Цефалотин (Cefalotin)

Цефалотин действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизма. Существует перекрестная резистентность между цефалоспоринами и пенициллинами.

Грамотрицательные микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазы, такие как Enterobacter spp., Serratia spp., Citobacter spp. и Providencia spp., следует считать устойчивыми к цефалотину. Кроме того, устойчивые к метициллину стафилококки, группа стрептококков D и индол-положительные штаммы Proteus spp. считаются резистентными.

Распространенность приобретенной резистентности может иметь географические различия, а также изменяться с течением времени; необходимо учитывать местную информацию, особенно в случае лечения тяжелых инфекций.

Имеет широкий спектр действия.

Активен in vitro в отношении

- грамположительных микроорганизмов - β-гемолитические и другие Streptococcus spp. (большинство штаммов Enterococcus spp., включая Enterococcus faecalis, резистентны), Staphylococcus spp. (включая коагулазоположительные, коагулазоотрицательные и продуцирующие пенициллиназу штаммы,), Streptococcus pneumoniae;

- грамотрицательных микроорганизмов - Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Proteus mirabilis.

Резистентны следующие микроорганизмы - Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp. (индол-положительные штаммы), Enterobacter spp., метициллинрезистентный Staphylococcus spp., анаэробные микроорганизмы.

Всасывание

Внутримышечное введение

Максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) после внутримышечного введения цефалотина в дозах 0,5 и 1 г достигается через 30 минут и составляет 10 и 20 мкг/мл соответственно; 60-70% дозы введенной внутримышечно выводится почками в течение первых 6 часов.

Внутривенное введение

Через 15 минут после однократного внутривенного введения 1 г цефалотина С_mах была около 30 мкг/мл, через 1 час от 3 до 12 мкг/мл и через 4 часа она уменьшалась до примерно 1 мкг/мл.

После непрерывной инфузии 500 мг/час С_mах составила от 14 до 20 мкг/мл. Через 30 минут после инфузии 2 г цефалотина С_mах составляет примерно от 80 до 100 мкг/мл; через 1 час - от 10 до 40 мкг/мл и через 2 часа - примерно от 3 до 6 мкг/мл; через 5 часов цефалотин в крови не определялся.

Распределение

Связь с белками плазмы крови - 65%. Объем распределения - 18±4 л/1,73 м². Бактерицидная концентрация поддерживается в течение 4-6 часов после введения препарата. В спинномозговой жидкости у детей с менингитом концентрация цефалотина примерно от 0,4 до 1,4 мкг/мл, тогда как этот показатель у взрослых пациентов с менингитом составил от 0,15 до 5 мкг/мл.

При парентеральном введении хорошо проникает и обнаруживается в терапевтических концентрациях в почках, миокарде, коже, мышцах, печени, легких и плевральной жидкости.

Метаболизм

Метаболизируется в печени 20-30%.

Выведение

Период полувыведения (Т_1/2) после внутримышечного введения - 0,5-1 час. Выводится почками путем канальцевой секреции в течение 6 часов: в неизмененном виде - 70-80%, в виде метаболита (дезацетил) - 30%.

Умеренно выводится в ходе гемодиализа, хорошо - при перитонеальном диализе.

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к цефалотину микроорганизмами:

• инфекции нижних дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• перитонит;
• периоперационная профилактика инфекций.

Чувствительность антибиотиков in vitro меняется в зависимости от географического региона и с течением времени, поэтому при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать местную информацию о резистентности. При наличии возможности следует провести определение чувствительности возбудителя к антибактериальным препаратам. Терапия может быть начата эмпирически, до получения результатов теста на чувствительность к антибиотикам. При применении цефалотина следует учитывать официальные национальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных препаратов.

Повышенная чувствительность к цефалотину, вспомогательному веществу и к другим цефалоспоринам; тяжелые реакции повышенной чувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) к пенициллинам и другим бета-лактамным антибиотикам (монобактамы, карбапенемы); период грудного вскармливания; дети с нарушением функции почек; новорожденные (для внутримышечного способа ведения).

Нарушения функции почек, одновременное применение с нефротоксичными препаратами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"), нетяжелые реакции повышенной чувствительности к пенициллинам и к другим бета-лактамным антибиотикам (монобактамы, карбапанемы) в анамнезе, заболевания кишечника (в том числе колит в анамнезе), беременность.

Беременность

В настоящее время недостаточно опубликованных клинических данных о применении цефалотина во время беременности. Тератогенных или фетотоксических эффектов на фоне применения цефалотина во время беременности не выявлено.

Цефалотин проходит через плаценту. Репродуктивная токсичность наблюдалась в доклинических исследованиях на животных.

Применение препарата во время беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Цефалотин выделяется в грудное молоко в небольших количествах.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо отменить.

Препарат вводят внутривенно (в/в) (болюсно в течение 3-5 минут, либо в виде внутривенной инфузии) или внутримышечно. При проведении перитонеального диализа препарат может быть добавлен в диализную жидкость.

Доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции, состояния пациента, а также потенциальной чувствительности возбудителя. При лечении инфекции, вызванной бета-гемолитическим стрептококком группы А, минимальная длительность лечения составляет 10 дней.

Рекомендуются следующие разовые и суточные дозы

Взрослые

Обычно доза препарата составляет от 500 мг до 1 г каждые 4-6 часов.

При неосложненной пневмонии, фурункулезе с целлюлитом и большинстве инфекций мочевыводящих путей обычно доза составляет 500 мг каждые 6 часов.

При тяжелых инфекциях, когда желаемый терапевтический эффект не достигается, доза препарата может быть увеличена путем проведения инъекций каждые 4 часа или путем увеличения дозы препарата до 1 г.

При жизнеугрожающих инфекциях доза может быть увеличена до 2 г каждые 4 часа. Максимальная суточная доза - 12 г.

Для периоперационной профилактики - 1-2 г в/в за 0.5-1 ч до начала операции, затем в зависимости от длительности операции - в той же дозе во время операции, затем каждые 6 ч - в течение суток после операции.

Дети

Дозировка должна быть пропорционально уменьшена с учетом возраста, массы тела и тяжести заболевания. Рекомендуемая доза составляет 60 мг/кг/сут (от 40 до 80 мг/кг/сут) разделенная на равные дозы в течение суток.

У новорожденных с массой тела менее 2 кг рекомендуемая доза составляет 20 мг/кг каждые 12 часов.

Для периоперационной профилактики - 20-30 мг/кг в/в по схеме, указанной для взрослых пациентов.

Побочные действия систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием классификации Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая единичные случаи), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - вторичные инфекции, вызванные нечувствительными микроорганизмами.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения. Как правило, данные нежелательные явления носят кратковременный характер и являются обратимыми. Очень редко - гемолитическая анемия, гранулоцитопения, панцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - сывороточная болезнь; очень редко - анафилактический шок.

Нарушения со стороны нервной системы: очень редко - энцефалопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко - бронхоспазм, одышка, ларингоспазм.

Нарушения со стороны сосудов: очень редко - снижение артериального давления.

Нарушения со стороны сердца: очень редко - аритмия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - преходящее повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы; очень редко - холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): часто - рвота, тошнота, диарея, псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - макулопапулезная сыпь, крапивница, эритема; редко - кожная сыпь, аномальный запах изо рта; очень редко - цианоз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - преходящее повышение концентрации мочевины и снижение клиренса креатинина (как правило, у пациентов, с существующей почечной недостаточностью); нечасто - нефропатия неуточненная и другие проявления нефротоксичности.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - боль в месте инъекции после внутримышечного введения, иногда с развитием уплотнения; нечасто - флебит и тромбофлебит - при внутривенном введении.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - ложноположительная реакция Кумбса.

Симптомы: усиление проявления побочных эффектов, судороги.

Лечение: симптоматическое. При судорогах возможно проведение противосудорожной терапии. Контроль жизненно важных функций, обеспечение проходимости дыхательных путей. Возможно применение гемодиализа и перитонеального диализа.

При совместном применении с пробенецидом снижается почечный клиренс цефалотина, что приводит к увеличению времени выведения препарата и повышению его плазменной концентрации.

Цефалотин способен снижать эффективность пероральных контрацептивов, что может потребовать применения дополнительных негормональных методов контрацепции.

Риск развития поражения почек увеличивается при одновременном применении цефалотина с аминогликозидами, полимиксинами, этакриловой кислотой, фуросемидом. При необходимости одновременного применения необходим контроль функции почек.

При совместном применении цефалотина с "петлевыми" диуретиками (например, фуросемидом) происходит блокада канальцевой секреции цефалотина, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови. По этой причине следует избегать совместного применения данных препаратов.

При одновременном применении с антикоагулянтами возможен аддитивный эффект, с метотрексатом возможно снижение эффективности метотрексата.

Возможно усиление риска кровотечений при одновременном применении с салицилатами, цефалоспоринами, нестероидными противовоспалительными препаратами, сульфинпиразоном.

Реакции повышенной чувствительности

До начала применения препарата следует собрать аллергологический анамнез пациента из-за возможности развития реакций перекрестной повышенной чувствительности между цефалоспоринами и пенициллинами или другими бета-лактамами. В случае развития реакции повышенной чувствительности, необходима отмена цефалотина, назначение соответствующей симптоматической терапии.

Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми реакциями повышенной чувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) к пенициллинам и другим бета-лактамным антибиотикам (монобактамы, карбапенемы).

Необходимо особенно внимательное наблюдение за пациентами со склонностью к аллергическим реакциям (аллергический ринит, бронхиальная астма), так как на фоне наличия подобных состояний риск реакций повышенной чувствительности возрастает.

Влияние на лабораторные показатели

На фоне применения препарата возможны ложноположительные реакции определения глюкозы в моче при использовании реактива Бенедикта или Фелинга, а также ложноположительные результаты прямой и непрямой пробы Кумбса.

При длительном применении препарата необходим контроль картины периферической крови.

Диарея, ассоциированная с применением антибактериальных препаратов

Развитие тяжелой и персистирующей диареи во время лечения и в первые недели после завершения терапии может быть проявлением Clostridium difficile-ассоциированной диареи - псевдомембранозного колита. Так как данное состояние является жизнеугрожающим, препарат следует немедленно отменить и назначить специфическую антибактериальную терапию (например, ванкомицин или метронидазол). Показано проведение симптоматической поддерживающей терапии, включая коррекцию водно-электролитного баланса, алиментарных нарушений. Применение лекарственных препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано. В особенно тяжелых случаях, при резистентности инфекции к проводимой антибактериальной терапии, может потребоваться выполнение колэктомии.

Следует уделять особое внимание тщательному сбору анамнеза пациента, так как описаны случаи развития псевдомембранозного колита в течение двух месяцев с момента проведения антибактериальной терапии.

Нарушение функции почек

Вследствие кумуляции препарата в организме, у пациентов со сниженной функцией почек дозу препарата следует подбирать в соответствии с выраженностью почечной недостаточности (см. раздел "Способ применения и дозы"). Хотя применение цефалотина редко вызывает нарушение функции почек и развитие почечной недостаточности, рекомендуется оценивать функцию почек на фоне применения препарата, особенно у пациентов, находящихся в тяжелом состоянии, при применении высоких доз препарата и/или других нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, "петлевых" диуретиков). Применение высоких доз цефалотина у пациентов с почечной недостаточностью может вызвать развитие судорог.

Развитие бактериальной резистентности и суперинфекций

Долговременное применение препарата может спровоцировать появление резистентных штаммов бактерий. Следует тщательно контролировать состояние пациентов на предмет возможности развития суперинфекции и предпринимать соответствующие меры в случае ее развития.

Прием этанола (алкоголя) во время лечения

Вследствие возможности развития дисульфирамоподобных реакций на фоне применения препарата, в период лечения пациентам следует воздержаться от употребления алкоголя.