Валсартан + Сакубитрил (Valsartan + Sacubitril)

Механизм действия комплекса Валсартан + Сакубитрил

Препарат Валсартан + Сакубитрил содержит солевой комплекс анионных форм Валсартана и Сакубитрила, катионов натрия и молекул воды в молярном соотношении 1:1:3:3 соответственно.

Действие препарата опосредовано новым механизмом — одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы, NEP) сакубитрилатом (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT₁) валсартаном, являющимся антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Механизм действия сакубитрила (ингибирование неприлизина)

Под влиянием сакубитрилата происходит увеличение количества пептидов, разрушаемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды — НУП). НУП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряжённые с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Это вызывает:

• вазодилатацию;
• увеличение натрийуреза и диуреза;
• увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока;
• подавление высвобождения ренина и альдостерона;
• снижение симпатической активности;
• антигипертрофическое действие;
• антифибротическое действие.

Механизм действия валсартана (блокада рецепторов ангиотензина II)

Валсартан, избирательно блокируя AT₁-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает:

• сужение сосудов;
• задержку натрия и воды почками;
• активацию роста и пролиферацию клеток;
• последующее дезадаптивное ремоделирование сердечно-сосудистой системы.

Взаимодополняющие эффекты обоих компонентов оказывают благоприятное воздействие на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамические эффекты комплекса валсартана и сакубитрила оценивали после однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В 7-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ применение комплекса приводило к статистически значимому:

• кратковременному увеличению натрийуреза;
• увеличению концентрации цГМФ в моче;
• снижению концентрации MR-proANP и NT-proBNP в плазме крови (по сравнению с валсартаном).

В 21-дневном исследовании применение комплекса вызывало статистически значимое:

• увеличение концентрации ANP и цГМФ в моче;
• увеличение концентрации цГМФ в плазме крови;
• снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием).

Кроме того, применение комплекса блокирует AT₁-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови.

Абсорбция

После приёма внутрь комплекс валсартана и сакубитрила распадается на валсартан и сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием активного метаболита — сакубитрилата. Концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 1,5, 0,5 и 2 часа соответственно.

Абсолютная биодоступность валсартана и сакубитрила после приёма внутрь составляет 23% и ≥60% соответственно. Валсартан в составе комплекса обладает большей биодоступностью по сравнению с другими таблетированными формами валсартана.

При двукратном применении в сутки равновесные концентрации валсартана, сакубитрила и сакубитрилата достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления валсартана и сакубитрила в равновесном состоянии не отмечается; накопление сакубитрилата превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза.

При однократном ежедневном приёме равновесные уровни достигаются в течение 5 дней без накопления валсартана и сакубитрила, с 1,2-кратным накоплением сакубитрилата.

Приём комплекса одновременно с едой не оказывал клинически значимого влияния на системное воздействие валсартана, сакубитрила и сакубитрилата. Время приёма не зависит от времени приёма пищи.

Распределение

Комплекс в значительной степени связан с белками плазмы крови (94–97%). Сакубитрилат в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%). Кажущийся объём распределения составляет от 75 до 103 л.

Биотрансформация

Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в сакубитрилат, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени — в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введённой дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит.

Поскольку и валсартан, и сакубитрил в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов CYP450, изменение их фармакокинетики при одновременном применении препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, маловероятно. Комплекс не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450. [1]

Выведение

После приёма внутрь ~13% валсартана и его метаболитов, а также 52–68% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) выводятся почками; 86% валсартана и его метаболитов, а также 37–48% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) выводятся через кишечник.

Средние периоды полувыведения (T₁/₂) валсартана, сакубитрила и сакубитрилата составляют приблизительно 9,90, 1,43 и 11,48 часа соответственно.

Фармакокинетические параметры изменяются пропорционально дозе в диапазоне 50–400 мг.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Экспозиция валсартана и сакубитрилата повышается на 30% и 42% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Коррекции дозы не требуется.

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой (рСКФ 89–60 мл/мин/1,73 м²) и умеренной степени (рСКФ 59–30 мл/мин/1,73 м²) AUC сакубитрилата была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) AUC сакубитрилата увеличивалась в 2,7 раза. Для валсартана корреляции AUC с функцией почек не наблюдалось.

Печёночная недостаточность. При нарушениях функции печени лёгкой и умеренной степени экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно; сакубитрилата — в 1,5 и 1,9 раза; валсартана — в 1,2 и 2,1 раза.

Этническая принадлежность и пол. Фармакокинетика комплекса существенно не различается у пациентов разных расовых и этнических групп, а также у мужчин и женщин.

Дети. Применение у пациентов данной категории не изучено.

• Хроническая сердечная недостаточность с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине СН. Максимальное снижение риска наблюдается у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормы
• Эссенциальная артериальная гипертензия

• Гиперчувствительность к сакубитрилу, валсартану или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременное применение с ингибиторами АПФ, а также в период 36 часов после отмены иАПФ (риск ангионевротического отёка).
• Наличие ангионевротического отёка в анамнезе на фоне предшествующей терапии иАПФ или АРА II.
• Наследственный ангионевротический отёк.
• Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренным или тяжёлым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²).
• Нарушение функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз.
• Беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания.
• Одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II (в состав препарата входит валсартан).

Препарат необходимо применять с осторожностью при следующих состояниях:

• Тяжёлые нарушения функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²), в т. ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²), в связи с ограниченностью данных по безопасности у пациентов данной категории.
• Двусторонний стеноз почечной артерии.
• Гиповолемия, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой.
• Одновременное применение с препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия).
• Одновременное применение со статинами, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа.
• Ангионевротический отёк в анамнезе (в связи с отсутствием данных по применению у пациентов данной категории); пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отёка.

Выраженное снижение АД. У пациентов, получавших препарат, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При её возникновении следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин (гиповолемии). Если гипотензия сохраняется, следует уменьшить дозу или временно отменить препарат. Вероятность артериальной гипотензии выше у пациентов с гиповолемией. Перед началом применения следует провести коррекцию содержания натрия и/или восполнить ОЦК.

Нарушения функции почек. Как любой препарат, действующий на РААС, может вызывать ухудшение функции почек. При клинически значимом ухудшении функции почек следует рассмотреть уменьшение дозы.

Гиперкалиемия. Как любой препарат, действующий на РААС, может увеличивать риск гиперкалиемии. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, сахарным диабетом, гипоальдостеронизмом или диетой с высоким содержанием калия.

Ангионевротический отёк. При возникновении — немедленно отменить препарат. При распространении отёка на язык, голосовые складки или гортань — немедленно ввести эпинефрин (адреналин) 1:1000 (0,3–0,5 мл подкожно) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Повторно назначать препарат не следует.

Пациенты со стенозом почечной артерии. Как и другие препараты, действующие на РААС, может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина. Применять с осторожностью, с регулярным контролем функции почек.

Беременность

Противопоказан при беременности и при планировании беременности

Как и другие препараты, действующие на РААС, не следует применять во время беременности. Действие комплекса опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому риск для плода нельзя исключить. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорождённых. При наступлении беременности во время лечения пациентке следует прекратить приём препарата и проинформировать лечащего врача.

Лактация

Противопоказан в период грудного вскармливания.

Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у человека. В доклинических исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих крыс. Решение об отказе от грудного вскармливания или об отмене лечения и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учётом важности применения препарата для матери.

Данных о влиянии препарата валсартан + сакубитрил на фертильность мужчин и женщин нет. В доклинических исследованиях снижения фертильности у животных отмечено не было.

Следует информировать пациенток с сохранённым репродуктивным потенциалом о возможных последствиях применения препарата во время беременности и о необходимости использования надёжных методов контрацепции во время лечения и в течение одной недели после последнего приёма.

Сердечная недостаточность

Целевая (максимальная суточная) доза: 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в сутки.

Рекомендуемая начальная доза: 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг) 2 раза в сутки. В зависимости от переносимости дозу следует увеличивать в 2 раза каждые 2–4 недели вплоть до достижения целевой дозы.

Для пациентов, не получавших ранее иАПФ или АРА II, или получавших их в низких дозах: начинать терапию в дозе 50 мг (25,7 мг + 24,3 мг) 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3–4 недели).

Применение возможно не ранее, чем через 36 часов после отмены иАПФ.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза: 200 мг 1 раз в сутки.

При недостаточном контроле АД — повышение до 400 мг 1 раз в сутки.

У пациентов с гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью соблюдается режим дозирования как при СН (200 мг дважды в день).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность:

• Лёгкая (рСКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) и умеренная (рСКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) — коррекции дозы не требуется.
• Тяжёлая (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) при СН — рекомендуемая начальная доза 50 мг 2 раза в сутки
• Тяжёлая при гипертензии — безопасность и эффективность не установлены.

Печёночная недостаточность:

• Лёгкая (класс A по Чайлд-Пью) — коррекции дозы не требуется.
• Умеренная (класс B) при СН — начальная доза 50 мг 2 раза в сутки.
• Умеренная (класс B) при гипертензии — начальная доза 100 мг 1 раз в сутки
• Тяжёлая (класс C) — применение не рекомендовано.

Пожилые пациенты (>65 лет): коррекции дозы не требуется.

Дети (0–18 лет): безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Способ применения

Применяют внутрь. Время приёма не зависит от приёма пищи.

При развитии признаков нарушения переносимости (клинически выраженное снижение АД, гиперкалиемия, нарушение функции почек) следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или коррекции дозы одновременно применяемых препаратов.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (включая кожную сыпь, кожный зуд, анафилаксию) — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкалиемия — Очень часто (≥1/10)

Гипокалиемия — Часто (≥1/100, <1/10)

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто (≥1/100, <1/10)

Головная боль — Часто (≥1/100, <1/10)

Ортостатическое головокружение — Нечасто (≥1/1000, <1/100)

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Часто (≥1/100, <1/10)

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Очень часто (≥1/10)

Обморок — Часто (≥1/100, <1/10)

Ортостатическая гипотензия — Часто (≥1/100, <1/10)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто (≥1/100, <1/10)

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто (≥1/100, <1/10)

Тошнота — Часто (≥1/100, <1/10)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ангионевротический отёк — Нечасто (≥1/1000, <1/100)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек — Очень часто (≥1/10)

Почечная недостаточность (в т. ч. острая) — Часто (≥1/100, <1/10)

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Часто (≥1/100, <1/10)

Астения — Часто (≥1/100, <1/10)

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто (≥1/100, <1/10)

Классификация частот НЛР (Распоряжение Коллегии ЕЭК № 187): очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Данных о передозировке у человека недостаточно. Однократное применение в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг (14 дней) у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью. Наиболее вероятным симптомом передозировки является артериальная гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием препарата.

Лечение

Рекомендовано симптоматическое лечение. Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.

Противопоказанные лекарственные взаимодействия

Ингибиторы АПФ (иАПФ)

Одновременное ингибирование неприлизина и ингибирование АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отёка.

Рекомендация: Применение возможно не ранее, чем через 36 часов после отмены иАПФ, и наоборот.

Алискирен (у пациентов с СД или нарушением функции почек рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²)

Одновременное применение противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или умеренным/тяжёлым нарушением функции почек.

Другие антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

Поскольку одно из действующих веществ является АРА II, одновременное применение с другим препаратом, содержащим АРА II, не рекомендуется.

Взаимодействия, которые необходимо учитывать

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)

Сакубитрил подавляет активность переносчиков OATP1B1 и OATP1B3, что может увеличивать системную экспозицию субстратов этих транспортёров — статинов. При одновременном применении с аторвастатином C_max аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, AUC — до 1,3 раза. Клинически значимого взаимодействия с симвастатином не отмечено.

Рекомендация: Применять одновременно со статинами с осторожностью.

Силденафил и другие ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5)

Однократное применение силденафила у пациентов, получающих комплекс, усиливало антигипертензивное действие.

Рекомендация: Применять с осторожностью.

Калийсберегающие диуретики и препараты калия

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (спиронолактон, эплеренон), препаратов калия или калийсодержащих заменителей соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина.

Рекомендация: При одновременном применении регулярно контролировать содержание калия.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе ингибиторы ЦОГ-2

У пациентов старше 65 лет, с гиповолемией или нарушением функции почек применение с НПВП может увеличивать риск ухудшения функции почек. Рекомендация: При совместном применении контролировать функцию почек до начала терапии и при изменении схемы.

Препараты лития

Прямых данных о взаимодействии с препаратами лития нет. При одновременном применении лития с иАПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление токсических проявлений.

Рекомендуется тщательно контролировать содержание лития. Применение диуретиков дополнительно увеличивает риск токсического действия лития.

Ингибиторы белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (рифампицин, циклоспорин) и MRP2 (ритонавир)

Может увеличиваться системная экспозиция сакубитрилата или валсартана.

Рекомендация: В начале и при завершении одновременного применения требуется осторожность.

Алискирен (у пациентов без СД и с нормальной функцией почек)

У пациентов без сахарного диабета и без нарушения функции почек одновременное применение с алискиреном не рекомендовано.

Выраженное снижение АД. У пациентов, получавших препарат, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. Необходимо корректировать дозы диуретиков и сопутствующих гипотензивных средств. Перед началом терапии следует провести коррекцию содержания натрия и/или восполнить ОЦК.

Нарушения функции почек. Как и любой препарат, действующий на РААС, может вызывать ухудшение функции почек. При клинически значимом ухудшении рекомендуется рассмотреть снижение дозы.

Гиперкалиемия. Может увеличивать риск гиперкалиемии. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия, особенно при тяжёлых нарушениях функции почек, сахарном диабете, гипоальдостеронизме, диете с высоким содержанием калия.

Ангионевротический отёк. При возникновении — немедленно отменить препарат и назначить надлежащее лечение. При отёке гортани — возможен летальный исход, необходимо немедленное введение эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0,3–0,5 мл подкожно). Повторно не назначать. Пациенты негроидной расы более подвержены риску.

Пациенты со стенозом почечной артерии. Возможно повышение концентрации мочевины и креатинина. Применять с осторожностью, контролировать функцию почек.

Применение вместе с иАПФ. Одновременное ингибирование неприлизина и АПФ существенно увеличивает риск ангионевротического отёка; применение возможно не ранее чем через 36 часов после отмены иАПФ.

Педиатрические пациенты. Безопасность и эффективность у детей и подростков не установлены.

Пациенты негроидной расы. Могут быть более подвержены риску ангионевротического отёка.

Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами отсутствуют. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.