Кетопрофен (Ketoprofen)

Неселективный обратимый ингибитор циклооксигеназы - фермента, катализирующего реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н₂, являющийся предшественником остальных простагландинов, тромбоксана А₂ и простациклина. Обладает противовоспалительным и анальгезирующим, а также жаропонижающим действием. Тормозит агрегацию тромбоцитов.

Кетопрофен также ингибирует синтез лейкотриенов, снижает активность брадикинина, стабилизирует лизосомальные мембраны. При суставном синдроме уменьшает выраженность артралгии (в покое и при движении), утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует снижению степени их функциональной недостаточности. Кетопрофен не оказывает катаболического влияния на хрящевую ткань, а при концентрациях 10^-4 моль/л способен стимулировать синтез протеогликана в клетках незрелого хряща человека.

Антипиретическая активность обусловлена действием на центр терморегуляции в гипоталамусе.

Местные формы (гели, крем, пластырь). При наружном применении проникает через кожу и кумулирует в подлежащих тканях (мышцы, сухожилия, суставные сумки, синовиальная жидкость); системная экспозиция значительно ниже, чем при пероральном применении.

Оромукозные формы (концентрат, раствор для полоскания, спрей). Кетопрофена лизиновая соль обладает выраженным обезболивающим эффектом благодаря противовоспалительному и центральному действию. Ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, угнетает синтез простагландинов и тромбоксана; кроме того, ингибирование простагландинов может влиять на другие медиаторы (кинины). Применение в виде полоскания обеспечивает низкий уровень системной концентрации (ниже 400 нг/мл), недостаточный для системного действия.

Абсорбция

При пероральном приёме кетопрофен быстро всасывается (биодоступность ~90%). Cmax (10,4 мкг/мл) достигается через ~1,5 ч. Еда замедляет всасывание, не влияя на биодоступность, поэтому препарат принимают во время или после еды. При внутримышечном введении Cmax достигается быстрее, при внутривенном – биодоступность 100%. Местно (гели, пластыри) системная абсорбция минимальна, оромукозные формы дают концентрации ниже 400 нг/мл (недостаточно для системного эффекта).

Распределение

Связь с белками плазмы – 90–99%, Vd – 0,1–0,2 л/кг. В синовиальную жидкость проникает медленно и выводится из неё также медленно. Равновесная концентрация при приёме внутрь достигается через 24 ч, у пожилых – через 8,7 ч.

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени путём конъюгации с глюкуроновой кислотой; активных метаболитов нет.

Элиминация

T₁/₂ – ~2 ч, клиренс – 1,16 мл/мин/кг. 70–80% выводится почками за 24 ч (более 90% в виде глюкуронида), ~10% – через кишечник. При почечной недостаточности T₁/₂ увеличивается на ~1 ч; при печёночной – возможна кумуляция, нужны минимальные дозы; у пожилых метаболизм и выведение замедлены, особенно при сниженной функции почек.

• Ревматоидный артрит
• Серонегативные артриты: анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева) псориатический артрит, реактивный артрит (синдром Рейтера)
• Подагра, псевдоподагра
• Остеоартроз
• Тендинит, бурсит, капсулит плечевого сустава, тендовагинит, поражения периартикулярных тканей
• Миалгия, невралгия, радикулит, боль в спине
• Посттравматический болевой синдром (ушибы, растяжения, разрывы связок и сухожилий)
• Послеоперационный болевой синдром
• Мигрень
• Болевой синдром при онкологических заболеваниях
• Головная боль
• Альгодисменорея
• Зубная боль, болезненные состояния полости рта (гингивит, стоматит, афтозный стоматит)

Все препараты предназначены для симптоматической терапии: уменьшения боли и воспаления на момент применения; на прогрессирование заболевания не влияют.

• Гиперчувствительность к кетопрофену или к любому из вспомогательных веществ, а также к салицилатам и другим НПВП.
• Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и/или околоносовых пазух, ангионевротического отека, крапивницы и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в том числе в анамнезе).
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; желудочно-кишечные язвы, кровотечения и перфорации.
• Хроническая диспепсия; воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), дивертикулит в стадии обострения.
• Гемофилия и другие нарушения свёртываемости крови (в том числе геморрагический диатез).
• Тяжёлая печёночная недостаточность; активное заболевание печени.
• Тяжёлая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); прогрессирующие заболевания почек; подтверждённая гиперкалиемия.
• Декомпенсированная сердечная недостаточность; периоперационный период при аортокоронарном шунтировании.
• Цереброваскулярные и другие кровотечения (в т.ч. подозрение на внутричерепное кровоизлияние) (суппозитории [12], таблетки [13]).
• Беременность сроком более 20 недель.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 15 лет (для капсул [4], суппозиториев [12], таблеток [13], р-ра для инъекций [9]; до 18 лет — для пластыря [7]; до 6 лет — для гранул [3]; до 15 лет — для гелей [1][2] и крема [6]).

Дополнительные противопоказания для наружных форм (гели [1][2], крем [6], пластырь [7]):

• Реакции фотосенсибилизации в анамнезе; кожная аллергия на солнцезащитные средства, парфюмерию.
• Гиперчувствительность к тиапрофеновой кислоте, фенофибрату, безафибрату, ципрофибрату (пластырь [7], крем [6]).
• Нарушение целостности кожных покровов в области нанесения (экзема, акне, мокнущий дерматит, открытая или инфицированная рана).
• Воздействие солнечного света, в т.ч. непрямые лучи, УФ-облучение в солярии — в период лечения и ещё 2 недели после его окончания (пластырь [7], крем [6], гели [1][2]).

Дополнительные противопоказания для суппозиториев [12]:

• Воспалительные заболевания прямой кишки и/или кровотечения из прямой кишки (в т.ч. в анамнезе).

Системные формы:

• Бронхиальная астма в анамнезе.
• Клинически выраженные сердечно-сосудистые заболевания, цереброваскулярные заболевания и заболевания периферических артерий; дислипидемия.
• Прогрессирующие заболевания печени, гипербилирубинемия, алкогольный цирроз печени, печёночная недостаточность лёгкой/средней степени.
• Почечная недостаточность средней степени тяжести (КК 30–60 мл/мин).
• Хроническая сердечная недостаточность; артериальная гипертензия.
• Заболевания крови; дегидратация.
• Сахарный диабет.
• Язвенная болезнь в анамнезе; инфекция H. pylori.
• Тяжёлые соматические заболевания.
• Пожилой возраст (старше 65 лет); ослабленные пациенты с низкой массой тела.
• Курение.
• Сопутствующая терапия: антикоагулянты (варфарин), антиагреганты (АСК, никорандил), системные ГКС (преднизолон), СИОЗС (циталопрам, сертралин).
• Длительное применение НПВП.
• Беременность до 20 недель.
• Уменьшение объёма циркулирующей крови.

Наружные формы (гели, крем, пластырь):

• Нарушение функции печени и/или почек (пластырь [7]: при тяжёлой недостаточности — противопоказан).
• Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; болезнь Крона; бронхиальная астма; заболевания крови; ХСН.
• Пациенты с бронхиальной астмой в сочетании с хроническим ринитом/синуситом/полипозом — повышенный риск аллергических реакций.

Оромукозные формы (концентрат [5], раствор [10], спрей [11]):

• Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения; болезнь Крона; дивертикулит; пептическая язва; гемофилия и нарушения свёртываемости; ХСН; бронхиальная астма; пожилой возраст; беременность до 20 недель.

Рекомендации по FDA: в первом и втором триместрах - B, в третьем - D.

Беременность

Кетопрофен противопоказан начиная с 20-й недели беременности в связи с возможным развитием маловодия и/или патологии почек у новорождённых (неонатальная почечная дисфункция). До 20-й недели беременности применение возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [3][5][10][11].

Крем [6] противопоказан в III триместре беременности; применение в I и II триместрах — только по строгим показаниям.

Лактация

Применение кетопрофена в период грудного вскармливания не рекомендуется всеми исследованными источниками [3][4][5][10][11][12][13].

НПВП, включая кетопрофен, могут нарушать женскую фертильность, оказывая влияние на овуляцию (обратимо). Не рекомендуется применять у женщин с нарушениями фертильности или проходящих обследование по поводу бесплодия [3].

Общие принципы

Применять минимальную эффективную дозу минимально коротким курсом. При факторах риска ЖКТ-осложнений – добавлять ингибиторы протонной помпы.

Раствор для в/м и в/в введения 50 мг/мл

Взрослые, подростки 15–18 лет: в/м – 100 мг 1–2 р/сут, курс не более 2–3 дней. В/в (только в стационаре): 100–200 мг развести в 100 мл физраствора, вводить 0,5–1 ч; или в 500 мл инфузионного раствора в течение 8 ч. В/в – не более 48 ч. Макс. сут. доза – 200 мг. Пожилым – снижать дозу, при в/в – с осторожностью.

Капсулы 50 мг (взрослые, подростки 15–18 лет): внутрь во время/после еды, запивая водой. Обычно: 50 мг утром + 50 мг в обед + 50–100 мг вечером. Макс. 200 мг/сут. Допустимо сочетать с суппозиториями. Пожилым, при нарушении функции почек/печени – начинать с минимальной дозы; при тяжёлой недостаточности – противопоказано.

Концентрат 1,6% и раствор 16 мг/мл для полоскания: 10 мл развести в 100 мл воды, использовать для полоскания. В концентрате – 4,9 об.% этанола, в растворе – менее 100 мг этанола на 10 мл.

Спрей 0,16%: местно, направить на поражённый участок в полости рта, нажать на клапан.

Суппозитории 100 мг (взрослые, подростки 15–18 лет): ректально по 1 супп. 1–2 р/сут. Макс. 200 мг/сут. Можно сочетать с пероральными формами. Пожилым, при нарушении функции почек/печени – снижать начальную дозу.

Гель 2,5% и 5% (взрослые, дети 15–18 лет): 3–5 см геля тонким слоем 1–2 р/сут на болезненный участок, осторожно втирать. Окклюзионная повязка не рекомендуется. 5 см геля ≈ 100 мг кетопрофена. Макс. сут. доза – 200 мг (с учётом всех форм). Без консультации врача – не более 14 дней.

Крем 5% (взрослые, дети 15–18 лет): 3–5 см крема 2 р/сут лёгкими движениями. После нанесения вымыть руки.

Пластырь 30 мг (взрослые 18+): 1 пластырь на болезненную область 2 р/сут, не более 14 дней. Не применять несколько пластырей одновременно, окклюзионную повязку не использовать.

Гранулы 80 мг (взрослые, подростки 14–18 лет, дети 6–14 лет): внутрь во время еды, растворить в ½ стакана воды. Взрослые – до 3 р/сут по 80 мг. Дети 6–14 лет – по 40 мг до 3 р/сут. Макс. сут. доза для взрослых – 200 мг.

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы

Случаи передозировки отмечались при применении кетопрофена в дозах до 2,5 г. При передозировке возможны: тошнота, рвота, боль в животе, рвота с кровью, мелена, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение сознания, гипотония, угнетение дыхания, судороги, желудочно-кишечные кровотечения, нарушение функции почек и почечная недостаточность.

Лечение

Специфического антидота нет. При передозировке — промывание желудка, применение активированного угля. Лечение симптоматическое. Воздействие на ЖКТ можно ослабить с помощью средств, снижающих желудочную секрецию (ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов), и простагландинов. При сильной интоксикации пациента необходимо перевести в специализированное отделение.

Другие НПВП (включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты >3 г/сут)

Одновременное применение нескольких НПВП синергически повышает риск изъязвления слизистой и желудочно-кишечного кровотечения.

Рекомендация: совместное применение не рекомендуется [3][4][9][12][13].

Кортикостероиды

Повышается риск изъязвления слизистой и желудочно-кишечного кровотечения.

Рекомендация: совместное применение не рекомендуется; если избежать невозможно — применять с осторожностью, под наблюдением [3][4][9][12][13].

Антикоагулянты (парентеральный гепарин, варфарин и другие антагонисты витамина К)

Повышается риск кровотечений вследствие ингибирования агрегации тромбоцитов и повреждения слизистой оболочки ЖКТ. НПВП могут усиливать антикоагулянтный эффект варфарина. Рекомендация: совместное применение не рекомендуется; при необходимости — тщательный мониторинг гемостаза [3][4][9][12][13].

Антиагреганты (клопидогрел, тиклопидин)

Повышается риск кровотечений вследствие ингибирования агрегации тромбоцитов.

Рекомендация: применять с осторожностью, только при невозможности избежать; пациенты должны находиться под наблюдением [3][4][9][12][13].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Повышается риск кровотечений вследствие нарушения агрегации тромбоцитов и повреждения слизистой ЖКТ.

Рекомендация: применять с осторожностью; мониторинг состояния пациента [3][4][9][12][13].

Литий

НПВП снижают почечную экскрецию лития, повышая его концентрацию в плазме до потенциально токсичных уровней.

Рекомендация: контролировать уровень лития в начале лечения, при изменении дозы кетопрофена и после его отмены [3][4][9][12][13].

Метотрексат (>15 мг/нед)

НПВП снижают канальцевую секрецию метотрексата, повышая его гематотоксичность. Рекомендация: совместное применение с высокими дозами Метотрексата не рекомендуется. При применении с низкими дозами Метотрексата (<15 мг/нед) — ОАК еженедельно на протяжении первых нескольких недель; более частый мониторинг при нарушении функции почек или пожилом возрасте [3][4][9][12][13].

Гидантоины и сульфонамиды

НПВП могут усиливать токсические эффекты данных веществ.

Рекомендация: применять с осторожностью [3].

Диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА-II)

НПВП снижают эффективность диуретиков и антигипертензивных препаратов. При совместном применении у пациентов с нарушением функции почек (обезвоживание, пожилой возраст) возможно развитие острой почечной недостаточности (обычно обратимой).

Рекомендация: обеспечить адекватную гидратацию; контролировать функцию почек после начала сопутствующей терапии [3][4][9][12][13].

Пентоксифиллин

Повышается риск кровотечений.

Рекомендация: более частый мониторинг клинического состояния и контроль времени свёртывания крови [3].

Зидовудин

НПВП повышают токсичность зидовудина в отношении эритроцитов, влияя на ретикулоциты; через неделю после начала терапии НПВП возможно развитие тяжёлой анемии.

Рекомендация: ОАК и контроль количества ретикулоцитов 1–2 раза в неделю в первые недели лечения [3].

Сульфонилмочевина

НПВП могут усиливать гипогликемический эффект сульфонилмочевины, снижая её связывание с белками плазмы. Рекомендация: контроль гликемии [3].

Бета-адреноблокаторы

НПВП снижают гипотензивный эффект бета-блокаторов вследствие ингибирования синтеза простагландинов.

Рекомендация: контроль артериального давления [3][4][9][12][13].

Циклоспорин и такролимус

НПВП усиливают нефротоксичность иммуносупрессантов вследствие эффектов, связанных с простагландинами почек.

Рекомендация: при совместном применении контролировать функцию почек [3].

Тромболитики

Повышается риск кровотечений.

Рекомендация: применять с осторожностью [3].

Пробенецид

Ингибирует канальцевую секрецию и глюкуроноконъюгацию кетопрофена, повышая его плазменную концентрацию.

Рекомендация: коррекция дозы кетопрофена при совместном применении [3].

Желудочно-кишечные осложнения

НПВП могут вызывать кровотечения, язвы и перфорации (вплоть до летального исхода) в любой момент лечения, даже без предшествующих симптомов. Риск выше при высоких дозах, у пожилых, при язвенном анамнезе. При появлении кровотечения/язвы – немедленно отменить. Пациентам из группы риска – гастропротекторы (ингибиторы протонной помпы, мизопростол).

Сердечно-сосудистые риски

Длительное применение в высоких дозах повышает риск инфаркта и инсульта. С осторожностью при тяжёлой гипертонии, сердечной недостаточности, ИБС, поражении сосудов мозга и периферических артерий. Могут вызывать задержку жидкости и отёки.

Почечная токсичность

Возможны ОПН, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром – особенно при заболеваниях почек, сердечной недостаточности, гиповолемии, одновременном приёме диуретиков или иАПФ. Нужен контроль функции почек.

Гепатотоксичность

При повышении печёночных проб – отменить. С осторожностью при болезнях печени.

Маскировка инфекции

Кетопрофен может скрывать симптомы инфекций (например, пневмонии, ветряной оспы), что затрудняет диагностику. При сохранении или ухудшении симптомов – обратиться к врачу.

Дыхательная система

У пациентов с бронхиальной астмой, хроническим ринитом, синуситом, полипами носа – повышен риск бронхоспазма и аллергии, в т.ч. при местном применении.

Кожные реакции

Возможны тяжёлые реакции (синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит) с летальным исходом. При появлении сыпи – немедленно отменить.

Фотосенсибилизация (наружные формы)

Могут вызывать реакции на свет даже после однократного нанесения. Защищать обработанные участки от солнца и УФ-излучения весь курс и ещё 2 недели после. Не применять вместе с октокрилен-содержащими средствами. При кожных реакциях – отменить.

Длительное применение (оромукозные формы)

Может вызвать гиперчувствительность – при появлении отменить. Высокие дозы могут конкурировать за связь с белками плазмы.

Гиперкалиемия

НПВП могут задерживать калий – контроль уровня у пациентов с патологией почек, диабетом, при совместном приёме калийсберегающих диуретиков, иАПФ, препаратов калия.

Нарушение зрения

При возникновении – отменить и пройти обследование.

Пожилой возраст

Выше риск тяжёлых ЖКТ-осложнений и почечной недостаточности – применять в минимальных дозах.

Совместное применение форм

При одновременном использовании нескольких форм Кетопрофена суммировать дозу и не превышать 200 мг/сут.

Системные формы могут вызывать головную боль, головокружение и сонливость, что ухудшает способность к вождению и работе с механизмами. При таких реакциях от управления следует воздерживаться.