин - повышенный риск развития судорог.
• Пациенты, находящиеся на гемодиализе (назначение только при превышении пользы над потенциальным риском судорог).
• Пациенты с заболеваниями ЦНС (травмы головного мозга, судороги в анамнезе).
• Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, в особенности с колитом в анамнезе.
• Пациенты с заболеваниями печени (контроль функции печени в период применения).
• Пациенты, получающие противосудорожную терапию вальпроевой кислотой или дивальпроатом натрия.
• Пациенты с инфекциями, вызванными Pseudomonas aeruginosa (возможное быстрое развитие резистентности.
• Дети до 3 месяцев и дети с нарушенной функцией почек (сывороточный креатинин более 2 мг/дл).

Рекомендации по FDA - категория С.

Беременность

Безопасность применения препарата при беременности не изучена. Применяют только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Имипенем обнаруживается в грудном молоке. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Специальные исследования влияния комбинации имипенем + циластатин на фертильность у человека не представлены. Данные о влиянии на репродуктивную функцию в источниках не указаны.

Внутривенно (в/в), капельно.

Расчет общей суточной дозы должен основываться на степени тяжести инфекции. Суточную дозу разделяют на несколько применений в равных дозах с учетом степени чувствительности одного или нескольких патогенных микроорганизмов и функции почек.

Рекомендуется, чтобы общая суточная доза препарата не превышала 4 г.

Взрослые (с КК ≥90 мл/мин)

При предполагаемой или подтвержденной чувствительности микроорганизма при стандартном режиме дозирования - 500 мг каждые 6 часов или 1000 мг каждые 8 часов.

При предполагаемой или подтвержденной чувствительности при увеличенной экспозиции (I) (EUCAST) - 1000 мг каждые 6 часов.

Взрослые с нарушением функции почек

Пациентам с КК <15 мл/мин препарат противопоказан, за исключением случаев, когда не позднее чем через 48 ч будет проводиться гемодиализ.

Пациенты на гемодиализе. Применяют дозы, рекомендованные для КК от ≥15 до <30 мл/мин. Препарат следует вводить после сеанса гемодиализа и через определенные промежутки времени после его окончания. Назначать только при превышении пользы над риском развития судорог.

Пациенты пожилого возраста. При нормальной функции почек коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции дозы не требуется.

Дети (старше 3 месяцев)

- Дети с массой тела ≥40 кг: режим дозирования не отличается от режима для взрослых.

- Дети с массой тела <40 кг: 15 мг/кг с 6-часовыми интервалами. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

Безопасность и эффективность у детей до 3 месяцев и у детей с нарушенной функцией почек (сывороточный креатинин более 2 мг/дл) не установлены.

В клинических исследованиях комбинация имипенем + циластатин внутривенно вводилась 1723 пациентам. Наиболее частыми системными побочными эффектами, вероятно связанными с применением препарата, были тошнота (2,0%), диарея (1,8%), рвота (1,5%), сыпь (0,9%), лихорадка (0,5%), снижение артериального давления (0,4%), судороги (0,4%), головокружение (0,3%), зуд (0,3%), крапивница (0,2%), сонливость (0,2%). Наиболее частыми местными побочными эффектами были флебит/тромбофлебит (3,1%), боль в месте введения (0,7%), эритема в месте введения (0,4%) и уплотнение стенки вен (0,2%). Также часто сообщалось о повышении активности сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

В клиническом исследовании с участием 178 детей старше 3 месяцев наблюдавшиеся побочные эффекты были сопоставимы с побочными эффектами, зарегистрированными у взрослых пациентов.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

* - чаще наблюдались у пациентов с гранулоцитопенией.

^†- роль имипенема+[циластатина] в изменениях почечной функции трудно оценить, поскольку обычно присутствуют и другие факторы, предрасполагающие к преренальной азотемии или ухудшению функции почек.

‡ - изменение цвета мочи безопасно и не должно быть ошибочно принято за гематурию.

Симптомы

Симптомы передозировки соответствуют профилю побочных реакций и могут включать судороги, спутанность сознания, тремор, тошноту, рвоту, снижение артериального давления, брадикардию.

Лечение

Специальной информации по лечению передозировки нет. В случае передозировки рекомендуется отмена препарата, назначение симптоматической и поддерживающей терапии. Имипенем и циластатин натрия выводятся посредством гемодиализа, однако эффективность данной процедуры при передозировке препарата неизвестна.

Ганцикловир

При одновременном применении комбинации имипенем + циластатин с ганцикловиром повышается риск развития генерализованных судорог.

Рекомендация: эти препараты не рекомендуется назначать одновременно, за исключением случаев, когда потенциальные преимущества превышают возможный риск.

Пробенецид

Одновременное применение с пробенецидом сопровождается минимальным увеличением плазменной концентрации и периода полувыведения имипенема.

Рекомендация: одновременное применение комбинации имипенем + циластатин и пробенецида не рекомендуется.

Вальпроевая кислота и дивальпроат натрия

Одновременное применение карбапенемов, включая имипенем, с вальпроевой кислотой или дивальпроатом натрия приводит к снижению сывороточной концентрации вальпроевой кислоты. В результате концентрация вальпроевой кислоты может снизиться ниже терапевтического уровня, что увеличивает риск развития судорожного припадка. Хотя механизм взаимодействия неизвестен, данные in vitro и исследования на животных позволяют предположить, что карбапенемы могут ингибировать гидролиз, в результате которого глюкуроновый метаболит вальпроевой кислоты (VPA-g) превращается обратно в вальпроевую кислоту, что приводит к снижению её концентрации в плазме крови. Увеличение дозы вальпроевой кислоты или дивальпроата натрия может оказаться недостаточным для преодоления последствий взаимодействия.

Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность лечения инфекций антибиотиками других групп (не карбапенемов) у пациентов, получающих противосудорожную терапию вальпроевой кислотой или дивальпроатом натрия. При необходимости применения комбинации имипенем + циластатин может потребоваться проведение дополнительной противосудорожной терапии.

Пероральные антикоагулянты

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может усиливать его антикоагулянтное действие. Имеются многочисленные сообщения об усилении антикоагулянтного эффекта пероральных антикоагулянтов, включая варфарин, при одновременном применении с антибактериальными препаратами. Риск усиления антикоагулянтного эффекта зависит от характера и тяжести инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому оценить влияние антибактериального препарата на увеличение МНО сложно.

Рекомендация: следует периодически контролировать МНО при одновременном применении антибиотиков с пероральными антикоагулянтами и в первое время после его прекращения.

Фармацевтическое взаимодействие (аминогликозиды и другие антибиотики)

Комбинацию имипенем + циластатин не следует смешивать в одном шприце или одном инфузионном растворе с другими антимикробными препаратами. Разрешено одновременное раздельное (например, через отдельные внутривенные катетеры) либо последовательное введение с другими антибиотиками (аминогликозидами).

Рекомендация: при необходимости сочетанного применения - только раздельное или последовательное введение.

Антибактериальный спектр

Перед началом эмпирической терапии необходимо учесть спектр антибактериальной активности препарата, особенно в случае угрожающих жизни состояний. Следует соблюдать осторожность в связи с вариабельной чувствительностью к препарату при бактериальных инфекциях кожи и мягких тканей. Применение препарата не подходит для терапии подобных инфекций, за исключением случаев, когда патогенный микроорганизм идентифицирован и определены показатели его чувствительности. При вероятной или подтвержденной инфекции MRSA допустимо одновременное применение с препаратом, обладающим анти-MRSA активностью. При вероятной или подтвержденной инфекции Pseudomonas aeruginosa допустимо одновременное назначение аминогликозида.

Инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa

Внутривенный путь введения предпочтительно использовать на начальных этапах лечения бактериального сепсиса, эндокардита и других тяжелых или угрожающих жизни инфекций, в том числе инфекций нижних дыхательных путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa, и в случае значительных физиологических нарушений, например, шока. Как и в случае с другими бета-лактамными антибиотиками, Pseudomonas aeruginosa может достаточно быстро выработать резистентность к препарату в процессе лечения. В связи с этим рекомендуется проводить периодические тесты на чувствительность к антибиотику сообразно клинической ситуации.

Антибиотикорезистентность

С целью профилактики развития резистентности и поддержания эффективности препарата его следует использовать только для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами, чья чувствительность к имипенему доказана или предполагается.

Перекрестные аллергические реакции

Имеются данные о частичной перекрестной аллергии при применении комбинации имипенем + циластатин и других бета-лактамных антибиотиков - пенициллинов и цефалоспоринов. Для большинства антибиотиков группы бета-лактамов сообщалось о возможности развития тяжелых реакций (включая анафилаксию). Перед началом лечения следует тщательно расспросить пациента о предшествующих реакциях гиперчувствительности на бета-лактамные антибиотики. При возникновении аллергической реакции на препарат его следует отменить и принять соответствующие меры.

Одновременное применение вальпроевой кислоты/дивальпроата натрия

Одновременное применение приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты ниже терапевтического уровня и увеличивает риск судорог. Одновременное применение не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность лечения антибиотиками других групп. При необходимости применения комбинации имипенем + циластатин может потребоваться дополнительная противосудорожная терапия.

Псевдомембранозный колит

При применении почти всех антибактериальных препаратов возможно развитие псевдомембранозного колита, который по тяжести может варьировать от легкого до опасного для жизни. Пациентам с заболеваниями ЖКТ в анамнезе (особенно колит) антибиотики следует назначать с осторожностью. При подозрении или подтверждении диагноза следует рассмотреть возможность прекращения введения препарата и проведения специфической терапии. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Функция печени

Из-за риска гепатотоксичности (повышение активности трансаминаз, печеночная недостаточность, фульминантный гепатит) при применении препарата следует тщательно контролировать функцию печени. У пациентов с заболеваниями печени следует контролировать состояние функции печени в период применения препарата. Коррекции дозы не требуется.

Центральная нервная система

Имелись сообщения о побочных реакциях со стороны ЦНС: миоклония, состояния спутанности сознания и судороги, особенно в тех случаях, когда превышены дозы, рекомендованные с учётом функции почек и массы тела. Обычно подобные явления отмечались у пациентов с поражением ЦНС (травмы головного мозга или судороги в анамнезе) и/или у пациентов с нарушенной функцией почек. Необходимо строго придерживаться рекомендуемых доз. У пациентов с судорожными расстройствами следует продолжать противосудорожную терапию. При возникновении тремора, миоклонии или судорог следует направить пациента на неврологическое обследование и назначить противосудорожную терапию. Если симптомы со стороны ЦНС сохраняются, следует уменьшить дозу или отменить препарат.

Почечная недостаточность

Препарат не следует принимать пациентам с КК <15 мл/мин/1,73 м², за исключением случаев, когда в течение 48 ч будет проводиться гемодиализ.

Дети

У детей старше 3 месяцев препарат применяется по тем же показаниям, что и у взрослых.

Специальных исследований о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Некоторые побочные эффекты, связанные с применением препарата (например, галлюцинации, головокружение, сонливость и вертиго), могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.