[{"_1":2,"_278":-5,"_279":-5},"loaderData",{"_3":4,"_95":96,"_275":-5,"_276":-5,"_277":-5},"main",{"_5":6},"config",{"_7":8,"_57":58},"appConfig",{"_9":10,"_11":12,"_13":14,"_15":16,"_17":18,"_19":20,"_21":22,"_45":46,"_47":48},"lsEnabled",true,"salesEmail","sale@lsgeotar.ru","supportEmail","support@lsgeotar.ru","infoEmail","info@lsgeotar.ru","primaryPhoneNumber","+7 (917) 550 49 08","secondaryPhoneNumber","+7 (985) 750-03-09","medBase",{"_23":24,"_25":-5,"_26":27,"_28":29,"_30":31,"_32":33,"_34":35,"_44":37},"baseUrl","https://medbase.ru","ssr","loginIframeUrl","https://medbase.ru/bind_external_user.html","userProfileUrl","https://medbase.ru/cur_user/general.html","aboutUrl","/pages/about.html","selfDomain","https://www.lsgeotar.ru","payment",{"_36":37,"_38":39},"url","https://medbase.ru/pages/buy_acc.html","params",{"_40":41,"_42":43},"tab","LS-DDI","XFrom","lsgeotar","buySubscriptionUrl","geotarCifraUrl","https://cifra.geotar.ru","analytics",{"_49":50,"_53":54},"yandexMetrika",{"_51":52},"counterId","35376590","googleAnalytics",{"_55":56},"measurementId","G-FRG71EZEZG","userInfo",{"_59":60,"_61":-5,"_62":-5,"_63":64,"_65":64,"_66":67,"_68":69,"_82":83},"isAuthenticated",false,"firstName","lastName","accessType","anonymous","userName","roles",[],"quotas",{"_70":71,"_80":77,"_81":77},"interactions",{"_72":73,"_74":75,"_76":77,"_78":60,"_79":60},"maxCalculatorDrugs",5,"maxSubstanceInteractions",3,"report",0,"filter","extendedInfo","instructions","esklpDosages","allQuotas",{"_64":84,"_86":87,"_90":91},{"_70":85,"_80":77,"_81":77},{"_72":73,"_74":75,"_76":77,"_78":60,"_79":60},"registered",{"_70":88,"_80":89,"_81":77},{"_72":73,"_74":73,"_76":77,"_78":10,"_79":60},1,"pro",{"_70":92,"_80":89,"_81":89},{"_72":93,"_74":94,"_76":89,"_78":10,"_79":60},50,20000,"drug",{"_97":98,"_99":100,"_36":274},"entityId","ADMs","data",{"_101":102,"_103":98,"_104":105,"_106":107,"_108":109,"_110":111,"_126":127,"_128":129,"_130":131,"_132":133,"_134":135,"_136":137,"_70":138,"_139":140,"_141":142,"_143":144,"_145":146,"_147":148,"_149":150,"_151":152,"_153":154,"_155":156,"_157":-7,"_158":159,"_170":-7,"_171":172,"_179":180,"_181":182,"_183":184,"_185":186,"_187":188,"_189":-7,"_190":191,"_192":193,"_194":195,"_206":207,"_213":214,"_224":225,"_226":227,"_228":-7,"_229":-7,"_230":231,"_235":236,"_114":237,"_238":-7,"_239":240,"_261":-7,"_262":263,"_264":265,"_266":267,"_268":-7,"_269":-7,"_270":271},"itemClass","TnCard","id","name","Элапраза®","internationalName","Elaprase","geotarId","46854","vendor",{"_101":112,"_103":113,"_114":115,"_104":116,"_106":-5,"_117":118,"_124":125},"Company","AB8Y","type","DrugCompany","ВЕТТЕР ФАРМА-ФЕРТИГУНГ ГмбХ и Ко КГ","country",{"_101":119,"_103":120,"_114":121,"_104":122,"_106":123},"BaseItem","001.150.155.276","DrugCountryRegion","Германия","Germany","address","Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Schuetzenstrasse 87 und 99-101, 88212 Ravensburg, Germany","docAttachments",[],"description","

Прозрачный или слабо опалесцирующий бесцветный раствор.

","application","

Только для внутривенных инфузий.

Введение препарата Элапраза® необходимо проводить под контролем врача или другого медицинского работника, который имеет опыт лечения пациентов с мукополисахаридозом II типа или другими наследственными нарушениями метаболизма.

Препарат Элапраза® следует вводить внутривенно капельно в течение 3 часов в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю. Время введения можно постепенно уменьшить до 1 часа, если на фоне инфузий не развиваются нежелательные реакции.

Способ применения

Каждый флакон препарата Элапраза® предназначен только для однократного применения и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл раствора. Перед внутривенным введением концентрат препарата Элапраза® необходимо развести 0,9 % раствором натрия хлорида. Рекомендуется, чтобы инфузионная система для препарата Элапраза® имела встроенный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Препарат Элапраза® нельзя вводить через одну инфузионную систему вместе с другими лекарственными препаратами.

- Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести с учетом массы тела пациента и рекомендуемой дозы (0,5 мг/кг массы тела).

- Запрещено использовать концентрат во флаконах, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.

- Не встряхивать.

- Следует извлечь рассчитанный объем препарата Элапраза® из соответствующего количества флаконов.

- Развести необходимый объем препарата Элапраза® в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий. Необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, так как Элапраза® не содержит консервантов или бактериостатических веществ. После разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая.

Неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Для пациентов, получавших инфузии препарата Элапраза® в течение нескольких месяцев в стационаре, при условии хорошей переносимости, можно рассмотреть возможность проведения инфузий в домашних условиях. Введение препарата Элапраза® в домашних условиях должно проводиться под наблюдением врача или другого медицинского работника.

Применение у особых групп пациентов

Применение у детей

У детей и подростков доза составляет 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю.

Применение у пожилых

Опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет отсутствует.

Применение у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью

Опыт клинического применения препарата у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствует (см. раздел «Фармакодинамика»).

","adverseEffects","

Нежелательные реакции, отмеченные у 32 пациентов в клиническом исследовании II/III фазы ТКТ024 (плацебо-контролируемое 52-недельное исследование) при применении препарата Элапраза® в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю, почти во всех случаях были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с инфузионным введением препарата, 202 из которых были отмечены у 22 из 32 пациентов после проведения в целом 1580 инфузий. В группе плацебо 128 инфузионных реакций были отмечены у 21 из 32 пациентов после проведения в целом 1612 инфузий. Следовательно, более, чем одна инфузионная реакция возможна при проведении любой однократной инфузии. Приведенные выше цифры, вероятно, завышают настоящую частоту инфузионных реакций. Соответствующие реакции в группе плацебо были схожими по выраженности и проявлениям с реакциями в группе лечения. Наиболее частыми связанными с инфузией реакциями были реакции со стороны кожи (сыпь, зуд, крапивница и эритема), лихорадка, «приливы» крови к коже лица, свистящее дыхание, одышка, головная боль, рвота, боль в животе, тошнота и боль в груди. По мере продолжения терапии частота развития реакций, связанных с инфузией, снижалась.

Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам в соответствии со словарем для регуляторной деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10) или нечасто (≥ 1/1000 - <1/100). С учетом количества пролеченных пациентов развитие нежелательной реакции даже у одного пациента позволяет расценивать ее как частую. Также включены нежелательные реакции, отмеченные в пострегистрационном периоде применения идурсульфазы, с указанием в категории «частота неизвестна (невозможно установить частоту их возникновения по имеющимся данным)».

Нарушения со стороны иммунной системы:

частота неизвестна - анафилактоидная/анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль;

часто - головокружение, тремор.

Нарушения со стороны сердца:

часто - цианоз, аритмия, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов:

очень часто - «приливы» крови к коже лица;

часто - повышение артериального давления (АД), снижение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - свистящее дыхание, одышка;

часто - гипоксия, бронхоспазм, кашель;

нечасто - учащенное дыхание.

Желудочно-кишечные нарушения:

очень часто - боль в животе, тошнота, диарея, рвота;

часто - отек языка, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - крапивница, сыпь, зуд, эритема.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

часто - артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

очень часто - лихорадка, боль в грудной клетке;

часто - припухлость в области инфузии, отек лица, периферический отек.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур:

очень часто - реакции, связанные с инфузионным введением препарата.

Описание отдельных нежелательных реакций

В ходе исследований препарата Элапраза® у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно или через неделю, были отмечены серьёзные нежелательные реакции. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 пациентов развилась гипоксия, которая потребовала введения кислорода трем пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, развилась у 1 пациента на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания, и сопровождалась гипоксией во время введения препарата. У четвертого пациента с менее тяжелым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно разрешилась после прекращения введения препарата. Впоследствии при использовании более медленной скорости вливания и проведении предварительной подготовки пациентов (назначение низкихдоз глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляций бета-адреномиметиков) эти явления повторно не развивались.

У пятого пациента с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы желудочковая экстрасистолия и тромбоэмболия легочной артерии.

После регистрации препарата получены сообщения о развитии анафилактоидных/ анафилактических реакций (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) риск развития реакций, связанных с инфузионным введением препарата, повышен (см. раздел «Особые указания»).

Иммуногенность

В рамках 4-х проведенных исследований (ТКТ008, ТКТ018, ТКТ024/024ЕХТ) у 53/107 пациентов (50 %) в различные сроки вырабатывались антитела класса IgG к идурсульфазе. Частота случаев формирования нейтрализующих антител составила 24 % (у 26/107 пациентов).

При ретроспективном анализе данных по иммуногенности исследований ТКТ024/024ЕХТ у 51 % (32/63) пациентов, получавших терапию идурсульфазой в дозе 0.5 мг/кг один раз в неделю, получен, по крайней мере, один образец крови, положительный на наличие антитела к идурсульфазе, а у 37 % (23/63) пациентов положительный тест на наличие антител определялся, как минимум, на 3-х последовательных визитах. У 21 % пациентов (13/63) положительный тест на наличие нейтрализующих антител выявлен, по крайней мере, один раз, а у 13 % пациентов (8/63) тот же анализ был положительным, по меньшей мере, на 3-х последовательных визитах.

В клиническом исследовании HGT-ELA-038 оценивали иммуногенность у детей в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет. В ходе 53-недельного исследования у 67,9 % (19 из 28) пациентов получен, как минимум, один образец крови, положительный на наличие антител к идурсульфазе, а у 57,1 % (16 из 28) пациентов положительный результат теста на наличие антител регистрировался, как минимум, в течение 3 последовательных визитов. У 54 % пациентов получен, как минимум, один положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител, и у половины пациентов положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител отмечен, как минимум, в течение 3 последовательных визитов.

У всех пациентов с генотипом с полной делецией/выраженной реаранжировкой вырабатывались антитела, и у большинства из них (7/8) также наблюдался положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител в течение 3 последовательных измерений. У всех пациентов, имевших мутацию со сдвигом рамки считывания/мутацию сайта сплайсинга вырабатывались антитела, а у 4/6 пациентов также получен положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител на, как минимум, трех последовательных визитах. Отрицательный результат анализа на наличие антител получен исключительно у пациентов с генотипом с миссенс-мутациями (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»),

У детей

Нежелательные реакции, наблюдаемые у детей, не отличались от соответствующих реакций у взрослых пациентов.

","contraindications","

Клинически выраженная или представляющая угрозу для жизни пациентов повышенная чувствительность к идурсульфазе или любому из вспомогательных веществ в тех случаях, когда симптомы не устраняются при проведении соответствующего лечения.

","specialInstructions","

Гетерозиготные пациенты женского пола не были изучены в клинических исследованиях.

Реакции, связанные с инфузионным введением препарата

У пациентов, получавших идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузионным введением препарата (см. раздел «Побочное действие»). Во время клинических исследований наиболее частыми реакциями, связанными по времени с инфузионным введением идурсульфазы, были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, повышение АД, «приливы» крови к коже лица. Нежелательные реакции купировали путем снижения скорости введения препарата, прекращения инфузий или введения антигистаминных и жаропонижающих средств, низких доз глюкокортикостероидов (преднизолона и метилпреднизолона), или ингаляции бета-агонистов. Во время клинических исследований ни одному из пациентов не отменили терапию из-за развития нежелательной реакции, связанной с инфузией препарата.

Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза® пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. Может потребоваться госпитализация пациентов в специализированное отделение для проведения инфузионного введения препарата и контроля клинического состояния. У этих пациентов следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.

Следует отложить введение препарата Элапраза®, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры тела. Для пациентов, применяющих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.

Анафилактоидные/анафилактические реакции

У нескольких пациентов, получавших лечение идурсульфазой, потенциально жизнеугрожающие анафилактоидные/анафилактические реакции были зарегистрированы через несколько лет после начала терапии. Отсроченные признаки анафилактоидных/анафилактических реакций наблюдались и спустя 24 часа после первоначальной реакции. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться современных стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактоидными/анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактоидные/анафилактические реакции на введение препарата Элапраза®, назначать препарат повторно следует с осторожностью, в период введения препарата необходимо присутствие специально обученного медицинского персонала и наличие оборудования для проведения реанимационных мероприятий (включая введение эпинефрина). Тяжелые или опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой)

У детей с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой), в ответ на введение препарата, повышается риск выработки антител к идурсульфазе, в том числе нейтрализующих антител. У пациентов с таким генотипом, в отличие от пациентов с мутацией генов в виде их замены (миссенс-генотипом), имеется высокий риск развития нежелательных реакций, связанных с инфузионным введением препарата, а также тенденция к низкой клинической эффективности лечения или отсутствию эффекта, что подтверждается снижением концентрации ГАГ в моче, увеличением размеров печени и селезенки. Лечение пациентам необходимо назначать индивидуально (см. раздел «Побочное действие»).

Содержание натрия

Препарат содержит 0,482 ммоль натрия (или 11,1 мг) в одном флаконе, что следует учесть пациентам, находящимся на диете с ограниченным содержанием натрия.

","

Не проводилось исследований взаимодействия препарата Элапраза® с другими лекарственными средствами. Учитывая метаболизм идурсульфазы в клеточных лизосомах, межлекарственные взаимодействия, опосредованные системой цитохрома Р450, маловероятны.

","overdose","

Существует ограниченная информация относительно передозировки препарата Элапраза®. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов может наблюдаться анафилактоидная реакция вследствие передозировки.

","actionMechanism","

Синдром Хантера представляет собой Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозамингликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахарид-связанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера гликозамингликаны прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.

Идурсульфаза - это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2- сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфаза секретируется в виде гликопротеина, состоящего из 525-аминокислотных остатков, и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных, гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием маннозы.

Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДальтон.

Элапраза®, вводимая внутривенно пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопленных ГАГ.

","pharmacodynamic","

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Элапраза® была продемонстрирована в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых и детей старше 5 лет (ТКТ008 и ТКТ024) и одном открытом исследовании безопасности у детей от 16 месяцев до 7,5 лет (HGT-ELA-038).

В общей сложности 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо- контролируемых исследования, 106 из них продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований.

Исследование ТКТ024

В ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования в течение 52 недель 96 пациентов в возрасте от 5 лет до 3 1 года получали препарат Элапраза® в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю (п - 32) или 0,5 мг/кг один раз в две недели (n = 32), или плацебо (n = 32). В исследование были включены пациенты с документально подтвержденным дефицитом активности фермента идуронат-2- сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) < 80 % и широким диапазоном клинической выраженности заболевания.

Первичным критерием оценки эффективности являлся двухкомпонентный комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования расстояния, пройденного за шесть минут (6-минутный тест ходьбы или 6-МТ), в качестве показателя выносливости, и процент прогнозируемой форсированной ЖЕЛ в качестве показателя функции легких. Этот критерий существенно различался у пациентов в группах еженедельного лечения и плацебо (р = 0,0049).

Дополнительный анализ клинической эффективности проводился по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютным изменениям форсированной ЖЕЛ, изменениям концентрации ГАГ в моче, размеров печени и селезенки, объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и изменениям массы левого желудочка (МЛЖ). Результаты исследования представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Результаты опорного клинического исследования препарата Элапраза® в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю (исследование ТКТ024).

Критерий оценки	52 недели терапии 0,5 мг/кг один раз в неделю
Маргинально взвешенный (ОМ) (среднее (SE))	Среднее изменение в группе лечения по сравнению с группой плацебо	Р-значение (по сравнению с плацебо)
Идурсульфаза	Плацебо
Комбинированный критерий (6-МТ и % ЖЕЛ)	74,5 (4,5)	55,5 (4,5)	19,0 (6,5)	0,0049
6-МТ (м)	43,3 (9,6)	8,2 (9,6)	35,1 (13,7)	0,0131
% прогнозируемой ЖЕЛ	4,2 (1,6)	-0,04(1,6)	4,3 (2,3)	0,0650
ЖЕЛ, абсолютный объем (л)	0,23 (0,04)	0,05 (0,04)	0,19 (0,06)	0,0011
Концентрация ГАГ в моче (мкг ГАГ/мг креатинина)	-223,3 (20,7)	52,23 (20,7)	-275,5 (30,1)	<0,0001
% изменения размеров печени	-25,7 (1,5)	-0,5 (1,6)	-25,2 (2,2)	<0,0001
% изменения размеров селезенки	-25,5 (3,3)	7,7 (3,4)	-33,2 (4,8)	<0,0001

В целом у 11 пациентов из 31 (36 %) в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 пациентами из 3 1 (16 %) в группе плацебо повысились значения ОФВ1, по крайней мере, на 0,02 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое уменьшение обструкции дыхательных путей. У пациентов в группе еженедельной терапии существенно, в среднем на 15 %, улучшился ОФВ1 на момент завершения исследования.

Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже верхней границы нормы (определялась как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50 % пациентов, получавших еженедельную терапию.

У 80 % (у 20 из 25 пациентов) с гепатомегалией в начале исследования, еженедельно получавших лечение препаратом, отмечено уменьшение размеров печени к концу исследования до нормы.

В группе еженедельной терапии у 3-х из 9 пациентов исходно увеличенные размеры селезенки восстановились к концу исследования до нормы.

Примерно у половины пациентов из группы еженедельной терапии (15 из 32, 47 %) выявлена гипертрофия левого желудочка в начале исследования, которая определялась как индекс МЛЖ > 103 г/м². У 6 (40 %) из этих пациентов нормализовалась масса левого желудочка к концу исследования.

Все пациенты еженедельно получали идурсульфазу в течение до 3,2 лет в рамках дополнительного расширенного исследования (ТКТ024ЕХТ).

У пациентов, при рандомизации еженедельно получавших идурсульфазу в рамках исследования ТКТ024, среднее максимальное улучшение дистанции, пройденной за шесть минут, наступило к Месяцу 20, а средняя доля прогнозируемой форсированной ЖЕЛ достигла максимума к Месяцу 16.

У всех пациентов наблюдалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, в большинство моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом являлось начало исследования ТКТ024, а для пациентов, получавших плацебо, началом являлась Неделя 53), при этом значимые среднее и доля увеличения дистанции ходьбы варьировали от 13,7 м до 41,5 м (максимум к Месяцу 20) и от 6, 4 до 13,3 % (максимум к Месяцу 24), соответственно. В большинство моментов времени определения у пациентов, первоначально получавших еженедельную терапию в рамках исследования ТКТ024, дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения.

Средняя доля (в %) прогнозируемой форсированной ЖЕЛ достоверно увеличилась к Месяцу 16 у всех пациентов, хотя к Месяцу 36 она была схожа с исходным значением. У пациентов с наиболее тяжелыми легочными заболеваниями в начале исследования (согласно измерениям доли прогнозируемой форсированной ЖЕЛ (в %)) наблюдалось минимальное улучшение.

Статистически значимые увеличения абсолютного объема форсированной ЖЕЛ в сравнении с исходным показателем были отмечены на большей части визитов при обобщенном анализе всех групп пациентов, а также при анализе отдельных групп в рамках исследования ТКТ024. Изменения средних значений составили от 0,07 л до 0,31 л, а изменения доли варьировали от 6.3 % до 25,5 % (максимум к Месяцу 30). Изменения средних значений и доли в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования ТКТ024.

Во время последнего визита в рамках исследования ТКТ024 у 21/31 пациентов из группы еженедельной терапии, 24/32 пациентов из группы лечения один раз в две недели и у 18/31 пациентов из группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже верхней границы нормы. Изменения концентрации ГАГ в моче были самыми ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 месяцев терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 месяц были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче в начале исследования, тем в большей степени снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой.

Уменьшения размеров печени и селезенки, наблюдавшиеся в конце исследования ТКТ024 (Неделя 53), сохранялись во время дополнительного исследования (ТКТ024ЕХТ) у всех пациентов вне зависимости от предыдущего распределения в группы. Размеры печени восстановились до нормальных к Месяцу 24 у 73 % (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию в начале исследования. Кроме того, размеры печени в среднем сократились в максимальной степени к Месяцу 8 у всех пациентов, ранее получавших лечение, при этом к Месяцу 36 наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител или нейтрализующих антител. В ходе исследования ТКТ024 размеры селезенки восстановились до нормальных к Месяцам 12 и 24 у 9,7 % пациентов со спленомегалией, получавших еженедельную терапию.

В ходе исследования ТКТ024 средний индекс МЛЖ оставался стабильным в течение 36 месяцев терапии идурсульфазой во всех группах лечения.

При ретроспективном анализе данных по иммуногенности в рамках исследований ТКТ024/024ЕХТ (см. раздел «Побочное действие») было выявлено у пациентов наличие либо миссенс-мутации, либо мутации со сдвигом рамки считывания/нонсенс мутации.

У пациентов, получавших препарат Элапраза® в течение 105 недель, уменьшение объема печени и селезенки, а также положительные изменения дистанции, пройденной за 6 минут, и показателей форсированной жизненной емкости легких, происходящие на фоне лечения, не зависели ни от статуса антител, ни от генотипа. У пациентов с наличием антител к идурсульфазе уменьшение концентрации ГАГ в моче было менее выраженным, чем у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие антител. Отдаленные последствия выработки антител для клинических показателей не определены.

Исследование HGT-ELA-038

Это открытое многоцентровое исследование инфузии идурсульфазы в одной группе пациентов мужского пола с синдромом Хантера в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет, результаты которого оказались сопоставимыми с результатами исследования ТКТ024: концентрация ГАГ в моче снизилась на 60 %, уменьшились размеры печени и селезенки. Данные эффекты проявились к 18 неделе и сохранялись до 53 недели. У пациентов с высоким титром антител к идурсульфазе снижение концентрации ГАГ в моче и уменьшение размеров печени и селезенки были менее выраженными.

Изучение генотипов пациентов в исследовании HGT-ELA-038

Пациентов классифицировали по следующим группам: миссенс-мутации (13), полная делеция/большая реаранжировка (8) и мутации со сдвигом рамки считывания/мутации сайта сплайсинга (5). Одного пациента не классифицировали.

У пациентов с генотипом с полной делецией/большой реаранжировкой наиболее часто вырабатывались высокие титры антител и нейтрализующих антител к идурсульфазе, что с большой долей вероятности приводило к подавлению ответа на терапию. Однако точно предсказать клиническую эффективность терапии в каждом индивидуальном случае на основании генотипа пациента или формирования антител к идурсульфазе оказалось невозможным.

Нет клинических данных о благоприятном влиянии идурсульфазы на неврологические проявления заболевания.

Доклинические данные по безопасности

По результатам стандартных доклинических исследований фармакологии безопасности, токсичности после однократного и повторного введения препарата, репродуктивной токсичности и токсического влияния на развитие эмбриона/плода и воздействия на мужскую фертильность, не установлено специфического риска для человека.

Исследования на животных не обнаружили прямого или опосредованного нежелательного влияния препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

В исследованиях, проведенных на животных, обнаружена экскреция идурсульфазы в молоко.

","pharmacokinetic","

Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с маннозо-6-фосфатными рецепторами. До интернализации клетками она локализуется в клеточных лизосомах, тем самым ограничивая распределение белка. Деградация идурсульфазы происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, таким образом, нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.

Фармакокинетические параметры, определенные в течение первой инфузии на первой неделе исследования ТКТ024 (в группе, получавшей препарат в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю) и в исследовании HGT-ELA-038, представлены в Таблице 2 в зависимости от возраста и в Таблице 3 в зависимости от массы тела пациента.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры на 1-й неделе в зависимости от возраста в исследованиях ТКТ024 и HGT-ELA-038.

	Исследование
HGT-ELA-038	ТКТ024
Возраст (лет)	от 1,4 до 7,5 (n = 27)	от 5 до 11 (n = 11)	от 12 до 18 (n = 8)	>18 (n = 9)
Сmах (мкг/мл) среднее ± SD	1,3 ±0,8	1,6 ± 0,7	1,4 ±0,3	1,9 ±0,5
АUС0-∞ (мин*мкг/мл) среднее ± SD	224,3 ±76,9	238 ± 103,7	196 ± 40,5	262 ±74,5
клиренс (мл/мин/кг) среднее ± SD	2,4 ±0,7	2,7 ± 1,3	2,8 ± 0,7	2,2 ±0,7
V_ss (мл/кг) среднее ± SD	394 ±423	217±109	184 ±38	169 ± 32

SD - стандартное отклонение

V_ss- кажущийся объем распределения в равновесном состоянии

Пациенты в исследованиях ТКТ024 и HGT-ELA-038 были стратифицированы по массе тела на пять категорий, как представлено в Таблице 3:

Таблица 3. Фармакокинетические параметры на 1-й неделе в зависимости от массы тела в исследованиях ТКТ024 и HGT-ELA-038

Масса тела (кг)	<20 (n = 17)	от ≥ 20 до <30 (n = 18)	от ≥ 30 до <40 (n = 9)	от ≥ 40 до <50 (n = 5)	≥50 (n = 6)
Сmах (мкг/мл) среднее ± SD	1,2 ±0,3	1,5 ± 1,0	1,7 ±0,4	1,7 ± 0,7	1,7 ±0,7
АUС0-∞ (мин*мкг/мл)	206,2 ±33,9	234,3 ± 103,0	231,1 ±681,0	260,2 ± 113,8	251,3 ±86,2
клиренс (мл/мин/кг) среднее ± SD	2,5 ±0,5	2,6 ± 1,1	2,4 ±0,6	2,4 ±1,0	2,4 ±1,1
Vss (мл/кг)	321 ±105	397 ± 528	171 ±52	160 ± 59	181 ±34

SD - стандартное отклонение

V_ss- кажущийся объем распределения в равновесном состоянии

Больший кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) был отмечен в группах пациентов с меньшей массой тела.

В целом, не было отмечено явной зависимости между системной экспозицией или клиренсом идурсульфазы и возрастом или массой тела.

","pregnancy","

Применение при беременности

Отсутствуют или лимитированы данные о применении идурсульфазы у беременных женщин. По результатам исследований, проведенных у животных, не выявлено прямого или косвенного нежелательного влияния препарата на репродуктивную функцию (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). В качестве меры предосторожности, предпочтительно избегать применения препарата Элапраза® во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза с грудным молоком. Данные, полученные у животных, подтвердили экскрецию индурсульфазы в молоко. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении приема препарата Элапраза® должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Элапраза® для кормящей.

","fertility","

В исследованиях репродуктивной функции самцов крыс не отмечено воздействий препарата Элапраза® на фертильность.

","precautions","

Дети с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) в ответ на введение препарата имеют высокий риск образования антител к идурсульфазе, в том числе нейтрализующих антител (см. раздел «Особые указания»).

","indications","

Элапраза® показана для длительного лечения пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридозом II типа, МПС II).

","drivingInstructions","

Элапраза® не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

","icd10","atc",[160],{"_161":162,"_106":163,"_104":164,"_103":165,"_114":166,"_167":165,"_168":169},"drugGeotarID","A.16.A.B.09","Idursulfase","Идурсульфаза","A16AB09","DrugATC","code","level","5","contraindicationsList","precautionsList",[173,177],{"_104":174,"_103":175,"_114":176,"_161":175},"Кормление грудью","breast_feeding","DrugPatientStatus",{"_104":178,"_103":147,"_114":176,"_161":147},"Беременность","form","Концентрат для приготовления раствора для инфузий","dosage","Концентрат д/инфузий","compound","

1 мл концентрата содержит:

действующее вещество: идурсульфаза 2,0 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид 8,0 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат 0,99 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 2,25 мг, полисорбат-20 0,0002 мл, вода для инъекций до 1,0 мл.

","registrationNumber","ЛП-№(001048)-(РГ-RU)","registrationDate","2022-07-20","registrationExpirationDate","updateDate","2022-10-10","expireTime","

3 года.

Химическая и физическая стабильность препарата во время использования была продемонстрирована в течение 8 часов при температуре 25 °С.

","registrationOwner",[196],{"_104":197,"_103":198,"_114":115,"_199":200,"_161":205},"ШАЙЕР ХЬЮМАН ГЕНЕТИК ТЕРАПИЗ ИНК","ABgZ","drugCountryList",[201],{"_106":202,"_104":203,"_103":204,"_114":121,"_161":204},"United States of America","Соединенные Штаты","001.019.021.840","6169","manufacturer",[208],{"_104":116,"_103":113,"_114":115,"_199":209,"_211":125,"_161":212},[210],{"_106":123,"_104":122,"_103":120,"_114":121,"_161":120},"drugCompanyAddress","7960","registrationAgency",[215],{"_104":216,"_103":217,"_114":115,"_199":218,"_161":223},"ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ООО","ABV5",[219],{"_106":220,"_104":221,"_103":222,"_114":121,"_161":222},"Russian Federation","Россия","001.150.151.643","5497","storageConditions","

Хранить в холодильнике (2-8 °С).

Хранить в оригинальной упаковке для того, чтобы защитить от света.

Не замораживать.

Разведенный концентрат

Препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий до введения является обязанностью пользователя, в целом не должно превышать 24 часов при температуре 2-8 °С.

","package","

По 3 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла типа 1 вместимостью 5 мл, укупоренном бутилкаучуковой пробкой, покрытой фтористой смолой, и уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой.

По 1, 4 или 10 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

","transportCondition","registrationRenewalDate","registrationStatus",{"_104":232,"_103":233,"_114":234,"_161":233},"Действующий","edit","DrugRegistrationStatus","attachments",[],"DrugTN","obsoleteName","components",[241],{"_101":242,"_103":243,"_114":244,"_104":164,"_106":163,"_108":245,"_246":-5,"_247":248,"_157":249,"_134":250,"_256":257},"Inn","AAgW","DrugINN","9","drugBankId","atcs",[],[],[251,252,255],{"_101":119,"_103":175,"_114":176,"_104":174,"_106":-5},{"_101":119,"_103":253,"_114":176,"_104":254,"_106":-5},"chld_6","Детский возраст до 6 лет",{"_101":119,"_103":147,"_114":176,"_104":178,"_106":-5},"withCaution",[258],{"_101":119,"_103":259,"_114":176,"_104":260,"_106":-5},"age_m60","Пожилой возраст","usageInstruction","ftg","Препараты для лечения заболеваний пищеварительного тракта и нарушений обмена веществ - ферменты","list","ЖНВЛП","sellingConditions","По рецепту","disposal","immunologicalProperties","image",{"_36":272,"_273":10},"/images/drug-placeholder.jpg","isPlaceholder","http://www.lsgeotar.ru/drugs/elaprase-ADMs/attachments","root","app/routing/ProtectedRoutes","drugAttachments","actionData","errors"]

Элапраза® (Elaprase)