Цефоперазон + Сульбактам (Cefoperazonum + Sulbactamum)

Цефоперазон - цефалоспорин III поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки.

Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). Однако является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам. Способность сульбактама предотвращать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому комбинация цефоперазон + сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем применение одного цефоперазона.

Спектр антимикробной активности

Комбинация цефоперазон + сульбактам активна in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Комбинация активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону, а также обладает синергизмом в отношении: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).

Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы: грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fusobacterium spp.), грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.), грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).

Критерии чувствительности

Минимальная подавляющая концентрация (МПК), выраженная в концентрации цефоперазона: для чувствительных микроорганизмов ≤ 16 мкг/мл, промежуточная чувствительность - 17-63 мкг/мл, резистентные - > 64 мкг/мл. Зоны чувствительности (диско-диффузионный метод): чувствительные ≥ 21 мм, промежуточная чувствительность - 16-20 мм, резистентные ≤ 15 мм. Для определения МПК диско-диффузионным методом применяется диск, содержащий 75 мкг цефоперазона и 30 мкг сульбактама.

Всасывание

Максимальные концентрации (C_max) цефоперазона и сульбактама после внутривенного введения 2000 мг препарата (1000 мг цефоперазона + 1000 мг сульбактама) в течение 5 минут составили в среднем 236,8 мкг/мл для цефоперазона и 130,2 мкг/мл для сульбактама. После внутримышечного введения 1500 мг препарата (1000 мг цефоперазона + 500 мг сульбактама) C_max цефоперазона и сульбактама в сыворотке наблюдались в период от 15 минут до 2 часов после введения: 64,2 мкг/мл для цефоперазона и 19,0 мкг/мл для сульбактама.

Распределение

Как цефоперазон, так и сульбактам хорошо распределяются в различные ткани и жидкости организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и другие. Объем распределения сульбактама (Vd = 18,0-27,6 л) выше, чем у цефоперазона (Vd = 10,2-11,3 л). Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с белками плазмы.

Биотрансформация

Цефоперазон и сульбактам не метаболизируются в организме человека [2][3]. Данных о наличии фармакокинетического взаимодействия между компонентами при совместном введении нет. При повторном применении значимых изменений фармакокинетики не отмечено; при введении каждые 8-12 часов кумуляции не наблюдается.

Выведение

Период полувыведения (Т_1/2) цефоперазона составляет в среднем около 1,7 ч, сульбактама - около 1 ч. Приблизительно 84 % дозы сульбактама и 25 % дозы цефоперазона выводятся с мочой. Большая часть оставшейся дозы цефоперазона выводится с желчью. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе (линейная кинетика).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность: выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама и расчетным клиренсом креатинина. При терминальной почечной недостаточности Т_1/2 сульбактама значительно удлиняется (в среднем 6,9-9,7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывает значительные изменения Т_1/2, общего клиренса и объема распределения сульбактама.

Печеночная недостаточность: цефоперазон активно выводится с желчью, поэтому при заболеваниях печени и/или обструкции желчных путей Т_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а его экскреция почками увеличивается. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а Т_1/2 увеличивается лишь в 2-4 раза.

Пожилые пациенты: по сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности Т_1/2, снижение клиренса и повышение объема распределения как цефоперазона, так и сульбактама. Фармакокинетика цефоперазона коррелирует со степенью нарушения функции печени, сульбактама - со степенью нарушения функции почек.

Дети: существенных изменений фармакокинетики по сравнению со взрослыми не выявлено. Т_1/2 цефоперазона у детей составляет 1,44-1,88 ч, сульбактама - 0,91-1,42 ч.

Показан у взрослых и детей в возрасте от 0 до 18 лет для лечения инфекций, вызванных чувствительными к комбинации цефоперазон + сульбактам микроорганизмами:

• Инфекции верхних и нижних дыхательных путей.
• Инфекции мочевыводящих путей.
• Перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции.
• Сепсис.
• Менингит.
• Инфекции кожи и мягких тканей.
• Инфекции костей и суставов.
• Гонорея.
• Воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит и другие инфекции половых путей.

Гиперчувствительность к цефоперазону, сульбактаму, цефалоспоринам и бета-лактамным антибиотикам.

• Нарушения функции почек тяжелой степени.
• Нарушения функции печени тяжелой степени.
• Сочетанные нарушения функции печени и почек.
• Новорожденные, в том числе недоношенные дети (безопасность и эффективность у данной категории недостаточно изучены; перед назначением следует оценить соотношение польза/риск).
• Пациенты с любой формой аллергии, особенно на лекарственные средства.
• Пациенты с реакциями гиперчувствительности к пенициллинам в анамнезе (возможна перекрестная реакция).
• Пациенты на скудном питании, с синдромом мальабсорбции (например, при муковисцидозе) или на длительном внутривенном искусственном питании (риск дефицита витамина К и коагулопатии).
• Пациенты, получающие антикоагулянты (требуется контроль протромбинового времени).
• Пожилые пациенты с нарушением функции почек и/или печени.

Рекомендации по FDA - категория В.

Беременность: надлежащих клинических исследований применения комбинации цефоперазон + сульбактам у беременных женщин не проводилось. Цефоперазон и сульбактам проникают через плацентарный барьер. Комбинацию применяют при беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1][2][3]. Источник [3] дополнительно указывает риск для новорожденного.

Лактация: цефоперазон и сульбактам проникают в грудное молоко. В период лактации препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка [1][2][3].

Данные об исследованиях влияния цефоперазона + сульбактама на фертильность у человека не представлены.

Вводят внутривенно (струйно или капельно) и внутримышечно.

Взрослые

Обычная суточная доза: 2000-4000 мг (цефоперазон + сульбактам в соотношении 1:1, т.е. 1000-2000 мг цефоперазона + 1000-2000 мг сульбактама). Суточную дозу делят на равные части и вводят каждые 12 ч.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза может быть увеличена до 8000 мг при соотношении 1:1 (т.е. до 4000 мг цефоперазона). Пациентам, получающим соотношение 1:1, при необходимости назначают дополнительное введение цефоперазона. Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4000 мг.

Дети

Обычная суточная доза: 40-80 мг/кг/сут (цефоперазон + сульбактам 1:1, т.е. 20–40 мг/кг/сут цефоперазона + 20-40 мг/кг/сут сульбактама). Дозу делят на равные части и вводят каждые 6-12 ч.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях доза может быть увеличена до 160 мг/кг/сут (соотношение 1:1). Суточную дозу делят на 2-4 равные части. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

Новорожденные: в течение первой недели жизни препарат вводят каждые 12 ч.

Особые режимы дозирования

Нарушение функции почек:

- КК 15-30 мл/мин: максимальная доза сульбактама 1000 мг каждые 12 ч (макс. суточная 2000 мг).

- КК < 15 мл/мин: максимальная доза сульбактама 500 мг каждые 12 ч (макс. суточная 1000 мг).

- При тяжелых инфекциях при любой степени снижения КК может потребоваться дополнительное введение цефоперазона.

- Гемодиализ значительно изменяет фармакокинетику сульбактама; введение препарата следует планировать после диализа.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы может потребоваться при тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваниях печени, а также при сочетании с нарушением функции почек. При сочетанных нарушениях и суточной дозе цефоперазона > 2000 мг необходим мониторинг его концентрации в сыворотке; при дозе ≤ 2000 мг - не требуется.

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - на основании имеющихся данных оценить невозможно.

* Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного применения.
§ При расчёте частот в виде отклонений от нормы лабораторных показателей учтены все имеющиеся данные, включая пациентов с исходными отклонениями.
† Имеются сообщения о случаях с летальным исходом.
Расхождение по частоте реакций "головная боль", "зуд", "крапивница", "флебит", "боль и жжение в месте инъекции", "лихорадка", "озноб": в источнике [1] - нечасто, в источниках [2] и [3] - редко.

Симптомы: информация об острой токсичности цефоперазона и сульбактама у человека ограничена. При передозировке следует ожидать появления нежелательных эффектов, зарегистрированных при применении препарата. Необходимо учитывать, что высокая концентрация бета-лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости может привести к неврологическим нарушениям, включая судороги.

Лечение: симптоматическое. Гемодиализ эффективен, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

Аминогликозиды (гентамицин, амикацин, тобрамицин и другие)

Фармацевтическая несовместимость при смешивании в одном растворе. Два препарата вводят путем последовательных инфузий через отдельные катетеры; первичный катетер тщательно промывают между введениями. Интервалы между введениями в течение суток должны быть максимально большими.

Рекомендация: не смешивать в одном контейнере; при необходимости комбинированной терапии использовать раздельные пути введения.

Антикоагулянты (варфарин, гепарин и другие)

Цефоперазон может усиливать антикоагулянтный эффект вследствие подавления синтеза витамина К кишечной микрофлорой, приводя к гипопротромбинемии и коагулопатии. У пациентов, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время.

Рекомендация: при совместном применении регулярно контролировать протромбиновое время; при необходимости назначить витамин К.

Этанол (алкоголь)

При приеме этанола во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после его введения зарегистрированы дисульфирамоподобные эффекты: "приливы", потливость, головная боль, тахикардия.

Рекомендация: предупреждать пациентов о недопустимости употребления алкоголя в ходе лечения и до 5 дней после его завершения; у пациентов на искусственном питании (в том числе парентеральном) избегать применения растворов, содержащих этанол.

Аллергические реакции

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, в том числе с летальным исходом, на фоне терапии бета-лактамными антибиотиками, включая цефалоспорины и комбинацию цефоперазон + сульбактам. Риск выше у пациентов с анамнезом гиперчувствительности ко многим аллергенам. Перед лечением необходим тщательный опрос о ранее наблюдавшихся реакциях гиперчувствительности к цефалоспоринам, пенициллинам или другим лекарственным средствам. Антибиотики следует назначать с осторожностью любому пациенту с любой формой аллергии. При возникновении аллергической реакции - отменить препарат и назначить адекватную терапию. При серьезных анафилактических реакциях необходимо немедленное введение эпинефрина, глюкокортикостероидов, обеспечение проходимости дыхательных путей, включая интубацию [2][3].

Тяжелые кожные реакции

Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и эксфолиативный дерматит, в ряде случаев с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших комбинацию цефоперазон + сульбактам. При появлении признаков тяжелых кожных реакций следует немедленно прекратить лечение и начать соответствующую терапию.

Дефицит витамина К и коагулопатия

Серьезные кровотечения, включая летальные, наблюдались на фоне терапии. При лечении цефоперазоном в редких случаях развивается дефицит витамина К вследствие подавления микрофлоры кишечника. Группа риска: пациенты на неполноценном питании, с синдромом мальабсорбции (муковисцидоз), на длительном парентеральном питании, получающие антикоагулянты. При отнесении к группе риска - контролировать протромбиновое время и при показаниях назначать витамин К. При непрекращающихся кровотечениях без альтернативных причин - прекратить применение.

Длительное лечение

При длительной терапии, как и при применении других антибиотиков, возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов; необходимо тщательное наблюдение. Рекомендуется периодически контролировать показатели функции почек, печени и системы кроветворения. Это особенно важно у новорожденных (в т.ч. недоношенных) и детей раннего возраста.

Диарея, связанная с Clostridioides difficile

Описана при использовании практически всех антибактериальных препаратов, включая комбинацию цефоперазон + сульбактам. Тяжесть варьирует от легкой до тяжелой. При подозрении или установленном диагнозе псевдомембранозного колита комбинацию следует отменить и назначить соответствующее лечение (метронидазол или ванкомицин внутрь, энтеросорбенты, инфузионная терапия) [2]. Применение препаратов, тормозящих перистальтику, противопоказано. Наблюдение за пациентами, перенесшими данную инфекцию, рекомендуется в течение 2 месяцев после завершения антибиотикотерапии.

Нейротоксичность

Сообщалось о случаях нейротоксичности, связанной с лечением цефалоспоринами (энцефалопатия, судороги, миоклонус). Факторы риска: пожилой возраст, почечная недостаточность, заболевания ЦНС, внутривенное введение. При появлении симптомов следует рассмотреть отмену препарата.

Применение у новорожденных

Применение у новорожденных, в том числе недоношенных, недостаточно изучено. До начала терапии необходима оценка соотношения польза/риск.

На основании клинического опыта применения влияние комбинации цефоперазон + сульбактам на способность управлять транспортными средствами и механизмами маловероятно.