Абакавир+Ламивудин Сан (Abakavir lamivudin San)

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Состав пленочной оболочки:

* Количество регулируется с учетом фактического содержания абакавира сульфата и ламивудина для поддержания постоянной величины «средняя масса таблетки».

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, овальной формы с гравировкой RF 90 с одной стороны и гладкие с другой.

На изломе ядро таблетки - спрессованная масса от белого до почти белого цвета.

Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ - 1 и ВИЧ -2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) выступают в качестве субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Их основное противовирусное действие заключается в способности встраиваться в форме монофосфата в цепь вирусной ДНК, приводя к ее обрыву. Трифосфаты абакавира и ламивудина проявляют значительно меньшее сродство к ДНК-полимеразам клетки-хозяина.

В исследовании с участием 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших абакавир в дозе 300 мг два раза в сутки и один раз в дозе 300 мг за 24 часа до взятия образца для проведения анализа, среднее геометрическое конечного внутриклеточного периода полувыведения карбовира-ТФ в равновесном состоянии составило 20,6 ч. При этом среднее геометрическое периода полувыведения абакавира из плазмы крови в данном исследовании составило 2,6 ч. Равновесные фармакокинетические показатели абакавира при применении в дозе 600 мг один раз в сутки сравнивали с таковыми при применении абакавира в дозе 300 мг два раза в сутки в перекрестном клиническом исследовании с участием 27 ВИЧ-инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовира-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе 600 мг один раз в сутки по сравнению с применением абакавира в дозе 300 мг два раза в сутки (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация время» в равновесном состоянии за 24 ч (AUC_24,ss) выше на 32%, максимальная суточная концентрация в равновесном состоянии (C_max24,ss) выше на 99% и остаточная концентрация выше на 18%). У пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки, конечный внутриклеточный период полувыведения ламивудина-ТФ увеличился до 16-19 ч по сравнению с периодом полувыведения ламивудина из плазмы крови 5-7 ч. Перекрестное исследование равновесных показателей фармакокинетики ламивудина, принимаемого в дозе 300 мг один раз в сутки в течение 7 дней, по сравнению с применением ламивудина в дозе 150 мг два раза в сутки в течение 7 дней, проведенное с участием 60 здоровых добровольцев, показало, что значения AUC_24,ss и C_max24,ss для внутриклеточной концентрации ламивудина-ТФ в мононуклеарах периферической крови были одинаковы, однако остаточная концентрация при применении ламивудина в дозе 300 мг один раз в сутки была ниже, чем при применении ламивудина в дозе 150 мг два раза в сутки. Межсубъектная вариабельность концентрации ламивудина-ТФ внутри клетки была выше, чем вариабельность остаточной концентрации ламивудина в плазме крови. Эти данные подтверждают возможность применения 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира один раз в сутки для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Фармакодинамические эффекты

Не отмечалось антагонизма противовирусной активности абакавира в культуре клеток при сочетании последнего с НИОТ диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ), невирапином или ингибитором протеазы (ИГТ), ампренавиром. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных периодов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин).

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне М184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Данный вариант мутации наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась антиретровирусная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину штаммы вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих штаммов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.

Абакавир-резистентные штаммы ВИЧ-1 были выделены в условиях in vitro. Эти штаммы характеризуются определенными генотипическими изменениями в кодонах ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется относительно медленно; для клинически С значимого увеличения IC₅₀ (ингибирующая концентрация в отношении 50 % штаммов) в 8 раз относительно «дикого» штамма вируса требуются множественные мутации вирусного генома. Резистентные к абакавиру штаммы также могут характеризоваться пониженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром или ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например, ИП и ННИОТ) маловероятно. Штаммы ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у больных с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующее лечение другими НИОТ было неэффективно.

Маловероятно, что клинические штаммы вируса, имеющие 3 или более мутации, связанные с резистентностью к НИОТ, будут чувствительны к абакавиру. Перекрестная резистентность, обусловленная M184V мутацией ОТ, ограничена антиретровирусными препаратами класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1, несущих только М184V мутацию.

Показано, что препарат Абакавир + Ламивудин Сан в форме таблеток биоэквивалентен абакавиру и ламивудину, применяемым в качестве монопрепаратов. Это подтверждено данными трехстороннего перекрестного исследования биоэквивалентности, в ходе которого здоровые добровольцы (n=30) однократно принимали: абакавир+ламивудин (натощак), или 2 таблетки по 300 мг абакавира и 2 таблетки по 150 мг ламивудина (натощак), или абакавир+ламивудин с пищей, содержащей большое количество жиров.

При приеме натощак не выявлено значимых различий в степени всасывания (определялась по площади под фармакокинетической кривой «концентрациявремя» (AUC) и максимальной концентрации (C_max) каждого из компонентов. Также не выявлены клинически значимые изменения фармакокинетических параметров при приеме абакавира+ламивудина натощак или после еды. Представленные данные свидетельствуют о том, что абакавир+ламивудин можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетические свойства ламивудина и абакавира описаны ниже.

Всасывание

Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после приема внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при приеме внутрь составляет 83 % и 80-85% соответственно. Среднее время до достижения максимальной концентрации в сыворотке (t_max) составляет около 1,5 ч и 1,0 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного приема внутрь 600 мг абакавира средняя C_max составляет 4,26 мкг/мл, а средняя AUC_∞ - 11,95 мкг•ч/мл. После многократного приема внутрь 300 мг ламивудина один раз в сутки в течение семи дней средняя равновесная C_max составляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUC₂₄ - 8,87 мкг•ч/мл.

Распределение

Исследования показали, что при внутривенном введении средний кажущийся объем распределения абакавира и ламивудина составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. В исследованиях in vitro установлено, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир слабо или умеренно (~49%) связывается с белками плазмы крови человека. Ламивудин характеризуется линейным изменением фармакокинетических показателей при применении в терапевтических дозах и слабо связывается с белками плазмы крови (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами путем вытеснения их из связи с белками плазмы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЭК). Установлено, что отношение AUC для СМЖ к AUC для плазмы крови составляет от 30 до 44%. Максимальная концентрация абакавира при приеме препарата Абакавир + Ламивудин Сан в дозе 600 мг два раза в сутки в 9 раз превышает IC₅₀ абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л. Среднее отношение концентрации ламивудина в СМЖ к его концентрации в сыворотке через 2-4 ч после приема препарата Абакавир + Ламивудин Сан внутрь составляет примерно 12%. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС, а также клиническое значение этого явления не установлены.

Метаболизм

Абакавир метаболизируется главным образом в печени, и менее 2% принятой дозы препарата Абакавир + Ламивудин Сан выделяется почками в неизмененном виде. У человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5'-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5'-глюкуронида, составляющего около 66 % от введенной дозы препарата Абакавир + Ламивудин Сан. Указанные метаболиты экскретируются почками.

Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая, так как в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10%) принятой дозы препарата Абакавир + Ламивудин Сан.

Выведение

Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 ч. После многократного приема абакавира внутрь (300 мг два раза в сутки) не наблюдается его значительного накопления. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно почками. В моче обнаруживается приблизительно 83% принятой дозы абакавира в виде метаболитов и в неизмененном виде. Остальная часть выводится через кишечник.

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 ч. Средний системный клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую его часть составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый через систему транспорта органических катионов.

Особые группы пациентов

Дети

Абакавир быстро и хорошо всасывается при применении у детей в форме таблеток и раствора для приема внутрь. Продемонстрировано, что экспозиция абакавира в плазме крови одинакова для обеих лекарственных форм при одинаковой дозировке. У детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, достигается такая же экспозиция абакавира в плазме крови, как и у взрослых. У детей, получающих абакавир в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция абакавира в плазме крови выше, чем у детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь, поскольку в форме таблеток применяют более высокие дозы в мг/кг.

Фармакокинетические исследования с участием детей показали, что применение препарата 1 раз в сутки эквивалентно по показателю AUC₂₄ применению такой же общей суточной дозы препарата, содержащего абакавир+ламивудин, разделенной на 2 приема, как для раствора для приема внутрь, так и для таблеток.

Абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 58-66%) была ниже и более вариабельна у детей в возрасте до 12 лет. У детей при применении ламивудина в форме таблеток достигаются более высокие значения AUC_∞ и C_max ламивудина в плазме крови, чем при применении в форме раствора для приема внутрь. У детей, получающих ламивудин в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови находится в диапазоне значений, наблюдаемых у взрослых, У детей, получающих ламивудин в форме таблеток для приема внутрь в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования, достигается более высокая экспозиция ламивудина в плазме крови, чем у детей, получающих раствор для приема внутрь, в связи с применением более высоких доз в мг/кг и более высокой биодоступностью при приеме таблеток. В исследованиях фармакокинетики с участием детей продемонстрировано, что при приеме препарата 1 раз в сутки AUC₂₄ эквивалентна таковой при приеме препарата два раза в сутки при одинаковой общей суточной дозе как для раствора для приема внутрь, так и для таблеток.

Пациенты с нарушением функции печени

Имеются данные по фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при их применении в виде отдельных препаратов. Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале ЧайлдПью). В ходе исследования установлено, что AUC абакавира в среднем увеличилась в 1,89 раза, а период полувыведения в 1,58 раза. При заболеваниях печени AUC метаболитов препарата Абакавир + Ламивудин Сан не изменялась, однако скорость их образования и выведения снизилась.

Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени, вероятно, потребуется уменьшение дозы абакавира. Поэтому для лечения таких пациентов следует применять монопрепарат абакавира. Применение препарата Абакавир + Ламивудин Сан у таких пациентов противопоказано.

Исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней или тяжелой степени не проводились. Предполагается, что у таких пациентов концентрация абакавира в плазме крови будет вариабельной и существенно повышенной. В связи с этим применение препарата Абакавир + Ламивудин Сан противопоказано у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени, свидетельствуют о том, что значительные изменения фармакокинетических показателей препарата Абакавир + Ламивудин Сан при нарушении функции печени не происходят.

Пациенты с нарушением функции почек

Имеются данные по фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при их применении в виде отдельных препаратов. Абакавир метаболизируется главным образом в печени, примерно 2% абакавира выводится в неизмененном виде почками. Фармакокинетические показатели абакавира у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек и у пациентов с нормальной функцией почек практически не различаются. Исследования показали, что у пациентов с нарушенной функцией почек концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) возрастает за счет снижения клиренса. В связи с необходимостью снижения дозы ламивудина у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин, таким пациентам следует назначать монопрепарат ламивудина. Применение препарата Абакавир + Ламивудин Сан у таких пациентов противопоказано.

• Повышенная чувствительность к абакавиру, ламивудину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата Абакавир + Ламивудин Сан;
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью (в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования));
• печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью
• (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования));
• нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования));
• масса тела менее 25 кг (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования).

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Абакавир + Ламивудин Сан, особенно у пациентов с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

При назначении терапии антиретровирусными средствами, включая абакавир, необходимо учитывать существующий риск развития ишемической болезни сердца.

Применение препарата Абакавир + Ламивудин Сан не рекомендуется и/или его следует избегать в комбинации со следующими препаратами:

• любые другие лекарственные препараты, содержащие ламивудин;
• комбинация триметоприм + сульфаметоксазол (ко-тримоксазол) в высоких дозах для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и токсоплазмоза;
• эмтрицитабин или эмтрицитабин-содержащие комбинации с фиксированной дозой, а также другие аналоги цитидина;
• кладрибин.

Беременность

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, как следствие, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному, следует учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт у беременных женщин.

Исследования по применению абакавира у животных продемонстрировали токсическое воздействие на развивающийся эмбрион и плод у крыс, однако у кроликов данного эффекта не наблюдалось. Исследования по применению ламивудина у животных показали увеличение ранней эмбриональной смертности у кроликов, однако у крыс данного эффекта не наблюдалось. Действующие вещества препарата Абакавир + Ламивудин Сан могут ингибировать репликацию клеточной ДНК, а также, как было показано в ходе исследований на животных, абакавир способен проявлять канцерогенные свойства. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Было установлено, что у человека возможна передача абакавира и ламивудина через плаценту.

В исследованиях по применению абакавира у беременных женщин более 800 исходов беременности после применения во время первого триместра и более 1000 исходов беременности после применения во время второго и третьего триместра продемонстрировали отсутствие малоформативного и фетального/неонатального воздействия. У беременных женщин, получавших ламивудин, более 1000 исходов беременности после применения во время первого триместра и более 1000 исходов беременности после применения во время второго и третьего триместра также демонстрируют отсутствие малоформативного и фетального/неонатального воздействия. Данные о применении препарата Абакавир + Ламивудин Сан во время беременности отсутствуют, однако на основе вышеизложенных данных можно сделать вывод о том, что при применении препарата Абакавир + Ламивудин Сан у человека риск врожденных патологий невысок.

Для ВИЧ-инфицированных женщин с ко-инфекцией гепатита, которые проходят лечение ламивудин-содержащим лекарственным препаратом в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения терапии ламивудином.

Митохондриальная дисфункция

В исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать повреждения митохондрий различной степени. Были зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергнутых воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде.

Период грудного вскармливания

Абакавир и его метаболиты проникают в молоко у кормящих крыс. Абакавир также проникает в грудное молоко у людей.

По результатам исследования более чем 200 пар «мать/ребенок», проходящих лечение ВИЧ, концентрация ламивудина в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании у матерей, проходящих лечение ВИЧ, очень низка (< 4 % от концентрации в сыворотке крови матери) и постепенно уменьшается до неопределяемого уровня при достижении грудными младенцами 24-недельного возраста. Данные о безопасности применения абакавира и ламивудина у детей в возрасте менее трех месяцев отсутствуют. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Исследования на животных показали, что ни абакавир, ни ламивудин не влияют на фертильность.

Внутрь.

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Препарат Абакавир + Ламивудин Сан не следует назначать пациентам с массой тела менее 25 кг в связи с невозможностью коррекции дозы.

Пациентам с массой тела менее 25 кг следует назначать отдельные препараты абакавира и ламивудина.

Препарат Абакавир + Ламивудин Сан можно принимать независимо от приема пищи.

Препарат Абакавир + Ламивудин Сан представляет собой комбинацию фиксированных доз действующих веществ в одной таблетке, и его не следует применять в случаях, когда может возникнуть необходимость в коррекции дозы, например, при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин. В случае прекращения приема препарата Абакавир + Ламивудин Сан или при необходимости коррекции дозы следует назначать монопрепараты абакавира или ламивудина. В подобных ситуациях врач должен ознакомиться с инструкциями по применению указанных лекарственных препаратов.

Взрослые и дети с массой тела не менее 25 кг

Рекомендованная доза препарата Абакавир + Ламивудин Сан взрослым и детям с массой тела 25 кг и более - 1 таблетка один раз в сутки.

Особые группы пациентов

Дети с массой тела менее 25 кг

Не рекомендуется применять препарат Абакавир + Ламивудин Сан для лечения детей с массой тела менее 25 кг в связи с отсутствием возможности коррекции дозы. Лечащим врачам рекомендуется обратиться к инструкциям по применению препаратов ламивудина и абакавира.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучена. При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать повышенную частоту нарушений работы печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, а также применение других лекарственных препаратов. Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата Абакавир + Ламивудин Сан в данной возрастной группе по причине связанных с возрастом изменений, таких как снижение функции почек и изменение параметров крови.

Пациенты с нарушением функции почек

В то время как у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы абакавира не требуется, доза ламивудина должна быть уменьшена вследствие снижения клиренса креатинина. В связи с этим применение препарата Абакавир + Ламивудин Сан противопоказано при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) может потребоваться уменьшение дозы абакавира. В связи с невозможностью уменьшения дозы при использовании препарата Абакавир + Ламивудин Сан, у таких пациентов применение препарата противопоказано, и при необходимости следует применять отдельные препараты абакавира и ламивудина.

Препарат Абакавир + Ламивудин Сан противопоказан пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью).

Поскольку препарат Абакавир + Ламивудин Сан является комбинированным препаратом, то возможно проявление нежелательных реакций, характерных для абакавира и ламивудина. Для многих перечисленных ниже нежелательных реакций остается неясным, связано ли их появление с применением данного С препарата, одновременным использованием других лекарственных препаратов для лечения ВИЧ, или они являются проявлением основного заболевания.

Характерные для приема абакавира или ламивудина нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1 000 и < 1/100), редко (≥1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты сформированы на основании данных клинических исследований комбинации абакавир+ламивудин и пострегистрационного наблюдения.

Многие из представленных нежелательных реакций (тошнота, рвота, диарея, повышение температуры тела, апатия, сыпь) часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно обследовать для подтверждения развития реакции гиперчувствительности (РГЧ). Если прием препарата Абакавир + Ламивудин Сан был прекращен в связи с возникновением одного из этих симптомов, и затем было принято решение о возобновлении приема абакавира, его следует начинать только под непосредственным наблюдением врача.

Были зарегистрированы очень редкие случаи мультиформной экссудативной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, для которых гиперчувствительность к абакавиру не может быть исключена. В таких случаях следует прервать применение лекарственных препаратов, содержащих абакавир, без возможности возобновления.

Помимо нежелательных реакций, описанных в клинических исследованиях, в таблице ниже представлены нежелательные реакции, выявленные при пострегистрационном применении абакавира и ламивудина. Данные реакции были выбраны для включения в таблицу ввиду возможной причинной связи с абакавиром и/или ламивудином.

Данные каинических исследований и пострегистрационные данные

* нежелательные реакции, описанные в пострегистрационных наблюдениях.

Дети

База данных по безопасности для поддержки применения препарата комбинации абакавир+ламивудин один раз в сутки у пациентов детского возраста была составлена на основании результатов исследования, в котором 669 детей, инфицированных ВИЧ-1, получали абакавир и ламивудин 1 или 2 раза в сутки. В данной группе 104 ребенка, инфицированных ВИЧ-1, с массой тела не менее 25 кг, получали абакавир и ламивудин в составе препарата 1 раз в сутки. У пациентов детского возраста, принимавших препарат 1 или 2 раза в сутки, не выявлено дополнительных проблем, связанных с безопасностью, по сравнению со взрослыми.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствительность

РГЧ к абакавиру была определена как общая нежелательная реакция при лечении препаратами, содержащими абакавир. Признаки и симптомы этой РГЧ приведены ниже. Данные признаки и симптомы выявлены во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении. Симптомы и признаки, зарегистрированные не менее чем у 10 % пациентов с РГЧ, выделены полужирным шрифтом.

Практически у всех пациентов с РГЧ развиваются повышение температуры тела и/или сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная) как часть синдрома, однако реакции могут протекать и без сыпи или повышения температуры тела. Другие основные симптомы включают в себя симптомы со стороны желудочнокишечного тракта, дыхательной системы или конституциональные симптомы, такие как сонливость и недомогание.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

Нарушения со стороны нервной системы/ психики:

головная боль, парестезия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

лимфопения.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

повышение биохимических показателей функции печени, гепатит, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

миалгия, редко - миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

повышение температуры тела, сонливость, недомогание, отек, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.

Возобновление приема препарата Абакавир + Ламивудин Сан после РГЧ на абакавир приводит к быстрому повторному появлению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ обычно протекает более тяжело, чем при изначальном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. Иногда реакции также возникали при возобновлении приема абакавира после его отмены, вызванной появлением одного из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше), и в очень редких случаях реакции наблюдались при возобновлении приема абакавира пациентами, у которых до его отмены не отмечалось никаких симптомов РГЧ (т.е. у пациентов, которых ранее считали переносящими терапию абакавиром). Подробную информацию о клиническом ведении случая подозреваемой РГЧ на абакавир см. в разделе «Особые указания»

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, в том числе с летальным исходом, обычно сопровождающегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, в ходе АРТ аналогами нуклеозидов.

Применение комбинированной АРТ сопровождалось метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной АРТ могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит), происходящих в условиях иммунной реактивации, однако представленные сроки проявления заболевания более вариабельны, и эти явления могут произойти через много месяцев после начала терапии.

Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздней стадии ВИЧ-инфекции либо при длительной комбинированной АРТ. Частота возникновения данного явления неизвестна.

Симптомы

Не выявлены специфические симптомы или признаки острой передозировки абакавиром и ламивудином, кроме перечисленных в разделе «Побочное действие».

Лечение

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача с целью выявления признаков токсического действия препарата Абакавир + Ламивудин Сан, при необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. В связи с тем, что ламивудин может быть выведен из организма путем диализа, для лечения передозировки может использоваться непрерывный гемодиализ, хотя исследования с целью изучения возможностей гемодиализа при передозировке препарата Абакавир + Ламивудин Сан не проводились. В настоящее время неизвестно, способствует ли перитонеальный диализ или гемодиализ выведению абакавира из организма.

Поскольку препарат Абакавир + Ламивудин Сан содержит абакавир и ламивудин, он может вступать в любые лекарственные взаимодействия, характерные для каждого из этих компонентов по отдельности. В ходе клинических исследований не были выявлены клинически значимые взаимодействия между абакавиром и ламивудином.

Абакавир метаболизируется ферментами УДф-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и алкогольдегидрогеназой. Одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ-ГТ, либо соединений, которые выводятся с участием алкогольдегидрогеназы, может повлиять на экспозицию абакавира. Ламивудин выводится из организма почками посредством активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов (ОСТ); совместное применение ламивудина с ингибиторами ОСТ может увеличить экспозицию ламивудина.

Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450 (например, СYР3А4, СYР2С9 или СYР2D6) и не оказывают ингибирующее или индуцирующее влияние на данную ферментную систему. Таким образом, взаимодействие абакавира и ламивудина с антиретровирусными препаратами классов ИП и ННИОТ, а также другими лекарственными препаратами, метаболизм которых происходит при участии основных ферментов системы цитохрома Р450, маловероятно.

Препарат Абакавир + Ламивудин Сан не следует применять одновременно с любыми другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин.

Представленный ниже перечень взаимодействий не следует считать исчерпывающим, однако в нем отражены типичные представители исследованных классов лекарственных препаратов.

Сокращения: ↑ = увеличение; ↓ = уменьшение; ↔ = нет существенных изменений; AUC = площадь под кривой зависимости концентрации от времени; Сmах = максимальная наблюдаемая концентрация; CL/F = кажущийся общий клиренс.

Дети

Исследования по оценке лекарственных взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

В данном разделе представлены особые указания относительно применения абакавира и ламивудина. Не существует дополнительных особых указаний, относящихся к комбинированному препарату Абакавир + Ламивудин Сан.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Следует соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными руководствами.

Реакции гиперчувствительности

Применение абакавира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (РГЧ), характеризующихся повышением температуры тела и/или появлением сыпи и другими симптомами, свидетельствующими о полиорганном поражении. РГЧ наблюдались при применении абакавира, некоторые из них представляли угрозу для жизни и в редких случаях приводили к летальному исходу при отсутствии надлежащего лечения.

Риск развития РГЧ при применении абакавира повышен у пациентов с положительным результатом теста на наличие аллеля HLA-B*5701. Вместе с тем, РГЧ к абакавиру также наблюдались с более низкой частотой у пациентов, не являющихся носителями данного аллеля.

Следует придерживаться следующих правил:

• Статус в отношении аллеля HLA-B*5701 должен быть установлен в обязательном порядке до начала терапии абакавиром.
• Ни при каких обстоятельствах не следует начинать лечение препаратом Абакавир + Ламивудин Сан у пациентов с положительным статусом в отношении аллеля HLA-В*5701, а также у пациентов с отрицательным статусом в отношении HLA-B*5701, у которых ранее была заподозрена РГЧ к абакавиру во время терапии с применением абакавира.
• При подозрении на РГЧ терапия препаратом Абакавир + Ламивудин Сан должна быть немедленно прекращена даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701. Задержка прекращения терапии препаратом после возникновения РГЧ может привести к развитию угрожающей жизни реакции.
• После прекращения лечения препаратом Абакавир + Ламивудин Сан по причине подозрения на РГЧ ни при каких обстоятельствах нельзя возобновлять применение препарата или любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир.
• Возобновление применения препаратов, содержащих абакавир, после подозреваемой РГЧ к абакавиру может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ, как правило, протекает в более тяжелой форме, чем при первичном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и летальный исход.
• Пациентов с подозрением на РГЧ следует проинструктировать о необходимости передачи остатков препарата Абакавир + Ламивудин Сан лечащему врачу во избежание возобновления приема абакавира.

Клиническая картина РГЧ к абакавиру

РГЧ к абакавиру были хорошо изучены в рамках клинических исследований и во время пострегистрационного наблюдения.

Симптомы обычно появляются в течение первых 6 недель (медиана времени начала этой реакции - 11 суток) после начала терапии абакавиром, однако эти реакции могут развиваться в любой момент проведения терапии.

Практически все РГЧ к абакавиру включают повышение температуры тела и/или сыпь. Другие признаки и симптомы, которые наблюдались при РГЧ к абакавиру, включают симптомы со стороны органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, которые могут привести к ошибочной диагностике РГЧ как респираторного заболевания (пневмонии, бронхита, фарингита) или гастроэнтерита.

При продолжении лечения тяжесть симптомов, связанных с РГЧ, возрастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. Как правило, эти симптомы исчезают после прекращения применения абакавира.

В редких случаях у пациентов, прекративших прием абакавира по иным причинам, не связанным с симптомами РГЧ, также развивались угрожающие жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром. Возобновление лечения абакавиром у таких пациентов следует проводить только при наличии быстрого доступа к медицинской помощи.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие APT аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов или в комбинации, включая абакавир и ламивудин. Большинство этих случаев были описаны у женщин.

Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, анорексия, потеря аппетита, стремительная необъяснимая потеря веса, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта и органов дыхания (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Абакавир + Ламивудин Сан, в особенности пациентам с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя). Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С, которые получают лечение альфа- интерфероном и рибавирином могут составлять группу особого риска. Применение препарата Абакавир + Ламивудин Сан следует прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (в том числе гепатомегалии и стеатоза, даже в отсутствие значительного повышения активности трансаминаз), в условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии, либо при быстром повышении активности аминотрансфераз.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Эти изменения могут быть в какой-то степени связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Контроль концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Панкреатит

Зарегистрированы случаи панкреатита, однако причинно-следственная связь с применением абакавира и ламивудина точно не установлена.

Риск вирусологической неудачи

Тройная нуклеозидная терапия. Зарегистрирована высокая частота развития вирусологической неудачи и резистентности на раннем этапе лечения при совместном применении абакавира и ламивудина с тенофовира дизопроксила фумаратом при режиме дозирования один раз в сутки. Риск вирусологической неудачи при применении препарата Абакавир + Ламивудин Сан может быть выше, чем в случае других возможных вариантов терапии.

Заболевания печени

Эффективность и безопасность препарата Абакавир + Ламивудин Сан не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. Препарат Абакавир + Ламивудин Сан противопоказан пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

У пациентов с изначально присутствующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений со стороны функции печени при комбинированной APT. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. При наличии признаков ухудшения заболевания печени у таких пациентов должна быть рассмотрена необходимость приостановления или прекращения терапии.

Пациенты с коинфекцией вирусом хронического гепатита В или С

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвержены повышенному риску развития серьезных и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае проведения сопутствующей противовирусной терапии по поводу гепатита В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению для этих лекарственных препаратов.

В случае, если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции, вызванной вирусом гепатита В (HBV), за дополнительной информацией относительно использования ламивудина для лечения инфекции вирусом гепатита В следует обратиться к инструкции по медицинскому применению для ламивудин- содержащих препаратов, которые показаны для лечения HBV.

При прекращении применения препарата Абакавир + Ламивудин Сан у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В рекомендуется проведение периодического контроля печеночных проб и маркеров репликации HBV, так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Зарегистрированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, которые подвергались воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом это относится к схемам лечения, включающим зидовудин. Основные нежелательные реакции включали гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являлись транзиторными. Были зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Синдром восстановления иммунитета

На момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала кАРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (также известная как пневмоцистная пневмония). Появление любых симптомов воспаления требует обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако, время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную антиретровирусную терапию (кАРТ). Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Оппортунистические инфекции

Пациентов следует проинформировать о том, что применение препарата Абакавир + Ламивудин Сан или любой другой антиретровирусной терапии не излечивает ВИЧ-инфекцию и не исключает возможность развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ- инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Инфаркт миокарда

Наблюдательные исследования продемонстрировали наличие связи между развитием инфаркта миокарда и применением абакавира. В них принимали участие в основном пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию. Данные клинических исследований показали ограниченное количество случаев инфаркта миокарда и не позволяют исключить незначительное повышение риска его возникновения. В целом, данные, полученные от наблюдаемых когорт и в ходе рандомизированных исследований, несколько противоречивы и таким образом не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи между терапией абакавиром и риском развития инфаркта миокарда. На сегодняшний день не установлен биологический механизм, позволяющий объяснить потенциальное повышение риска. При назначении препарата Абакавир + Ламивудин Сан следует принять меры для минимизации всех поддающихся изменению факторов (например, курения, артериальной гипертензии и гиперлипидемии).

Лекарственные взаимодействия

Препарат Абакавир + Ламивудин Сан не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

Применение ламивудина в комбинации с кладрибином не рекомендуется.

Вспомогательные вещества

Препарат Абакавир + Ламивудин Сан содержит краситель солнечный закат желтый алюминиевый лак, который может вызывать аллергические реакции.

По 30, 60, 90 или 100 таблеток во флаконы из полиэтилена высокой плотности с защитной пленкой из фольги под завинчивающейся крышкой.

По 10 таблеток в блистер из ориентированного полиамида, алюминиевой фольги и ПВХ пленки.

1 флакон, З или 6 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.

При температуре не выше 25^оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

З года.

Не применять по истечении срока годности.