Маннитол (Mannitol)

Раствор для инфузий. Маннитол — осмотический диуретик, который за счет повышения осмотического давления плазмы крови и фильтрации в почечных клубочках, без последующей канальцевой реабсорбции (маннит мало подвергается обратному всасыванию), приводит к удерживанию воды в канальцах почек и увеличению объема мочи. Действует маннитол, в основном, в проксимальных канальцах, хотя эффект в незначительной степени сохраняется в нисходящей петле нефрона и в собирательных трубочках. Не проникает через клеточные и тканевые барьеры (например, гематоэнцефалический барьер), не повышает содержание остаточного азота в крови. Повышая осмолярность плазмы крови, вызывает перемещение жидкости из тканей (в частности, глазного яблока, головного мозга) в сосудистое русло, увеличивает объем циркулирующей крови (ОЦК). Диурез сопровождается умеренным увеличением натрийуреза без существенного влияния на выведение ионов калия. Диуретический эффект тем выше, чем больше концентрация (доза). Неэффективен при нарушении фильтрационной функции почек, а также при азотемии у больных с циррозом печени и с асцитом [2,3]. Порошок для ингаляций дозированный. Высушенный распылением маннитол вводится с помощью особого устройства для ингаляции. Ингаляция маннитола предназначена для улучшения легочной гигиены путем коррекции нарушения мукоцилиарного клиренса, характерного для муковисцидоза; точный механизм действия неизвестен. Предполагается, что при ингаляционном введении маннитола изменяются вязкоэластические свойства мокроты, повышается гидратация околореснитчатого слоя жидкости и увеличивается мукоцилиарный и кашлевой клиренс [1].

Всасывание. Маннитол плохо всасывается при приеме внутрь, поэтому раствор вводят внутривенно [2]. При ингаляционном введении абсолютная биодоступность маннитола по сравнению с внутривенным введением составляет 0,59 ± 0,15; T_max после ингаляции — 1,5 ± 0,5 часа; скорость и степень всасывания близки к таковым при пероральном приеме [1].

Распределение. Объем распределения маннитола соответствует объему экстрацеллюлярной жидкости, поскольку он распределяется только во внеклеточном секторе; препарат не проникает через клеточные мембраны и тканевые барьеры (гематоэнцефалический, плацентарный) [2,3]. При внутривенном введении дозы 500 мг объем распределения составлял 34,3 ± 13,8 л; исследования оседания в легких показали 24,7 % оседания ингаляционного маннитола в органе-мишени [1].

Биотрансформация. Маннитол может подвергаться незначительному метаболизму в печени с образованием гликогена [2,3]. После перорального введения метаболизируется микрофлорой кишечника, после внутривенного введения значительного метаболизма не наблюдается; небольшой процент системно всасывающегося маннитола метаболизируется в печени с образованием гликогена и углекислого газа. Токсичных метаболитов маннитол не имеет [1].

Элиминация. Выведение маннитола регулируется клубочковой фильтрацией без существенной канальцевой реабсорбции и секреции. Период полувыведения (T₁/₂) составляет около 100 мин; выводится почками: при внутривенном введении 100 г 80 % дозы определяется в моче в течение 3-х часов [2,3]. Для ингаляционной формы средний конечный период полувыведения у взрослых из сыворотки составляет около 4–5 часов, из мочи — около 3,6 часов; 87 % внутривенно введенной дозы выводится с мочой в течение 24 часов [1].

Особые группы. У пациентов с почечной недостаточностью период полувыведения маннитола может увеличиваться до 36 часов [2,3].

• Отек головного мозга, внутричерепная гипертензия (при почечной и/или печеночной недостаточности) (Раствор для инфузий)
• Олигурия при острой почечной и/или печеночной недостаточности с сохраненной фильтрационной способностью почек (в составе комбинированной терапии) (Раствор для инфузий)
• Посттрансфузионные осложнения после введения несовместимой крови (Раствор для инфузий)
• Форсированный диурез при отравлении барбитуратами, салицилатами (Раствор для инфузий)
• Профилактика гемолиза при оперативных вмешательствах с использованием экстракорпорального кровообращения с целью предупреждения ишемии почек и связанной с ней острой почечной недостаточности (Раствор для инфузий)
• Лечение муковисцидоза у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше в дополнение к применению дорназы альфа, а также у пациентов, не переносящих или не реагирующих на дорназу альфа (Порошок для ингаляций дозированный)

• Гиперчувствительность к маннитолу
• Анурия на фоне острого некроза канальцев почек [2,3]
• Левожелудочковая сердечная недостаточность (особенно сопровождающаяся отеком легких) [2,3]
• Хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификации NYHA [2,3]
• Геморрагический инсульт [2,3]
• Субарахноидальное кровоизлияние (кроме кровотечений во время трепанации черепа) [2,3]
• Тяжелая дегидратация [2,3]
• Гипонатриемия [2,3]
• Гипохлоремия [2,3]
• Гипокалиемия [2,3]
• Нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера [3]
• Детский возраст до 18 лет (раствор для инфузий) [2,3]
• Бронхиальная гиперреактивность к ингаляционному маннитолу (порошок для ингаляций) [1]

• Беременность, период грудного вскармливания [2,3]
• Пожилой возраст [2,3]
• Тяжелые нарушения функции почек [2,3]
• Одновременное применение с нефротоксическими лекарственными средствами [3]
• Астма, нарушение функции легких с ОФВ₁ менее 30 % (порошок для ингаляций) [1]

Беременность. Адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проводилось. Применение маннитола при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [2,3]. Для ингаляционной формы клинические данные о влиянии на беременность отсутствуют; репродуктивные исследования животных с ингаляционным маннитолом не проводились, однако исследования с пероральным приемом маннитола указывают на отсутствие тератогенных эффектов у мышей и крыс при дозах до 1,6 г/кг/сут и у хомяков при дозах 1,2 г/кг/сут. В связи с тем, что последствия возможной реакции гиперреактивности на мать и/или плод неизвестны, при назначении препарата беременным следует проявлять осторожность [1].

Лактация. Данные о выделении маннитола с грудным молоком отсутствуют. Применение маннитола в период грудного вскармливания возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка; при необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание [2,3]. Неизвестно, экскретируется ли маннитол в грудное молоко; экскреция в молоко у животных не изучалась [1].

Данные по фертильности при применении раствора для инфузий отсутствуют [3]. Исследование влияния ингаляционного маннитола на фертильность не проводилось [1].

Раствор для инфузий (взрослые от 18 лет): Внутривенно (медленно струйно или капельно). Перед введением препарат следует подогреть до 37 °С. Доза зависит от возраста, веса, состояния пациента и сопутствующей терапии. Профилактическая доза — 0,5 г/кг массы тела, лечебная — 1,0–1,5 г/кг; суточная доза не должна превышать 140–180 г [3]. При острой почечной недостаточности суточная доза составляет 50–180 г (в большинстве случаев 50–100 г/сут); максимальная скорость инфузии в первые 5 минут — до 200 мг/кг, далее скорость корректируют для поддержания диуреза 30–50 мл/ч; при необходимости возможно повторное введение в той же дозе через 4–8 часов с максимальной суточной дозой 180 г [2,3]. При повышенном внутричерепном давлении, отеке мозга — 1,5–2 г/кг массы тела в течение 30–60 минут [2,3]. При операциях с искусственным кровообращением — 20–40 г маннитола в аппарат непосредственно перед началом перфузии [2,3]. Для форсированного диуреза при отравлении барбитуратами, салицилатами, постинфузионных осложнениях — поддержание диуреза на уровне 100 мл/ч; первоначальная нагрузочная доза около 25 г [2,3]. Пациентам с олигурией или подозрением на почечную недостаточность вводят тест-дозу около 200 мг/кг в течение 3–5 минут; при адекватном диурезе (30–50 мл/ч в ближайшие 2–3 часа) терапию продолжают [2,3].

Порошок для ингаляций дозированный (взрослые и дети от 6 лет): Только ингаляционно с использованием ингалятора из комплекта; капсулы нельзя проглатывать. Перед началом терапии все пациенты должны пройти оценку при приеме начальной дозы (400 мг под надзором врача с поэтапным вдыханием 40, 80, 120, 160 мг и контролем ОФВ₁ и SpO₂). Рекомендуемая терапевтическая доза — 400 мг 2 раза в день (вдыхание содержимого 10 капсул по 40 мг утром и вечером). За 5–15 минут до приема пациент должен получить бронхолитический препарат. Режим дозирования для детей от 6 до 18 лет не отличается от режима для взрослых [1].

Инфекции и инвазии

Положительный результат исследования на бактерии/грибы в мокроте, кандидоз полости рта, бронхит, инфекции дыхательных путей, фарингит, синусит — Нечасто (Порошок для ингаляций [1])

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, анафилактический шок, крапивница — Редко (Раствор для инфузий [2,3])

Нарушения метаболизма и питания

Нарушения водно-электролитного баланса — Нечасто (Раствор для инфузий [2,3])

Дегидратация, отеки — Редко (Раствор для инфузий [2,3])

Обезвоживание — Нечасто (Порошок для ингаляций [1])

Снижение аппетита, сахарный диабет, ассоциированный с муковисцидозом — Нечасто (Порошок для ингаляций [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, судороги, головокружение, повышение внутричерепного давления — Редко (Раствор для инфузий [2,3])

Головная боль — Часто (Порошок для ингаляций [1])

Головокружение — Нечасто (Порошок для ингаляций [1])

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрительного восприятия — Редко (Раствор для инфузий [2,3])

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Ушная боль — Нечасто (Порошок для ингаляций [1])

Нарушения со стороны сердца

Аритмии — Редко (Раствор для инфузий [2,3])

Хроническая сердечная недостаточность — Очень редко (Раствор для инфузий [2,3])

Нарушения со стороны сосудов

Выраженное снижение артериального давления — Нечасто (Раствор для инфузий [2,3])

Тромбофлебит — Нечасто (Раствор для инфузий [2,3])

Повышение артериального давления, недостаточность кровообращения по малому кругу — Редко (Раствор для инфузий [2,3])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Отек легких, ринит, боль в груди — Редко (Раствор для инфузий [2,3])

Кашель, кровохарканье, орофарингеальная боль, свистящее дыхание, ощущение дискомфорта в области грудной клетки — Часто (Порошок для ингаляций [1])

Бронхоспазм, ларингоспазм, одышка, дисфония, ринорея, продуктивный кашель, раздражение горла, астма — Нечасто (Порошок для ингаляций [1])

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта — Редко (Раствор для инфузий [2,3])

Рвота, послекашлевая рвота — Часто (Порошок для ингаляций [1])

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, глоссодиния, отрыжка, тошнота, стоматит, изъязвление десен — Нечасто (Порошок для ингаляций [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Некроз кожи в месте инъекции — Редко (Раствор для инфузий [2,3])

Акне, зуд, сыпь, холодный пот, аллергический дерматит — Нечасто (Порошок для ингаляций [1])

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Мышечная боль — Редко (Раствор для инфузий [2,3])

Артралгия, скованность в суставе, скелетно-мышечная боль — Нечасто (Порошок для ингаляций [1])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Усиленный диурез, осмотический нефроз, задержка мочи — Редко (Раствор для инфузий [2,3])

Острая почечная недостаточность — Очень редко (Раствор для инфузий [2,3])

Недержание мочи — Нечасто (Порошок для ингаляций [1])

Психические нарушения

Нарушение засыпания — Нечасто (Порошок для ингаляций [1])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови — Нечасто (Порошок для ингаляций [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Некроз кожи в месте инъекции, чувство жажды, озноб, боль в груди, лихорадка — Редко (Раствор для инфузий [2,3])

Усталость, гриппоподобное заболевание, недомогание, пирексия — Нечасто (Порошок для ингаляций [1])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (оценка на основании имеющихся данных невозможна).

Симптомы. При быстром введении раствора в высоких дозах, в особенности при сниженной гломерулярной фильтрации, могут возникнуть гиперволемия, повышение внутричерепного и внутриглазного давления. Возможны накопление маннитола, чрезмерное увеличение объема внеклеточной жидкости, гипергидратационная гипонатриемия и гиперкалиемия, перегрузка сердца объемом (особенно у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью), а также головная боль, тошнота, озноб, вялость, судороги, ступор, кома [2,3]. Для ингаляционной формы случаев передозировки в клинических исследованиях не наблюдалось; у восприимчивых пациентов при передозировке может возникнуть бронхоспазм [1].

Лечение. Симптоматическая терапия под контролем водно-электролитного баланса; гемодиализ может быть эффективен [3]. При возникновении чрезмерного кашля и бронхоспазма (ингаляционная форма) следует применить β₂-агонисты короткого действия и, при необходимости, кислород [1].

Сердечные гликозиды

Возможно усиление токсического действия сердечных гликозидов (на фоне гипокалиемии) [2,3].

Диуретические средства

Маннитол потенцирует диуретический эффект других диуретических средств [2,3].

Аминогликозиды (неомицин и др.)

При одновременном применении с неомицином и другими аминогликозидами возрастает риск развития ото- и нефротоксических реакций [2,3].

Препараты лития

Маннитол увеличивает выведение почками лития, поэтому может потребоваться корректировка дозы [2,3].

Ингибиторы кальциневрина

Пациентам, получающим одновременно циклоспорин и маннитол, следует регулярно контролировать функцию почек (риск нефротоксичности) [2,3].

Пероральные антикоагулянты

Маннитол может снижать эффективность пероральных антикоагулянтов из-за вторичного по отношению к дегидратации повышения содержания факторов свертывания крови [2,3].

Противоопухолевые препараты (цисплатин, ломустин, метотрексат)

Под действием высоких доз маннитола возможно краткосрочное (не более 5–7 минут) повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для противоопухолевых препаратов [2,3].

Миорелаксанты (тубокурарин и деполяризующие миорелаксанты)

Маннитол может усиливать эффекты тубокурарина и деполяризующих миорелаксантов [3].

Контроль водно-электролитного баланса. Необходим контроль артериального давления, диуреза, содержания электролитов в сыворотке крови (ионы калия и натрия). Повторное введение препарата должно проводиться под контролем показателей водно-электролитного баланса крови [2,3].

Сердечная недостаточность и отек легких. При левожелудочковой сердечной недостаточности (в связи с риском развития отека легких) маннитол следует сочетать с быстродействующими «петлевыми» диуретиками. Введение маннитола при анурии, вызванной органическими заболеваниями почек, может привести к развитию отека легких [2,3].

Неврологические осложнения. В случае появления при введении препарата головной боли, рвоты, головокружения, нарушения зрения следует прекратить введение и исключить развитие субдурального и субарахноидального кровотечения [2,3].

Нарушение функции почек. Маннитол должен с осторожностью назначаться пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек; предварительно следует ввести пробную дозу. Пациенты с заболеванием почек в анамнезе, получающие потенциально нефротоксические препараты, имеют повышенный риск развития почечной недостаточности [3].

Фармацевтическая совместимость. Маннитол не следует вводить одновременно с переливанием крови из-за риска псевдоагглютинации. Добавление хлорида калия и хлорида натрия в раствор маннитола может привести к выпадению осадка. В случае выпадения кристаллов препарат нагревают на водяной бане при температуре 50–70 °С до их исчезновения [2,3].

Кровохарканье и бронхоспазм (порошок для ингаляций). В клинических исследованиях часто отмечалось кровохарканье; при массивном кровохарканье (острое кровотечение ≥ 240 мл за 24 ч или рецидивирующее ≥ 100 мл/день) применение следует отменить. Препарат может вызвать требующий лечения бронхоспазм даже у пациентов, не показавших гиперреактивность на начальную дозу; примерно через 6 недель после начала лечения пациентов следует обследовать на признаки лекарственно индуцированного бронхоспазма [1].

Для раствора для инфузий клинических исследований по оценке влияния на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось (препарат применяется исключительно в условиях стационара) [2,3]. При применении порошка для ингаляций отрицательного влияния на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами не наблюдалось [1].