Ламивудин (Lamivudine)

• 12.3 Противовирусные средства
• 12.3.2 Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Ламивудин — синтетический аналог нуклеозида цитидина, обладающий противовирусной активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В (HBV) [1,2,3,4].

Ламивудин подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием активного производного — ламивудина 5'-трифосфата. Основной механизм его действия — блокирование синтеза цепи в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Ламивудина трифосфат является конкурентным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, а также ингибитором ДНК-полимеразы вируса гепатита B. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК [1,2,3,4].

Трифосфат обладает селективной ингибирующей активностью в отношении репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro, а также активностью в отношении резистентных к зидовудину клинических изолятов ВИЧ. Не наблюдались антагонистические эффекты in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (абакавир, диданозин, невирапин и зидовудин) [1,2,3].

Ламивудина трифосфат не оказывает влияния на нормальный клеточный метаболизм дезоксинуклеотидов. Ламивудина трифосфат также является слабым ингибитором α- и β-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается необратимо в митохондриальную ДНК и не ингибирует γ-полимеразу митохондриальной ДНК [4].

In vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, на устойчивые лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд клеток-предшественников костного мозга [1,2,3].

Резистентность

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена заменой аминокислоты M184V вблизи активного центра вирусной обратной транскриптазы (ОТ). При мутации M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и уменьшается способность вируса к репликации in vitro. Мутация ОТ M184V приводит к развитию перекрестной резистентности только к антиретровирусным препаратам класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин сохраняют антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину [1,2,3].

При проведении длительной терапии при гепатите В были выявлены вирусные субпопуляции с пониженной чувствительностью к ламивудину — вирус гепатита В с мутацией YMDD. Монотерапия ламивудином приводит к селекции YMDD мутации ВГВ примерно у 24 % пациентов после одного года терапии, а после 5 лет терапии доля таких пациентов увеличивается до 69 % [4].

Всасывание

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80–85 %. После приема внутрь среднее время (tmax) достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Cmax) составляет около 1 ч [1,2,3,4].

При приеме терапевтической дозы 150 мг два раза в сутки средняя равновесная концентрация Cmax и Cmin ламивудина в плазме составляет 1,2 мкг/мл (КВ 24 %) и 0,09 мкг/мл (КВ 27 %) соответственно. Средняя AUC за 12 ч составляет 4,7 мкг×ч/мл (КВ 18 %). При дозе 300 мг один раз в сутки средняя Cmax, Cmin и AUC за 24 ч составляют 2,0 мкг/мл (КВ 26 %), 0,04 мкг/мл (КВ 34 %) и 8,9 мкг×ч/мл (КВ 21 %) соответственно [1,2,3].

При приеме в дозе 100 мг 1 раз в сутки Cmax составляет приблизительно 1,1–1,5 мкг/мл, остаточный уровень концентрации — 0,015–0,020 мкг/мл [4].

Прием ламивудина вместе с пищей вызывает увеличение tmax и снижение Cmax на 47 %, однако не влияет на общую степень абсорбции (AUC). Ламивудин можно принимать независимо от приема пищи [1,2,3,4].

Распределение

По данным клинических исследований при внутривенном введении средний объем распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг. Средний системный клиренс — приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс через систему транспорта органических катионов (более 70 %) [1,2,3,4].

Ламивудин проявляет линейную фармакокинетику при применении в терапевтическом диапазоне доз и низкую степень связывания с альбумином плазмы крови (<16–36 % in vitro) [1,2,3,4].

Ограниченные данные указывают на то, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и спинномозговую жидкость (СМЖ). Через 2–4 ч после перорального приема соотношение концентрации ламивудина в СМЖ и сыворотке крови в среднем составляло приблизительно 0,12 [1,2,3,4].

Биотрансформация

Активная форма ламивудина — внутриклеточный ламивудина трифосфат — обладает более длительным конечным периодом полувыведения из клеток (16–19 ч) по сравнению с периодом полувыведения из плазмы крови (18–19 ч после приема внутрь) [1,2,3,4].

Ламивудин преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Метаболизм в печени незначителен (5–10 %). Цитохром CYP3A не вовлечен в метаболизм ламивудина [1,2,3,4].

In vitro ламивудин является субстратом белков семейства MATE (MATE1, MATE2-K), транспортера органических катионов OCT2, а также P-гликопротеина (P-gp) и BCRP. Ламивудин является субстратом OCT1, обеспечивающего всасывание в печени [4].

Элиминация

Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л/ч/кг. Период полувыведения — приблизительно 18–19 ч. Большая часть выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции через систему транспорта органических катионов (около 70 %) [1,2,3,4].

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Данные по фармакокинетике ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют [1,2,3]. У пожилых пациентов обычное возрастное снижение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин [4].

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена вследствие сниженного клиренса. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо уменьшение дозы ламивудина [1,2,3,4].

Пациенты с нарушением функции печени. Нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина [1,2,3,4].

Беременность. Фармакокинетика ламивудина при беременности не отличается от его фармакокинетики вне беременности. Концентрация ламивудина в сыворотке крови детей при рождении аналогична таковой в сыворотке крови матери и пуповинной крови, что согласуется с данными о пассивном проникновении ламивудина через плаценту [1,2,3,4].

Дети. Абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 58–66 %) была ниже и более вариабельна у детей младше 12 лет. У новорожденных на первой неделе жизни клиренс ламивудина при приеме внутрь был снижен по сравнению с детьми более старшего возраста вследствие незрелости выделительной функции почек. Данные по фармакокинетике у детей в возрасте младше 3 месяцев ограничены [1,2,3].

• Гиперчувствительность к ламивудину [1,2,3,4].
• Применение таблеток 150 мг у детей с массой тела менее 14 кг [2].
• Применение таблеток 150 мг у детей с массой тела от 14 кг до менее 25 кг и нарушением функции почек [2].
• Применение таблеток 150 мг и 300 мг у взрослых и детей с массой тела не менее 25 кг и нарушением функции почек при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин [1,2].
• Применение таблеток 100 мг у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин [4].
• Применение таблеток 100 мг у детей и подростков младше 18 лет [4].

• Пациенты с нарушением функции почек (требуется коррекция дозы при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин) [1,2,3,4].
• Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию (повышенный риск тяжелых реакций со стороны печени) [1,2,3].
• Пациенты с факторами риска заболеваний печени, в том числе с лактоацидозом и гепатомегалией со стеатозом в анамнезе [1,2,3].
• Пациенты с панкреатитом в анамнезе [1,2,3].
• Пациенты с сопутствующей (в том числе нераспознанной) ВИЧ-инфекцией при лечении гепатита В [4].
• Дети (особенности дозирования и формы) [1,2,3].
• Пациенты пожилого возраста [1,2,3].

Беременность. Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному следует учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин. Исследования по применению ламивудина у животных показали увеличение ранней эмбриональной смертности у кроликов, однако у крыс данный эффект не наблюдался. Установлено, что у человека возможна передача ламивудина через плаценту [1,2,3,4].

У беременных женщин, получавших ламивудин, более 1000 исходов беременности после применения во время первого триместра и более 1000 исходов беременности после применения во время второго и третьего триместра демонстрируют отсутствие мальформативного и фетального/неонатального воздействия. Ламивудин можно принимать во время беременности в случае клинической необходимости [1,2,3,4].

Для ВИЧ-инфицированных женщин с ко-инфекцией вирусом гепатита, получающих терапию ламивудином, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения применения ламивудина [1,2,3]. Если беременность наступила во время лечения ламивудином по поводу гепатита В, после отмены препарата может развиться обострение гепатита В [4].

В исследованиях in vitro и in vivo продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать повреждения митохондрий различной степени. Зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде [1,2,3,4].

Лактация. После приема внутрь ламивудин выделяется в грудное молоко в концентрациях, аналогичных концентрациям в сыворотке крови. На основании результатов исследования более 200 пар «мать/ребенок», получавших терапию ВИЧ-инфекции, концентрация ламивудина в сыворотке крови детей на грудном вскармливании очень низка (<4 % от концентрации в сыворотке крови матери) и постепенно уменьшается до неопределяемого уровня при достижении детьми 24-недельного возраста. Данные по безопасности применения ламивудина у детей младше трех месяцев отсутствуют [1,2,3,4].

ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребенку [1,2,3].

Наличие гепатита В у матери не является противопоказанием к грудному вскармливанию ребенка, если у новорожденного проводится адекватная профилактика гепатита В при рождении. В тех случаях, когда передача вируса гепатита В от матери ребенку произошла, несмотря на адекватную профилактику, следует рассмотреть возможность прекращения грудного вскармливания для снижения риска возникновения мутаций резистентности к ламивудину у новорожденного [4].

Результаты исследований на животных показали, что ламивудин не оказывает влияния на фертильность самцов и самок [1,2,3,4].

Ламивудин принимают внутрь вне зависимости от приема пищи. Таблетки рекомендуется проглатывать полностью, без измельчения. В качестве альтернативы допускается измельчение таблеток с последующим перемешиванием с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости; полученную смесь необходимо принять полностью и незамедлительно [1,2].

ВИЧ-инфекция — взрослые:

Рекомендуемая доза ламивудина составляет 300 мг в сутки: по 150 мг два раза в сутки или по 300 мг один раз в сутки (в форме раствора: 150 мг = 15 мл два раза в сутки или 300 мг = 30 мл один раз в сутки) [1,2,3].

Режим дозирования при нарушении функции почек у взрослых и детей ≥25 кг:

При нарушении функции печени коррекция дозы не требуется, за исключением случаев сопутствующего нарушения функции почек [1,2,3].

ВИЧ-инфекция — дети:

Дети с массой тела ≥25 кг: режим дозирования не отличается от режима у взрослых [1,2,3].

Дети с массой тела ≥20 кг до <25 кг (таблетки 150 мг) [2]:

— 1/2 таблетки 150 мг (75 мг) утром и 1 целая таблетка 150 мг вечером, или

— 1,5 таблетки 150 мг (225 мг) один раз в сутки.

Дети с массой тела ≥14 кг до <20 кг (таблетки 150 мг) [2]:

— 1/2 таблетки 150 мг (75 мг) два раза в сутки или 1 целая таблетка 150 мг один раз в сутки.

Применение таблеток 150 мг у детей с массой тела менее 14 кг противопоказано [2]. Детям с массой тела менее 14 кг следует применять раствор для приема внутрь.

Дети с массой тела <25 кг (раствор 10 мг/мл) [3]:

— Дети >1 года: 0,5 мл/кг (5 мг/кг) два раза в сутки или 1 мл/кг (10 мг/кг) один раз в сутки.

— Дети от 3 месяцев до 1 года: 0,5 мл/кг (5 мг/кг) два раза в сутки.

— Дети до 3 месяцев: безопасность и эффективность не установлены; рекомендованная доза для новорожденных на 1-й неделе жизни — 2 мг/кг два раза в сутки.

При нарушении функции почек у детей с массой тела <25 кг рекомендуется снижение дозы раствора в той же пропорции, что и у взрослых [3].

Хронический гепатит В (таблетки 100 мг) — взрослые ≥18 лет [4]:

Рекомендуемая доза — 100 мг 1 раз в сутки. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени всегда применять в комбинации со вторым препаратом без перекрестной резистентности к ламивудину.

Препарат Зеффикс в форме таблеток не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин; при необходимости применения доз менее 100 мг следует применять ламивудин в форме раствора для приема внутрь.

При сопутствующей ВИЧ-инфекции ламивудин следует применять в дозе для лечения ВИЧ (обычно 150 мг два раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами) [4].

Продолжительность терапии: у пациентов с HBeAg-положительным ХГВ без цирроза — не менее 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBeAg. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется [4].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Описание отдельных нежелательных реакций

Зарегистрированы случаи развития остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота встречаемости неизвестна [1,2,3].

Во время проведения антиретровирусной терапии может отмечаться увеличение массы тела, а также повышение концентрации глюкозы и липидов в крови [1,2,3].

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций (синдром восстановления иммунитета). Зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета [1,2,3].

У пациентов с хроническим гепатитом В зарегистрированы случаи обострения гепатита, выявленные преимущественно по повышению активности АЛТ, во время лечения и после прекращения терапии ламивудином [4].

Симптомы. Какие-либо специфические признаки или симптомы передозировки ламивудином не выявлены. Случаи летального исхода при передозировке ламивудина не установлены [1,2,3,4].

Лечение. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента и по необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится из организма с помощью диализа, для лечения передозировки возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальные исследования не проводились [1,2,3,4].

Исследования лекарственных взаимодействий были проведены только с участием взрослых пациентов. Метаболическое взаимодействие ламивудина с другими препаратами маловероятно в связи с его незначительным метаболизмом, ограниченным связыванием с белками плазмы крови и практически полным выведением через почки в неизмененном виде [1,2,3,4].

Ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол)

Одновременное применение ко-тримоксазола (160 мг + 800 мг) приводит к повышению экспозиции ламивудина (AUC) на 40 %, что обусловлено ингибирующим влиянием триметоприма на MATE-транспортеры. Сульфаметоксазол не влияет на фармакокинетику ламивудина. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. За исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется. Следует тщательно оценивать возможность применения у пациентов с почечной недостаточностью. При одновременном применении пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Следует избегать совместного применения при лечении пневмонии Pneumocystis jirovecii и токсоплазмоза в высоких дозах ко-тримоксазола [1,2,3,4].

Зидовудин

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28 %) увеличение Cmax зидовудина в плазме крови; AUC существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. Данное явление не считается значимым для безопасности пациентов и не требует коррекции доз [1,2,3,4].

Эмтрицитабин и препараты, содержащие ламивудин

Ламивудин не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин, а также с любыми другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин. При одновременном применении ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Одновременное применение ламивудина и эмтрицитабина противопоказано [1,2,3,4].

Кладрибин

In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что обуславливает потенциальный риск потери эффективности кладрибина. Некоторые клинические данные подтверждают возможность этого взаимодействия. Одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендовано. При необходимости лечения кладрибином следует рассмотреть возможность прекращения терапии ламивудином или применения альтернативного антиретровирусного препарата [1,2,3,4].

Сорбитол и полиспирты

Одновременное применение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой ламивудина 300 мг в форме раствора для приема внутрь приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUC) на 14 %, 32 % и 36 % и Cmax на 28 %, 52 % и 55 %. По возможности следует избегать одновременного применения ламивудина (раствора) и сорбитол-содержащих препаратов, а также других полиспиртов (ксилитол, маннитол, лактитол, мальтитол) . Если невозможно избежать — рассмотреть более частый контроль вирусной нагрузки ВИЧ-1 [1,2,3,4].

Интерферон альфа

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия ламивудина с интерфероном альфа при одновременном применении. Клинически значимые неблагоприятные взаимодействия при одновременном применении с иммунодепрессантами (например, циклоспорином А) не отмечались; однако специальные исследования по оценке взаимодействия не проводились. Рекомендуется мониторинг клинического состояния пациента при одновременном применении [4].

Ингибиторы MATE-транспортеров

Ламивудин является субстратом белков MATE1 и MATE2-K. Препараты, ингибирующие данные транспортеры (триметоприм, циметидин), могут повышать концентрацию ламивудина в плазме крови. За исключением пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы ламивудина при одновременном применении с ингибиторами MATE-транспортеров не требуется. При наличии почечной недостаточности необходимо тщательно оценивать риски и при необходимости корректировать дозу ламивудина [4].

Монотерапия. Применение ламивудина в качестве монотерапии ВИЧ-инфекции не рекомендуется [1,2,3].

Передача ВИЧ-инфекции. Хотя эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности [1,2,3].

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена, поэтому таким пациентам требуется коррекция дозы [1,2,3,4].

Тройная нуклеозидная терапия. Были получены сообщения о высокой частоте случаев вирусологической неудачи и возникновении резистентности на раннем этапе при приеме ламивудина в комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, а также с тенофовира дизопроксила фумаратом и диданозином в режиме один раз в сутки [1,2,3].

Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих ламивудин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции; пациенты должны находиться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями [1,2,3].

Панкреатит. Описаны редкие случаи развития панкреатита при применении ламивудина. Лечение необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение значений биохимических маркеров). Следует прекратить прием препарата до исключения диагноза панкреатит [1,2,3].

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом. Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая ламивудин. Подобные явления отмечались главным образом у женщин. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз [1,2,3].

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия. Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий. Зарегистрированы случаи развития митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения. Вероятность развития митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами [1,2,3,4].

Масса тела и обмен веществ. Масса тела, а также концентрации липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Следует проводить контроль концентрации липидов и глюкозы крови в соответствии с установленными рекомендациями по терапии ВИЧ-инфекции [1,2,3].

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония Pneumocystis jirovecii. Аутоиммунные заболевания (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета [1,2,3].

Заболевания печени. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, характеризуются повышенным риском развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. У некоторых пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом В (HBV) при отмене ламивудина могут возникать клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита [1,2,3].

Остеонекроз. Несмотря на многофакторную этиологию, случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении [1,2,3].

Обострение гепатита В. Спонтанные обострения хронического гепатита В относительно часты. При прекращении терапии ламивудином необходимо проводить периодический мониторинг с оценкой клинических признаков и функциональных проб печени (активность АЛТ, концентрация билирубина) в течение как минимум четырех месяцев. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени повторная активация гепатита при прекращении терапии или потере ее эффективности может привести к тяжелой декомпенсации или летальному исходу [4].

Сопутствующая ВИЧ-инфекция при лечении гепатита В. Доза ламивудина 100 мг для лечения гепатита В не подходит для пациентов с ВИЧ-инфекцией. Применение субтерапевтической для ВИЧ дозы ламивудина у пациентов с нераспознанной ВИЧ-инфекцией может привести к быстрому возникновению резистентности ВИЧ. Тестирование на ВИЧ должно быть предложено всем пациентам до начала лечения ламивудином при вирусном гепатите В [4].

Дети (ВИЧ-терапия). В клинических исследованиях у детей, получавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь одновременно с другими антиретровирусными препаратами в форме раствора для приема внутрь, частота супрессии вируса и экспозиция ламивудина в плазме крови были ниже, а резистентность вируса развивалась чаще, чем у детей, получавших препараты в форме таблеток. По возможности необходимо использовать режим антиретровирусной терапии, включающий все препараты в форме таблеток [1,2,3].

Применение раствора с сорбитол-содержащими препаратами. Ламивудин в форме раствора для приема внутрь, применяемый одновременно с сорбитол-содержащими лекарственными препаратами, следует применять только в тех случаях, когда польза проведения лечения превышает возможные риски, включая низкий уровень супрессии вируса. Следует рассмотреть необходимость более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 [1,2,3].

Применение у пациентов пожилого возраста. Данные по применению ламивудина у пациентов пожилого возраста при лечении ВИЧ ограничены; следует соблюдать особую осторожность в связи с возрастными изменениями, такими как ухудшение функции почек и изменение показателей крови [1,2,3]. Обычное возрастное снижение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин [4].

Специальные исследования по изучению влияния ламивудина на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами не проводились. Учитывая фармакологические свойства ламивудина, такое влияние маловероятно. Тем не менее при оценке способности пациента управлять автомобилем/механизмами следует принимать во внимание его общее состояние, а также характер нежелательных реакций ламивудина [1,2,3,4].