Цефалотин (Cefalotin)

Механизм действия. Цефалотин действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизма. Существует перекрёстная резистентность между цефалоспоринами и пенициллинами. Грамотрицательные микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазы, такие как Enterobacter spp., Serratia spp., Citobacter spp. и Providencia spp., следует считать устойчивыми к цефалотину. Кроме того, устойчивые к метициллину стафилококки, группа стрептококков D и индол-положительные штаммы Proteus spp. считаются резистентными.

Цефалотин является полусинтетическим β-лактамным антибиотиком и относится к I поколению цефалоспоринов. Распространённость приобретённой резистентности может иметь географические различия, а также изменяться с течением времени; необходимо учитывать местную информацию, особенно в случае лечения тяжёлых инфекций. Имеет широкий спектр действия. Активен in vitro в отношении:

• грамположительных микроорганизмов — β-гемолитические и другие Streptococcus spp. (большинство штаммов Enterococcus spp., включая Enterococcus faecalis, резистентны), Staphylococcus spp. (включая коагулазоположительные, коагулазоотрицательные и продуцирующие пенициллиназу штаммы), Streptococcus pneumoniae;
• грамотрицательных микроорганизмов — Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Proteus mirabilis.

Резистентны следующие микроорганизмы: Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp. (индол-положительные штаммы), Enterobacter spp., метициллинрезистентный Staphylococcus spp., анаэробные микроорганизмы.

Всасывание.

Внутримышечное введение. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) после внутримышечного введения цефалотина в дозах 0,5 и 1 г достигается через 30 минут и составляет 10 и 20 мкг/мл соответственно; 60–70% дозы, введённой внутримышечно, выводится почками в течение первых 6 часов.

Внутривенное введение. Через 15 минут после однократного внутривенного введения 1 г цефалотина Cmax была около 30 мкг/мл, через 1 час — от 3 до 12 мкг/мл и через 4 часа уменьшалась до примерно 1 мкг/мл. После непрерывной инфузии 500 мг/час Cmax составила от 14 до 20 мкг/мл. Через 30 минут после инфузии 2 г цефалотина Cmax составляет примерно от 80 до 100 мкг/мл; через 1 час — от 10 до 40 мкг/мл и через 2 часа — примерно от 3 до 6 мкг/мл; через 5 часов цефалотин в крови не определялся.

Распределение. Связь с белками плазмы крови — 65%. Объём распределения — 18±4 л/1,73 м². Бактерицидная концентрация поддерживается в течение 4–6 часов после введения препарата. В спинномозговой жидкости у детей с менингитом концентрация цефалотина составляет примерно от 0,4 до 1,4 мкг/мл, тогда как у взрослых пациентов с менингитом этот показатель составил от 0,15 до 5 мкг/мл. При парентеральном введении хорошо проникает и обнаруживается в терапевтических концентрациях в почках, миокарде, коже, мышцах, печени, лёгких и плевральной жидкости.

Биотрансформация. Метаболизируется в печени на 20–30%.

Элиминация. Период полувыведения (T1/2) после внутримышечного введения составляет 0,5–1 час. Выводится почками путём канальцевой секреции в течение 6 часов: в неизменённом виде — 70–80%, в виде метаболита (дезацетил) — 30%. Умеренно выводится в ходе гемодиализа, хорошо — при перитонеальном диализе.

Особые группы. При нарушении выделительной функции почек концентрация в крови увеличивается, а время выведения почками удлиняется. T1/2 — 3–18 часов после внутримышечной инъекции (у новорождённых в возрасте до 1 недели — 1,5–2 часа).

• Инфекции нижних дыхательных путей (Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения)
• Инфекции мочевыводящих путей (Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения)
• Инфекции кожи и мягких тканей (Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения)
• Перитонит (Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения)
• Периоперационная профилактика инфекций (Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения)

• Гиперчувствительность к цефалотину и к другим цефалоспоринам
• Тяжёлые реакции повышенной чувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) к пенициллинам и другим бета-лактамным антибиотикам (монобактамы, карбапенемы)
• Период грудного вскармливания
• Дети с нарушением функции почек
• Новорождённые (для внутримышечного способа введения)

• Нарушения функции почек
• Одновременное применение с нефротоксичными препаратами
• Нетяжёлые реакции повышенной чувствительности к пенициллинам и к другим бета-лактамным антибиотикам (монобактамы, карбапенемы) в анамнезе
• Заболевания кишечника (в том числе колит в анамнезе)
• Беременность

Беременность. В настоящее время недостаточно опубликованных клинических данных о применении цефалотина во время беременности. Тератогенных или фетотоксических эффектов на фоне применения цефалотина во время беременности не выявлено. Цефалотин проходит через плаценту. Репродуктивная токсичность наблюдалась в доклинических исследованиях на животных. Применение препарата во время беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Цефалотин выделяется в грудное молоко в небольших количествах. При необходимости применения цефалотина в период лактации грудное вскармливание необходимо отменить.

В источниках данные о влиянии цефалотина на фертильность не представлены.

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения: препарат вводят внутривенно (болюсно в течение 3–5 минут, либо в виде внутривенной инфузии) или внутримышечно. При проведении перитонеального диализа препарат может быть добавлен в диализную жидкость.

Доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции, состояния пациента, а также потенциальной чувствительности возбудителя. При лечении инфекции, вызванной бета-гемолитическим стрептококком группы А, минимальная длительность лечения составляет 10 дней.

Взрослые. Обычно доза составляет от 500 мг до 1 г каждые 4–6 часов. При неосложнённой пневмонии, фурункулёзе с целлюлитом и большинстве инфекций мочевыводящих путей обычно доза составляет 500 мг каждые 6 часов. При тяжёлых инфекциях, когда желаемый терапевтический эффект не достигается, доза может быть увеличена путём проведения инъекций каждые 4 часа или путём увеличения дозы до 1 г. При жизнеугрожающих инфекциях доза может быть увеличена до 2 г каждые 4 часа. Максимальная суточная доза — 12 г. Для периоперационной профилактики — 1–2 г внутривенно за 0,5–1 ч до начала операции, затем в зависимости от длительности операции — в той же дозе во время операции, затем каждые 6 ч в течение суток после операции.

Дети. Дозировка должна быть пропорционально уменьшена с учётом возраста, массы тела и тяжести заболевания. Рекомендуемая доза составляет 60 мг/кг/сут (от 40 до 80 мг/кг/сут), разделённая на равные дозы в течение суток. У новорождённых с массой тела менее 2 кг рекомендуемая доза составляет 20 мг/кг каждые 12 часов. Для периоперационной профилактики — 20–30 мг/кг внутривенно по схеме, указанной для взрослых пациентов.

Нарушение функции почек у взрослых. После начальной нагрузочной дозы 1–2 г дозу препарата снижают в зависимости от клиренса креатинина (КК), тяжести инфекции и чувствительности микроорганизмов:

• при КК 50–80 мл/мин — не более 2 г каждые 6 часов;
• при КК 25–49 мл/мин — до 1,5 г каждые 6 часов;
• при КК 10–24 мл/мин — до 1 г каждые 6 часов;
• при КК 2–9 мл/мин — до 0,5 г каждые 6 часов;
• при КК менее 2 мл/мин — до 0,5 г каждые 8 часов.

В случае выраженной олигурии или увеличения концентрации мочевины в крови выше 50 мг на 100 мл обычно достаточно дозы до 6 г в сутки. У пациентов с анурией рекомендуется начинать лечение с дозы до 6 г внутривенно в течение первых 24 часов лечения. После этого введение продолжают, разделяя на равные фракции (каждые 12–24 часа) — суточная доза от 1 до 3 г препарата. Если пациент должен пройти процедуру диализа, препарат вводят каждые 8–12 часов.

Внутримышечное введение. Для внутримышечного введения 0,5 г препарата растворяют в 2 мл стерильной воды для инъекций, 1 г — в 4 мл. Если содержимое флакона полностью не растворяется, может быть добавлено небольшое количество растворителя (например, 0,2 мл). Максимальная доза для внутримышечного введения — 1 г.

Внутривенное введение. Внутривенное введение предпочтительно применять в случаях тяжёлых или угрожающих жизни инфекций.

Внутривенное болюсное введение. 1 г или 2 г препарата, растворённого в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида, вводят внутривенно медленно (в течение 3–5 минут) или вводят в трубку инфузионной системы, если пациенту вводятся следующие растворы: 5% раствор декстрозы, 0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера лактат, 5% раствор декстрозы в растворе Рингера лактат.

Внутривенная инфузия. Применяют 2 г или 4 г препарата, которые должны быть сначала растворены в, по крайней мере, 20 мл стерильной воды для инъекций, а затем добавлены во флакон для внутривенной инфузии с 5% раствором декстрозы, 0,9% раствором натрия хлорида или раствором Рингера лактата. Объём растворителя и выбор между 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы должен определяться на основе кислотно-щелочного состояния пациента.

Интраперитонеальное введение. При перитонеальном диализе препарат может вводиться в течение всего периода (от 16 до 30 часов), добавляя цефалотин в диализную жидкость из расчёта до 6 мг на 100 мл. Показано, что 44% введённого цефалотина всасывается в системный кровоток, где сывороточные концентрации составляют 10 мкг/мл. Не отмечено никаких признаков кумуляции и не наблюдалось нежелательных местных или системных реакций. Интраперитонеальное введение может также применяться у пациентов с перитонитом. Для этого растворяют цефалотин в 0,9% растворе натрия хлорида до получения концентрации от 0,1% до 4%. При расчёте суммарной суточной дозы нужно учитывать дозу цефалотина, которую ввели интраперитонеально. Во время разведения флаконы необходимо энергично встряхивать до полного растворения.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Вторичные инфекции, вызванные нечувствительными микроорганизмами — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эозинофилия — Нечасто

Тромбоцитопения — Нечасто

Нейтропения — Нечасто

Гемолитическая анемия — Очень редко

Гранулоцитопения — Очень редко

Панцитопения — Очень редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Сывороточная болезнь — Редко

Анафилактический шок — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Энцефалопатия — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм — Очень редко

Одышка — Очень редко

Ларингоспазм — Очень редко

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления — Очень редко

Нарушения со стороны сердца

Аритмия — Очень редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Преходящее повышение активности «печёночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы — Нечасто

Холестатическая желтуха — Очень редко

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Рвота — Часто

Тошнота — Часто

Диарея — Часто

Псевдомембранозный колит — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Макулопапулёзная сыпь — Нечасто

Крапивница — Нечасто

Эритема — Нечасто

Кожная сыпь — Редко

Аномальный запах изо рта — Редко

Цианоз — Очень редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Преходящее повышение концентрации мочевины и снижение клиренса креатинина — Часто

Нефропатия неуточнённая и другие проявления нефротоксичности — Нечасто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Боль в месте инъекции после внутримышечного введения, иногда с развитием уплотнения — Часто

Флебит и тромбофлебит при внутривенном введении — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Ложноположительная реакция Кумбса — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая единичные случаи), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Симптомы. Усиление проявления побочных эффектов, судороги.

Лечение. Симптоматическое. При судорогах возможно проведение противосудорожной терапии. Контроль жизненно важных функций, обеспечение проходимости дыхательных путей. Возможно применение гемодиализа и перитонеального диализа.

Пробенецид

При совместном применении с пробенецидом снижается почечный клиренс цефалотина, что приводит к увеличению времени выведения препарата и повышению его плазменной концентрации.

Пероральные контрацептивы

Цефалотин способен снижать эффективность пероральных контрацептивов, что может потребовать применения дополнительных негормональных методов контрацепции.

Аминогликозиды, полимиксины, этакриновая кислота

Риск развития поражения почек увеличивается при одновременном применении цефалотина с аминогликозидами, полимиксинами, этакриновой кислотой, фуросемидом. При необходимости одновременного применения необходим контроль функции почек.

«Петлевые» диуретики (фуросемид)

При совместном применении цефалотина с «петлевыми» диуретиками (например, фуросемидом) происходит блокада канальцевой секреции цефалотина, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови. По этой причине следует избегать совместного применения данных препаратов.

Антикоагулянты, метотрексат

При одновременном применении с антикоагулянтами возможен аддитивный эффект, с метотрексатом возможно снижение эффективности метотрексата.

Салицилаты, цефалоспорины, НПВП, сульфинпиразон

Возможно усиление риска кровотечений при одновременном применении с салицилатами, цефалоспоринами, нестероидными противовоспалительными препаратами, сульфинпиразоном.

Реакции повышенной чувствительности. До начала применения цефалотина следует собрать аллергологический анамнез пациента из-за возможности развития реакций перекрёстной повышенной чувствительности между цефалоспоринами и пенициллинами или другими бета-лактамами. В случае развития реакции повышенной чувствительности необходима отмена цефалотина, назначение соответствующей симптоматической терапии. Цефалотин противопоказан пациентам с тяжёлыми реакциями повышенной чувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) к пенициллинам и другим бета-лактамным антибиотикам (монобактамы, карбапенемы). Необходимо особенно внимательное наблюдение за пациентами со склонностью к аллергическим реакциям (аллергический ринит, бронхиальная астма), так как на фоне наличия подобных состояний риск реакций повышенной чувствительности возрастает.

Диарея, ассоциированная с применением антибактериальных препаратов. Развитие тяжёлой и персистирующей диареи во время лечения и в первые недели после завершения терапии может быть проявлением Clostridium difficile-ассоциированной диареи — псевдомембранозного колита. Так как данное состояние является жизнеугрожающим, цефалотин следует немедленно отменить и назначить специфическую антибактериальную терапию (например, ванкомицин или метронидазол). Показано проведение симптоматической поддерживающей терапии, включая коррекцию водно-электролитного баланса, алиментарных нарушений. Применение лекарственных препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано. В особенно тяжёлых случаях, при резистентности инфекции к проводимой антибактериальной терапии, может потребоваться выполнение колэктомии. Следует уделять особое внимание тщательному сбору анамнеза пациента, так как описаны случаи развития псевдомембранозного колита в течение двух месяцев с момента проведения антибактериальной терапии.

Нарушение функции почек. Вследствие кумуляции препарата в организме, у пациентов со сниженной функцией почек дозу препарата следует подбирать в соответствии с выраженностью почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Хотя применение цефалотина редко вызывает нарушение функции почек и развитие почечной недостаточности, рекомендуется оценивать функцию почек на фоне применения препарата, особенно у пациентов, находящихся в тяжёлом состоянии, при применении высоких доз препарата и/или других нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, «петлевых» диуретиков). Применение высоких доз цефалотина у пациентов с почечной недостаточностью может вызвать развитие судорог.

Развитие бактериальной резистентности и суперинфекций. Долговременное применение препарата может спровоцировать появление резистентных штаммов бактерий. Следует тщательно контролировать состояние пациентов на предмет возможности развития суперинфекции и предпринимать соответствующие меры в случае её развития.

Нет данных о влиянии цефалотина на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами.