Идурсульфаза (Idursulfase)

Гидролизует 2-сульфатные эфиры, являющиеся промежуточными продуктами расщепления гликозаминогликанов (дерматансульфата и гепарансульфата) в лизосомах различных типов клеток, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму аккумулирующих гликозаминогликанов.

Всасывание

Идурсульфаза вводится исключительно внутривенно капельно. При в/в введении в дозе 0,5 мг/кг у пациентов с МПС II максимальная концентрация (C_max) составляет 1,2–1,9 мкг/мл в зависимости от возрастной группы (1,3 ± 0,8 мкг/мл у детей 1,4–7,5 лет; 1,6 ± 0,7 мкг/мл у детей 5–11 лет; 1,4 ± 0,3 мкг/мл у подростков 12–18 лет; 1,9 ± 0,5 мкг/мл у взрослых >18 лет). AUC_0-∞ составляет 196–262 мин·мкг/мл.

Распределение

Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с маннозо-6-фосфатными рецепторами. До интернализации клетками она локализуется в клеточных лизосомах, что ограничивает распределение белка. Кажущийся объём распределения в равновесном состоянии (V_ss) составляет 169–394 мл/кг (больший V_ss отмечается в группах с меньшей массой тела): у детей 1,4–7,5 лет — 394 ± 423 мл/кг; у взрослых >18 лет — 169 ± 32 мл/кг. В целом явной зависимости системной экспозиции или клиренса от возраста или массы тела не выявлено.

Биотрансформация

Деградация идурсульфазы происходит путём белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот. Метаболизм в лизосомах клеток исключает значимое участие системы цитохрома P450.

Выведение

Клиренс составляет 2,2–2,8 мл/мин/кг. Нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы ввиду белковогидролитического пути деградации.

Длительное лечение пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридозом II типа, МПС II) (МКБ-10: E76.1)

Клинически выраженная или представляющая угрозу для жизни повышенная чувствительность к идурсульфазе или любому из вспомогательных веществ в тех случаях, когда симптомы не устраняются при проведении соответствующего лечения

• Дети с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) — высокий риск образования антител к идурсульфазе, в том числе нейтрализующих антител, и риск развития реакций, связанных с инфузионным введением препарата
• Гетерозиготные пациенты женского пола — не были изучены в клинических исследованиях
• Пациенты с тяжёлым сопутствующим заболеванием дыхательных путей — может потребоваться госпитализация в специализированное отделение; необходимо ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств; в некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях
• Пациенты, у которых в прошлом отмечались анафилактоидные/анафилактические реакции — повторное назначение препарата требует особой осторожности, присутствия специально обученного медицинского персонала и наличия реанимационного оборудования (включая введение эпинефрина)
• Пациенты, применяющие заместительную кислородотерапию — необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата
• Препарат содержит 0,482 ммоль натрия (11,1 мг) в одном флаконе — следует учитывать пациентам на диете с ограниченным содержанием натрия

Рекомендации по FDA - категория С. Противопоказан при беременности и в период лактации.

В исследованиях репродуктивной функции самцов крыс не отмечено воздействия препарата на фертильность.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые и дети)

Введение препарата необходимо проводить под контролем врача или другого медицинского работника, имеющего опыт лечения пациентов с мукополисахаридозом II типа или другими наследственными нарушениями метаболизма.

Препарат вводится внутривенно капельно в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю в течение 3 часов. Время введения можно постепенно уменьшить до 1 часа, если на фоне инфузий не развиваются нежелательные реакции.

У детей и подростков доза составляет 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю (аналогично взрослым).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Клинические данные о применении препарата у данной группы отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Клинические данные о применении у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью отсутствуют. Поскольку деградация идурсульфазы происходит путём белкового гидролиза, нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры.

Домашние инфузии. Для пациентов, получавших терапию в течение нескольких месяцев в лечебном учреждении, при хорошей переносимости инфузий можно рассмотреть возможность проведения инфузий в домашних условиях под контролем врача или другого медицинского работника.

Способ приготовления раствора для инфузий

Определить количество флаконов с учётом массы тела пациента и рекомендуемой дозы (0,5 мг/кг). Не использовать концентрат во флаконах, если раствор изменил цвет или содержит посторонние включения. Не встряхивать флаконы. Извлечь рассчитанный объём препарата из флаконов. Развести общий объём препарата в 100 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Соблюдать антисептическую технику приготовления; после разведения раствор осторожно перемешать, не встряхивая. Для введения приготовленного раствора рекомендуется использовать фильтр системы для инфузии с размером пор 0,2 мкм. Препарат во время инфузии не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Каждый флакон предназначен только для однократного применения. После разведения при невозможности немедленного применения хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °C.

Нежелательные реакции, отмеченные у 32 пациентов в клиническом исследовании II/III фазы TKT024 (плацебо-контролируемое 52-недельное исследование, доза 0,5 мг/кг в неделю), почти во всех случаях были лёгкой или средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с инфузионным введением препарата. Нежелательные реакции в пострегистрационном периоде указаны с частотой «частота неизвестна».

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Иммуногенность

В 4 клинических исследованиях (TKT008, TKT018, TKT024/024EXT) у 53/107 пациентов (50 %) в различные сроки вырабатывались антитела класса IgG к идурсульфазе; частота нейтрализующих антител составила 24 % (26/107 пациентов). У пациентов с генотипом с полной делецией/реаранжировкой антитела вырабатывались в 100 % случаев, у большинства (7/8) также выявлялись нейтрализующие антитела.

Дети

Нежелательные реакции, наблюдаемые у детей, не отличались от соответствующих реакций у взрослых пациентов.

Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальные системы государств — членов ЕАЭС.

Симптомы

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов может наблюдаться анафилактоидная реакция вследствие передозировки. Информация относительно передозировки препарата ограничена.

Лечение

Специфического антидота нет. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции следует немедленно прекратить инфузию, начать соответствующее лечение и наблюдение в соответствии с современными стандартами неотложной терапии.

Антигистаминные препараты и другие седативные средства

Данные препараты могут применяться для купирования реакций, связанных с инфузией. У пациентов с тяжёлым сопутствующим заболеванием дыхательных путей следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных и седативных средств. Рекомендация: применять с осторожностью у пациентов с тяжёлыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей.

Глюкокортикостероиды системные (преднизолон, метилпреднизолон)

Низкие дозы системных глюкокортикостероидов применяются как профилактическая предподготовка перед введением идурсульфазы у пациентов с ранее развившимися инфузионными реакциями. В клинических исследованиях применение глюкокортикостероидов в рамках премедикации позволяло предотвратить повторное развитие тяжёлых инфузионных реакций. Рекомендация: при необходимости применять низкие дозы глюкокортикостероидов как компонент подготовки к инфузии.

Бета-агонисты ингаляционные

Применяются для купирования и профилактики бронхоспазма и свистящего дыхания, возникающих как реакции, связанные с инфузией. В клинических исследованиях назначение ингаляционных бета-адреномиметиков в рамках премедикации позволяло предотвратить повторное развитие инфузионных реакций со стороны дыхательной системы. Рекомендация: применять при наличии бронхоспазма или свистящего дыхания на фоне инфузии, а также в качестве профилактической подготовки у пациентов с ранее возникавшими реакциями.

Дополнительный мониторинг. Данный препарат подлежит дополнительному мониторингу в соответствии с требованиями регуляторных органов. Следует чётко регистрировать название и номер серии введённого препарата для обеспечения отслеживаемости биологического лекарственного препарата.

Реакции, связанные с инфузионным введением. У пациентов, получающих идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузионным введением препарата. Наиболее частые проявления: кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, повышение АД, «приливы» крови к коже лица. По мере продолжения терапии частота инфузионных реакций снижается. Нежелательные реакции купируют путём снижения скорости введения, прекращения инфузий или введения антигистаминных и жаропонижающих средств, низких доз глюкокортикостероидов (преднизолон, метилпреднизолон) или ингаляции бета-агонистов.

Анафилактоидные/анафилактические реакции. У нескольких пациентов, получавших лечение идурсульфазой, потенциально жизнеугрожающие анафилактоидные/анафилактические реакции были зарегистрированы через несколько лет после начала терапии. Отсроченные признаки реакций наблюдались спустя 24 часа после первоначальной реакции. При развитии такой реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение. Пациентам с тяжёлыми или рефрактерными анафилактоидными/анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались подобные реакции, назначать препарат повторно следует с осторожностью — необходимо присутствие специально обученного медицинского персонала и оборудования для реанимационных мероприятий (включая эпинефрин).

Пациенты с полным отсутствием (делецией) или реаранжировкой генов. У детей с данным генотипом повышен риск выработки антител к идурсульфазе (в том числе нейтрализующих), высокий риск инфузионных реакций, тенденция к низкой клинической эффективности (снижение концентрации ГАГ в моче, увеличение размеров печени и селезёнки). Лечение необходимо назначать индивидуально.

Тяжёлые заболевания дыхательных путей. Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата пациентам с тяжёлым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. Следует отложить введение препарата при развитии у пациента острого респираторного заболевания с повышением температуры тела. Может потребоваться госпитализация в специализированное отделение для проведения инфузий и мониторинга клинического состояния.

Содержание натрия. Препарат содержит 0,482 ммоль натрия (11,1 мг) в одном флаконе — следует учитывать при назначении пациентам на диете с ограниченным содержанием натрия.