Элапраза® (Elaprase)

Действующее вещество: идурсульфаза.

В 1 мл концентрата содержится 2,0 мг идурсульфазы.

Каждый флакон 5 мл содержит 3 мл (6 мг) идурсульфазы.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: каждый мл концентрата содержит натрия хлорид – 8,0 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат – 0,99 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат – 2,25 мг (см. раздел 4.4).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Перечень вспомогательных веществ

Натрия хлорид

Натрия гидрофосфата гептагидрат

Натрия дигидрофосфата моногидрат

Полисорбат-20

Вода для инъекций

Прозрачный или слабо опалесцирующий бесцветный раствор.

• ЖНВЛП
• Орфанные препараты

Элапраза (идурсульфаза) – это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная с использованием технологии рекомбинантной ДНК на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента.

Синдром Хантера представляет собой Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм ГАГ дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахарид-связанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера гликозамингликаны прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.

Идурсульфаза – это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфаза секретируется в виде гликопротеина, состоящего из 525-аминокислотных остатков, и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных, гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием маннозы.

Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДальтон.

Внутривенное введение идурсульфазы при лечении пациентов с синдромом Хантера обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопленных ГАГ.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Элапраза была продемонстрирована в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых и детей старше 5 лет (TKT008 и TKT024) и одном открытом исследовании безопасности у детей от 16 месяцев до 7,5 лет (HGT-ELA-038).

В общей сложности 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, 106 из них продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований.

Исследование TKT024

В ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования в течение 52 недель 96 пациентов в возрасте от 5 лет до 31 года получали препарат Элапраза в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю (n = 32) или 0,5 мг/кг один раз в две недели (n = 32), или плацебо (n = 32). В исследование были включены пациенты с документально подтвержденным дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) < 80 % и широким диапазоном клинической выраженности заболевания.

Первичным критерием оценки эффективности являлся двухкомпонентный комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования расстояния, пройденного за шесть минут (6-минутный тест ходьбы или 6-МТ), в качестве показателя выносливости, и процент прогнозируемой форсированной ЖЕЛ в качестве показателя функции легких. Этот критерий существенно различался у пациентов в группах еженедельного лечения и плацебо (p = 0,0049).

Дополнительный анализ клинической эффективности проводился по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютным изменениям форсированной ЖЕЛ, изменениям концентрации ГАГ в моче, размеров печени и селезенки, объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и изменениям массы левого желудочка (МЛЖ). Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты опорного клинического исследования применения в дозе 0,5 мг/кг в неделю (исследование TKT024).

В целом у 11 пациентов из 31 (36 %) в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 пациентами из 31 (16 %) в группе плацебо повысились значения ОФВ1, по крайней мере, на 0,02 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое уменьшение обструкции дыхательных путей. У пациентов в группе еженедельной терапии существенно, в среднем на 15 %, улучшился ОФВ1 на момент завершения исследования.

Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже верхней границы нормы (определялась как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50 % пациентов, получавших еженедельную терапию. У 80 % (у 20 из 25 пациентов) с гепатомегалией в начале исследования, еженедельно получавших лечение препаратом, отмечено уменьшение размеров печени к концу исследования до нормы.

В группе еженедельной терапии у 3-х из 9 пациентов исходно увеличенные размеры селезенки восстановились к концу исследования до нормы.

Примерно у половины пациентов из группы еженедельной терапии (15 из 32, 47 %) выявлена гипертрофия левого желудочка в начале исследования, которая определялась как индекс МЛЖ > 103 г/м². У 6 (40 %) из этих пациентов нормализовалась масса левого желудочка к концу исследования.

Все пациенты еженедельно получали идурсульфазу в течение до 3,2 лет в рамках дополнительного расширенного исследования (TKT024EXT).

У пациентов, при рандомизации еженедельно получавших идурсульфазу в рамках исследования TKT024, среднее максимальное улучшение дистанции, пройденной за шесть минут, наступило к Месяцу 20, а средняя доля прогнозируемой форсированной ЖЕЛ достигла максимума к Месяцу 16.

У всех пациентов наблюдалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, в большинство моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом являлось начало исследования TKT024, а для пациентов, получавших плацебо, началом являлась Неделя 53), при этом значимые среднее и доля увеличения дистанции ходьбы варьировали от 13,7 до 41,5 м (максимум к Месяцу 20) и от 6,4 % до 13,3 % (максимум к Месяцу 24), соответственно. В большинство моментов времени определения у пациентов, первоначально получавших еженедельную терапию в рамках исследования TKT024, дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения.

Средняя доля (в %) прогнозируемой форсированной ЖЕЛ достоверно увеличилась к Месяцу 16 у всех пациентов, хотя к Месяцу 36 она была схожа с исходным значением. У пациентов с наиболее тяжелыми легочными заболеваниями в начале исследования (согласно измерениям доли прогнозируемой форсированной ЖЕЛ (в %)) наблюдалось минимальное улучшение.

Статистически значимые увеличения абсолютного объема форсированной ЖЕЛ в сравнении с исходным показателем были отмечены на большей части визитов при обобщенном анализе всех групп пациентов, а также при анализе отдельных групп в рамках исследования TKT024. Изменения средних значений составили от 0,07 до 0,31 л, а изменения доли варьировали от 6,3 % до 25,5 % (максимум к Месяцу 30). Изменения средних значений и доли в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования TKT024.

Во время последнего визита в рамках исследования TKT024 у 21/31 пациентов из группы еженедельной терапии, 24/32 пациентов из группы лечения один раз в две недели и у 18/31 пациентов из группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже верхней границы нормы. Изменения концентрации ГАГ в моче были самыми ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 месяцев терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 месяц были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче в начале исследования, тем в большей степени снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой.

Уменьшения размеров печени и селезенки, наблюдавшиеся в конце исследования TKT024 (Неделя 53), сохранялись во время дополнительного исследования (TKT024EXT) у всех пациентов вне зависимости от предыдущего распределения в группы. Размеры печени восстановились до нормальных к Месяцу 24 у 73 % (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию в начале исследования. Кроме того, размеры печени в среднем сократились в максимальной степени к Месяцу 8 у всех пациентов, ранее получавших лечение, при этом к Месяцу 36 наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител или нейтрализующих антител. В ходе исследования TKT024 размеры селезенки восстановились до нормальных к Месяцам 12 и 24 у 9,7 % пациентов со спленомегалией, получавших еженедельную терапию.

В ходе исследования TKT024 средний индекс МЛЖ оставался стабильным в течение 36 месяцев терапии идурсульфазой во всех группах лечения.

При ретроспективном анализе данных по иммуногенности в рамках исследований TKT024/024EXT (см. раздел 4.8) было выявлено у пациентов наличие либо миссенсмутации, либо мутации со сдвигом рамки считывания/нонсенс мутации. У пациентов, получавших препарат Элапраза в течение 105 недель, уменьшение объема печени и селезенки, а также положительные изменения дистанции, пройденной за 6 минут, и показателей форсированной жизненной емкости легких, происходящие на фоне лечения, не зависели ни от статуса антител, ни от генотипа. У пациентов с наличием антител к идурсульфазе уменьшение концентрации ГАГ в моче было менее выраженным, чем у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие антител. Отдаленные последствия выработки антител для клинических показателей не определены.

Исследование HGT-ELA-038

Это открытое многоцентровое исследование инфузии идурсульфазы в одной группе пациентов мужского пола с синдромом Хантера в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет, результаты которого оказались сопоставимыми с результатами исследования TKT024: концентрация ГАГ в моче снизилась на 60 %, уменьшились размеры печени и селезенки. Данные эффекты проявились к 18 неделе и сохранялись до 53 недели. У пациентов с высоким титром антител к идурсульфазе снижение концентрации ГАГ в моче и уменьшение размеров печени и селезенки были менее выраженными.

Изучение генотипов пациентов в исследовании HGT-ELA-038

Пациентов классифицировали по следующим группам: миссенс-мутации (13), полная делеция/большая реаранжировка (8) и мутации со сдвигом рамки считывания/мутации сайта сплайсинга (5). Одного пациента не классифицировали.

У пациентов с генотипом с полной делецией/большой реаранжировкой наиболее часто вырабатывались высокие титры антител и нейтрализующих антител к идурсульфазе, что с большой долей вероятности приводило к подавлению ответа на терапию. Однако точно предсказать клиническую эффективность терапии в каждом индивидуальном случае на основании генотипа пациента или формирования антител к идурсульфазе оказалось невозможным.

Нет клинических данных о благоприятном влиянии идурсульфазы на неврологические проявления заболевания.

Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с маннозо-6- фосфатными рецепторами. До интернализации клетками она локализуется в клеточных лизосомах, тем самым ограничивая распределение белка. Деградация идурсульфазы происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, таким образом, нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.

Фармакокинетические параметры, измеренные во время первой инфузии на 1-й неделе исследований TKT024 (группа, получавшая дозу 0,5 мг/кг еженедельно) и HGT-ELA-038, представлены в таблице 3 и таблице 4 ниже в зависимости от возраста и массы тела соответственно.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры на 1-й неделе в зависимости от возраста в исследованиях TKT024 и HGT-ELA-038

SD - стандартное отклонение

V_ss - кажущийся объем распределения в равновесном состоянии

Пациенты в исследованиях ТКТ024 и HGT-ELA-038 были стратифицированы по массе тела на пять категорий, как представлено в Таблице 3:

Таблица 4. Фармакокинетические параметры на 1-й неделе в зависимости от массы тела в исследованиях TKT024 и HGT-ELA-038

SD - стандартное отклонение

V_ss - кажущийся объем распределения в равновесном состоянии

Больший кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) был отмечен в группах пациентов с меньшей массой тела.

В целом, не было отмечено явной зависимости между системной экспозицией или клиренсом идурсульфазы и возрастом или массой тела.

Препарат Элапраза предназначен для длительного лечения пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридозом II типа, МПС II).

Препарат Элапраза показан к применению у взрослых и детей.

Клинически выраженная или представляющая угрозу для жизни пациентов повышенная чувствительность к идурсульфазе или любому из вспомогательных веществ в тех случаях, когда симптомы не устраняются при проведении соответствующего лечения.

Дети с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) в ответ на введение препарата имеют высокий риск образования антител к идурсульфазе, в том числе нейтрализующих антител.

Гетерозиготные пациенты женского пола не были изучены в клинических исследованиях.

Беременность

Отсутствуют или лимитированы данные о применении идурсульфазы у беременных женщин. По результатам исследований, проведенных у животных, не выявлено прямого или косвенного нежелательного влияния препарата на репродуктивную функцию (см. раздел 5.3). В качестве меры предосторожности, предпочтительно избегать применения препарата Элапраза во время беременности.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза с грудным молоком. Данные, полученные у животных, подтвердили экскрецию идурсульфазы в молоко. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении приема препарата Элапраза должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Элапраза для кормящей (более подробно см. раздел 5.3).

В исследованиях репродуктивной функции самцов крыс не отмечено воздействий препарата Элапраза на фертильность.

Введение препарата Элапраза необходимо проводить под контролем врача или другого медицинского работника, который имеет опыт лечения пациентов с мукополисахаридозом II типа или другими наследственными нарушениями метаболизма.

Режим дозирования

Препарат Элапраза следует вводить внутривенно капельно в течение 3 часов в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю. Время введения можно постепенно уменьшить до 1 часа, если на фоне инфузий не развиваются нежелательные реакции (см. разделы 4.4 и 4.8).

Для пациентов, получавших терапию в течение нескольких месяцев в лечебном учреждении, при хорошей переносимости инфузий можно рассмотреть возможность проведения инфузий в домашних условиях. Инфузии в домашних условиях должны выполняться под контролем врача или другого медицинского работника.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Клинические данные о применении препарата у лиц старше 65 лет отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Клинические данные о применении препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют (см. раздел 5.2).

Дети

У детей и подростков доза составляет 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю.

Способ применения

Только для внутривенных инфузий.

Инструкцию по приготовлению лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6.

Резюме профиля безопасности

Нежелательные реакции, отмеченные у 32 пациентов в клиническом исследовании II/III фазы TKT024 (плацебо-контролируемое 52-недельное исследование) при применении препарата Элапраза в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю, почти во всех случаях были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с инфузионным введением препарата, 202 из которых были отмечены у 22 из 32 пациентов после проведения в целом 1580 инфузий. В группе плацебо 128 инфузионных реакций были отмечены у 21 из 32 пациентов после проведения в целом 1612 инфузий. Следовательно, более чем одна инфузионная реакция возможна при проведении любой однократной инфузии. Приведенные выше цифры, вероятно, завышают настоящую частоту инфузионных реакций. Соответствующие реакции в группе плацебо были схожими по выраженности и проявлениям с реакциями в группе лечения. Наиболее частыми связанными с инфузией реакциями были реакции со стороны кожи (сыпь, зуд, крапивница и эритема), пирексия, «приливы» крови, свистящее дыхание, одышка, головная боль, рвота, боль в животе, тошнота и боль в грудной клетке. По мере продолжения терапии частота развития реакций, связанных с инфузией, снижалась.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам в соответствии со словарем для регуляторной деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10) или нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100). С учетом количества пролеченных пациентов развитие нежелательной реакции даже у одного пациента позволяет расценивать ее как частую. Также включены нежелательные реакции, отмеченные в пострегистрационном периоде применения идурсульфазы, с указанием в категории «частота неизвестна (невозможно установить частоту их возникновения по имеющимся данным)».

Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших терапию препаратом Элапраза.

Описание отдельных нежелательных реакций

В клинических исследованиях у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно или через неделю, были отмечены серьёзные нежелательные реакции. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 пациентов развилась гипоксия, которая потребовала введения кислорода трем пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, развилась у 1 пациента на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания, и сопровождалась гипоксией во время введения препарата. У четвертого пациента с менее тяжелым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно разрешилась после прекращения введения препарата. Впоследствии при использовании более медленной скорости вливания и проведении предварительной подготовки пациентов (назначение низких доз глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляций бета-адреномиметиков) эти явления повторно не развивались.

У пятого пациента с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы желудочковая экстрасистолия и тромбоэмболия легочной артерии. После регистрации препарата получены сообщения о развитии анафилактоидных/ анафилактических реакций (см. раздел 4.4).

У пациентов с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) риск развития реакций, связанных с инфузионным введением препарата, повышен (см. раздел 4.4).

Иммуногенность

В рамках 4-х проведенных исследований (TKT008, TKT018, TKT024/024EXT) у 53/107 пациентов (50 %) в различные сроки вырабатывались антитела класса IgG к идурсульфазе. Частота случаев формирования нейтрализующих антител составила 24 % (у 26/107 пациентов).

При ретроспективном анализе данных по иммуногенности исследований TKT024/024EXT у 51 % (32/63) пациентов, получавших терапию идурсульфазой в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю, получен, по крайней мере, один образец крови, положительный на наличие антитела к идурсульфазе, а у 37 % (23/63) пациентов положительный тест на наличие антител определялся, как минимум, на 3-х последовательных визитах. У 21 % пациентов (13/63) положительный тест на наличие нейтрализующих антител выявлен, по крайней мере, один раз, а у 13 % пациентов (8/63) тот же анализ был положительным, по меньшей мере, на 3-х последовательных визитах.

В клиническом исследовании HGT-ELA-038 оценивали иммуногенность у детей в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет. В ходе 53-недельного исследования у 67,9 % (19 из 28) пациентов получен, как минимум, один образец крови, положительный на наличие антител к идурсульфазе, а у 57,1 % (16 из 28) пациентов положительный результат теста на наличие антител регистрировался, как минимум, в течение 3-х последовательных визитов. У 54 % пациентов получен, как минимум, один положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител, и у половины пациентов положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител отмечен, как минимум, в течение 3-х последовательных визитов.

У всех пациентов с генотипом с полной делецией/выраженной реаранжировкой вырабатывались антитела, и у большинства из них (7/8) также наблюдался положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител в течение 3-х последовательных измерений. У всех пациентов, имевших мутацию со сдвигом рамки считывания/мутацию сайта сплайсинга вырабатывались антитела, а у 4/6 пациентов также получен положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител на, как минимум, трех последовательных визитах. Отрицательный результат анализа на наличие антител получен исключительно у пациентов с генотипом с миссенс-мутациями (см. разделы 4.4 и 5.1).

Дети

Нежелательные реакции, наблюдаемые у детей, не отличались от соответствующих реакций у взрослых пациентов.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Существует ограниченная информация относительно передозировки препарата Элапраза. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов может наблюдаться анафилактоидная реакция вследствие передозировки (см. разделы 4.3 и 4.4).

Исследования взаимодействия не проводились. Учитывая метаболизм идурсульфазы в клеточных лизосомах, межлекарственные взаимодействия, опосредованные системой цитохрома Р450, маловероятны.

Реакции, связанные с инфузионным введением препарата

У пациентов, получавших идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузионным введением препарата (см. раздел 4.8). Во время клинических исследований наиболее частыми реакциями, связанными по времени с инфузионным введением идурсульфазы, были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, повышение артериального давления (АД), «приливы» крови к коже лица. Нежелательные реакции купировали путем снижения скорости введения препарата, прекращения инфузий или введения антигистаминных и жаропонижающих средств, низких доз глюкокортикостероидов (преднизолона и метилпреднизолона), или ингаляции бетаагонистов. Во время клинических исследований ни одному из пациентов не отменили терапию из-за развития нежелательной реакции, связанной с инфузией препарата.

Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. Может потребоваться госпитализация пациентов в специализированное отделение для проведения инфузионного введения препарата и контроля клинического состояния. У этих пациентов следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.

Следует отложить введение препарата Элапраза, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры тела. Для пациентов, применяющих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.

Анафилактоидные/анафилактические реакции

У нескольких пациентов, получавших лечение идурсульфазой, потенциально жизнеугрожающие анафилактоидные/анафилактические реакции были зарегистрированы через несколько лет после начала терапии. Отсроченные признаки анафилактоидных/анафилактических реакций наблюдались и спустя 24 часа после первоначальной реакции. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться современных стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактоидными/анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактоидные/анафилактические реакции на введение препарата Элапраза, назначать препарат повторно следует с осторожностью, в период введения препарата необходимо присутствие специально обученного медицинского персонала и наличие оборудования для проведения реанимационных мероприятий (включая введение эпинефрина). Тяжелые или опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения препарата (см. раздел 4.3).

Пациенты с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой)

У детей с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой), в ответ на введение препарата, повышается риск выработки антител к идурcульфазе, в том числе нейтрализующих антител. У пациентов с таким генотипом, в отличие от пациентов с мутацией генов в виде их замены (миссенс-генотипом), имеется высокий риск развития нежелательных реакций, связанных с инфузионным введением препарата, а также тенденция к низкой клинической эффективности лечения или отсутствию эффекта, что подтверждается снижением концентрации гликозаминогликанов (ГАГ) в моче, увеличением размеров печени и селезенки. Лечение пациентам необходимо назначать индивидуально (см. раздел 4.8).

Натрий

Препарат содержит 0,482 ммоль натрия (или 11,1 мг) в одном флаконе, что следует учесть пациентам, находящимся на диете с ограниченным содержанием натрия.

Отслеживаемость

Для более эффективного отслеживания биологических лекарственных препаратов следует четко регистрировать название и номер серии введенного препарата.

Данные доклинической безопасности

По результатам стандартных доклинических исследований фармакологии безопасности, токсичности после однократного и повторного введения препарата, репродуктивной токсичности и токсического влияния на развитие эмбриона/плода и воздействия на мужскую фертильность, не установлено специфического риска для человека.

Исследования на животных не обнаружили прямого или опосредованного нежелательного влияния препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

В исследованиях, проведенных на животных, обнаружена экскреция идурсульфазы в молоко.

Идурсульфаза не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

По 3 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла типа 1 вместимостью 5 мл, укупоренном бутилкаучуковой пробкой, покрытой фтористой смолой, и уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой.

По 1, 4 или 10 флаконов вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.

Хранить в холодильнике (2–8 °C).

Хранить в оригинальной упаковке для того, чтобы защитить от света.

Не замораживать.

Условия хранения после разведения лекарственного препарата см. в разделе 6.3.

Каждый флакон препарата Элапраза предназначен только для однократного применения и содержит 6 мг идурсульфазы в растворе объемом 3 мл. Препарат Элапраза предназначен для внутривенного инфузионного введения, и перед применением его необходимо развести в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Для введения приготовленного раствора рекомендуется использовать фильтр системы для инфузии с размером пор 0,2 мкм. Препарат Элапраза во время инфузии не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в инфузионной трубке.

- Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести с учетом массы тела пациента и рекомендуемой дозы (0,5 мг/кг массы тела).

- Запрещено использовать концентрат во флаконах, если концентрат изменил цвет, или в нем обнаружены посторонние включения.

- Не встряхивать.

- Следует извлечь рассчитанный объем препарата Элапраза из соответствующего количества флаконов.

- Общий необходимый объем препарата Элапраза следует развести в 100 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Необходимо обеспечить стерильные условия для приготовленного раствора, поскольку препарат Элапраза не содержит каких-либо консервантов или бактериостатических веществ; необходимо соблюдение антисептической техники. После разведения раствор следует осторожно перемешать, не встряхивая.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

3 года.

Химическая и физическая стабильность препарата во время использования была продемонстрирована в течение 8 часов при температуре 25 °C.

После разведения

Препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий до введения является обязанностью пользователя, в целом не должно превышать 24 часов при температуре 2–8 °С.