Дабигатрана этексилат (Dabigatran Etexilate)

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным пролекарством без фармакологической активности. После приёма внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и путём гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран — мощный конкурентный обратимый прямой ингибитор тромбина. Тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин; угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. Избирательность по отношению к тромбину превышает таковую к другим сериновым протеазам более чем в 10 000 раз. Дабигатран удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и разведённое тромбиновое время (рТВ). Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта [1][2].

Всасывание: После приёма внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается и достигает C_max в течение 0,5–2,0 часов. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 6,5%. Приём пищи не влияет на биодоступность, но задерживает время достижения C_max на 2 часа [1][2].

Распределение: Степень связывания с белками плазмы крови низкая (34–35%), независимая от концентрации. Объём распределения — 60–70 л [1][2].

Биотрансформация: Дабигатрана этексилат подвергается гидролизу эстеразами до активного дабигатрана. Конъюгирование с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов (1-О, 2-О, 3-О, 4-О-изомеры), каждый менее 10% общего содержания. Метаболизм посредством системы CYP450 минимален [1][2].

Выведение: Дабигатран выводится главным образом почками в неизменённом виде (85% после в/в введения). T½ у здоровых добровольцев — 11–14 часов; удлиняется при нарушении функции почек [1][2]

• Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенёсших плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава (Капсулы 75 мг, 110 мг [2])
• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска (Капсулы 110 мг, 150 мг [1][2])
• Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии лёгочной артерии и профилактика смертельных исходов (Капсулы 110 мг, 150 мг [1][2])

• Гиперчувствительность к дабигатрана этексилату или вспомогательным веществам.
• Тяжёлая степень почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин).
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии.
• Состояния с повышенным риском больших кровотечений: изъязвления ЖКТ, злокачественные образования с высоким риском кровотечения, недавние операции на мозге, спинном мозге или органах зрения, внутричерепное кровоизлияние, варикозно-расширенные вены пищевода, артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы.
• Одновременное назначение других антикоагулянтов (НФГ, НМГ, фондапаринукс, варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода терапии или поддерживающего введения НФГ.
• Одновременное назначение мощных ингибиторов Р-гликопротеина: кетоконазол для системного применения, циклоспорин, итраконазол, такролимус, дронедарон.
• Нарушения функции печени и заболевания печени, влияющие на выживаемость.
• Наличие протезированного клапана сердца, требующего антикоагулянтной терапии.
• Беременность и период лактации [1][2].

Пациенты с повышенным риском кровотечения:

• Возраст ≥ 75 лет.
• Умеренное нарушение функции почек (КК 30–50 мл/мин).
• Одновременное применение ингибиторов P-гликопротеина (амиодарон, верапамил, хинидин, тикагрелор).
• Масса тела < 50 кг.
• Одновременное применение ацетилсалициловой кислота, нестероидных противовоспалительных препаратов, клопидогрела, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС)/ селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН).
• Нарушения свёртываемости крови, тромбоцитопения.
• Гастрит, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь [1][2].

Беременность: Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении дабигатрана этексилатом. При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск [1][2].

Лактация: В связи с отсутствием клинических данных при необходимости применения препарата в период грудного вскармливания грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности) [1][2].

В экспериментальных исследованиях неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие не установлено. Данные у человека отсутствуют [1][2].

Первичная профилактика ВТЭ после эндопротезирования:

• Эндопротезирование коленного сустава: 220 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 110 мг) в течение 10 дней; начало через 1–4 часа после операции.
• Эндопротезирование тазобедренного сустава: 220 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 110 мг) в течение 28–35 дней.
• Снижение дозы до 150 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 75 мг): пациенты с КК 30–50 мл/мин; пациенты, одновременно принимающие верапамил, амиодарон или хинидин; пациенты ≥ 75 лет [2].

Профилактика инсульта и тромбоэмболий при неклапанной ФП:

• Рекомендуемая доза: 300 мг/сут (по 150 мг 2 раза в сутки).
• Снижение до 220 мг/сут (по 110 мг 2 раза в сутки) при КК 30–50 мл/мин, у пациентов ≥ 80 лет, при одновременном приёме верапамила, а также при повышенном риске кровотечения по усмотрению врача [1][2].

Лечение ТГВ и ТЭЛА:

• 300 мг/сут (по 150 мг 2 раза в сутки) после парентерального лечения антикоагулянтом не менее 5 дней.
• Снижение до 220 мг/сут возможно в ряде клинических ситуаций [1][2].

Капсулы принимать внутрь независимо от времени приёма пищи, запивая стаканом воды; капсулу не вскрывать [1][2].

¹ Первая частота — для профилактики инсульта при неклапанной ФП; вторая частота — для лечения и профилактики рецидивов ТГВ/ТЭЛА.

Примечание: Данные НЛР, отмеченные «частота неизвестна» для нейтропении и агранулоцитоза, не были зарегистрированы в клинических испытаниях как нежелательные реакции (только побочные эффекты); частота не может быть рассчитана. Расчёт частоты основан на постмаркетинговом опыте.

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, но < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000, но < 1/100; редко — ≥ 1/10 000, но < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы: Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения.

Лечение:

• Коагуляционные тесты (рТВ, АЧТВ) помогают оценить риск кровотечения.
• Чрезмерная антикоагуляция требует временного прекращения лечения; необходим адекватный диурез.
• Специфический антагонист — идаруцизумаб; его введение нейтрализует антикоагулянтный эффект дабигатрана этексилата.
• Дабигатран может выводиться посредством диализа (низкое связывание с белками).
• При кровотечении: хирургический гемостаз, восстановление ОЦК; могут рассматриваться концентраты факторов свертывания крови или рекомбинантный фактор VIIa [1][2].

Дабигатрана этексилат является субстратом эффлюксного белка-переносчика P-гликопротеина (P-gp). Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают in vitro влияния на ферменты CYP450, поэтому взаимодействия с соответствующими лекарственными средствами не ожидается. Основные лекарственные взаимодействия связаны с влиянием на P-gp (фармакокинетические) и с аддитивным антикоагулянтным/антитромботическим эффектом (фармакодинамические) [1][2].

Антикоагулянты (НФГ, НМГ, антагонисты витамина К, прямые пероральные антикоагулянты)

Одновременное применение с другими антикоагулянтами (НФГ, НМГ, производные гепарина — фондапаринукс, дезирудин; тромболитические средства, антагонисты витамина К, прямые пероральные антикоагулянты — ривароксабан, апиксабан) значительно повышает риск кровотечений. По данным RE-LY, сопутствующее использование увеличивает частоту больших кровотечений приблизительно в 2,5 раза.

Рекомендация: одновременное применение противопоказано, за исключением переходного периода или профилактического введения НФГ для поддержания проходимости катетера.

Эноксапарин

НМГ. После перевода с трёхдневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки п/к, через 24 часа после последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была несколько ниже, чем при монотерапии. Наблюдалось повышение анти-FXa/FIIa-активности (остаточный эффект эноксапарина, не клинически значимый).

Рекомендация: одновременное применение противопоказано; допускается при переходном периоде с соблюдением временных интервалов.

Варфарин

Антагонист витамина К. По данным RE-LY, одновременное использование увеличивает частоту больших кровотечений приблизительно в 2,5 раза.

Рекомендация: одновременное применение противопоказано. При переходе соблюдать временные интервалы.

Фондапаринукс

Синтетический ингибитор фактора Xa. Одновременное применение с дабигатрана этексилатом противопоказано.

Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Ривароксабан

Прямой ингибитор фактора Xa. Одновременное применение с дабигатрана этексилатом противопоказано.

Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Апиксабан

Прямой ингибитор фактора Xa. Одновременное применение с дабигатрана этексилатом противопоказано.

Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Антиагреганты и ингибиторы агрегации тромбоцитов

Антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран, сульфинпиразон — повышают риск кровотечений. Сопутствующее применение АСК или клопидогрела приблизительно удваивает частоту больших кровотечений (данные RE-LY).

Рекомендация: тщательное клиническое наблюдение за признаками кровотечения.

Клопидогрел

У здоровых добровольцев одновременное назначение не вызывало дополнительного увеличения времени капиллярного кровотечения по сравнению с монотерапией клопидогрелом. При нагрузочной дозе клопидогрела 300–600 мг AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались на 30–40%. Сопутствующее применение клопидогрела приблизительно удваивает частоту больших кровотечений.

Рекомендация: тщательное клиническое наблюдение за признаками кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Одновременное применение с дабигатрана этексилатом 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск любых кровотечений с 12% до 18% (АСК 81 мг) и до 24% (АСК 325 мг). Удваивает частоту больших кровотечений.

Рекомендация: тщательное клиническое наблюдение; использовать минимально необходимую дозу АСК.

Прасугрел

Антиагрегант. Повышает риск кровотечений при одновременном применении. Терапия не исследовалась, опыт применения ограничен.

Рекомендация: тщательное клиническое наблюдение за признаками кровотечения.

Тиклопидин

Антиагрегант. Повышает риск кровотечений при одновременном применении. Терапия не исследовалась, опыт применения ограничен.

Рекомендация: тщательное клиническое наблюдение за признаками кровотечения.

Тикагрелор

Двойной механизм — ингибитор P-гликопротеина и антиагрегант. Нагрузочная доза 180 мг + 75 мг дабигатрана: AUC ×1,73, Cmax ×1,95. Нагрузочная доза 180 мг + 110 мг дабигатрана (равновесное состояние): AUCτ,ss ×1,49, Cmax,ss ×1,65. Нагрузочная доза 180 мг через 2 ч после 110 мг дабигатрана: AUCτ,ss ×1,27, Cmax,ss ×1,23. Поддерживающая доза 90 мг 2 р/сут + 110 мг дабигатрана: AUCτ,ss ×1,26, Cmax,ss ×1,29.

Рекомендация: начало терапии тикагрелором с нагрузочной дозы — принимать через 2 ч после дабигатрана. Клиническое наблюдение за признаками кровотечения.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Кратковременное применение НПВП для анальгезии не было связано с повышением риска кровотечения. При длительном применении (данные RE-LY) НПВП повышали риск кровотечения приблизительно на 50% как для дабигатрана этексилата, так и для варфарина.

Рекомендация: при кратковременном применении — допустимо; при длительном — клиническое наблюдение, оценка соотношения пользы и риска.

Мощные ингибиторы P-гликопротеина

Мощные ингибиторы P-гликопротеина значительно повышают концентрацию дабигатрана в плазме (в 2–2,5 раза и более): кетоконазол (системно), дронедарон, итраконазол, циклоспорин. Такролимус — уровень ингибирования аналогичный in vitro, но ограниченные клинические данные позволяют предположить более слабое ингибирование.

Рекомендация: одновременное применение кетоконазола, дронедарона, итраконазола, циклоспорина — противопоказано; такролимуса — не рекомендуется.

Кетоконазол (системное применение)

Мощный ингибитор P-гликопротеина. Кетоконазол для системного применения увеличивал AUC₀₋∞ и Cmax дабигатрана в 2,38 раза и 2,35 раза соответственно после однократного приёма 400 мг, и в 2,53 раза и 2,49 раза соответственно после многократного приёма 400 мг 1 раз в сутки.

Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Дронедарон

Мощный ингибитор P-гликопротеина. При многократном приёме 400 мг дронедарона 2 раза в сутки AUC₀₋∞ и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 2,4 раза и 2,3 раза соответственно; при однократном приёме 400 мг — примерно в 2,1 раза и 1,9 раза.

Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Итраконазол

Мощный ингибитор P-гликопротеина. На основании результатов исследований in vitro можно ожидать эффект, сходный с кетоконазолом (увеличение AUC дабигатрана в 2–2,5 раза).

Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Циклоспорин

Мощный ингибитор P-гликопротеина. На основании результатов исследований in vitro можно ожидать эффект, сходный с кетоконазолом (увеличение AUC дабигатрана в 2–2,5 раза).

Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Такролимус

В исследованиях in vitro обнаружено, что такролимус имеет уровень ингибирующего эффекта на P-гликопротеин, сходный с итраконазолом и циклоспорином. Однако ограниченные клинические данные о применении вместе с другим субстратом P-гликопротеина (эверолимусом) позволяют предположить, что ингибирование P-гликопротеина такролимусом слабее, чем при применении мощных ингибиторов P-гликопротеина.

Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется.

Глекапревир/пибрентасвир

Ингибиторы P-гликопротеина. Комбинация фиксированных доз глекапревира/пибрентасвира приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови и может повысить риск кровотечений.

Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется.

Умеренные ингибиторы P-гликопротеина

Умеренно повышают концентрацию дабигатрана в плазме: верапамил (в 1,5–2,5 раза в зависимости от формы и времени приёма), амиодарон (AUC ×1,6), хинидин (AUC ×1,53), кларитромицин (AUC ×1,19), позаконазол (не изучен клинически).

Рекомендация: верапамил — снижение дозы дабигатрана; остальные — клиническое наблюдение.

Верапамил

Умеренный ингибитор P-гликопротеина. Степень увеличения экспозиции дабигатрана зависит от лекарственной формы и времени приёма верапамила: немедленное высвобождение за 1 ч до дабигатрана — Cmax ×2,8, AUC ×2,5; замедленное высвобождение — Cmax ×1,9, AUC ×1,7; многократные дозы — Cmax ×1,6, AUC ×1,5; верапамил через 2 ч после дабигатрана — Cmax ×1,1, AUC ×1,2 (клинически незначимо).

Рекомендация: снизить дозу дабигатрана (при ВТЭ-профилактике — до 150 мг/сут; при неклапанной ФП — до 220 мг/сут). При возможности принимать верапамил не ранее чем через 2 часа после дабигатрана.

Амиодарон

Умеренный ингибитор P-гликопротеина. При однократной пероральной дозе 600 мг амиодарона AUC и Cmax дабигатрана возрастали примерно в 1,6 раза и 1,5 раза соответственно. Учитывая длительный T½ амиодарона, возможность взаимодействия может сохраняться в течение нескольких недель после отмены.

Рекомендация: клиническое наблюдение; при ВТЭ-профилактике возможно снижение дозы. Учитывать сохранение эффекта после отмены амиодарона.

Хинидин

Умеренный ингибитор P-гликопротеина. При назначении хинидина в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы 1000 мг значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались в среднем в 1,53 раза и 1,56 раза соответственно.

Рекомендация: клиническое наблюдение; при ВТЭ-профилактике возможно снижение дозы.

Кларитромицин

Умеренный ингибитор P-гликопротеина. При дозе 500 мг 2 раза в сутки AUC и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 1,19 раза и 1,15 раза соответственно.

Рекомендация: коррекция дозы не требуется. Клиническое наблюдение.

Позаконазол

Ингибитор P-гликопротеина. Не изучен в клинических исследованиях с дабигатрана этексилатом.

Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном назначении.

Индукторы P-гликопротеина

Индукторы P-гликопротеина снижают концентрацию дабигатрана и эффективность антикоагуляции. Рифампицин снижает AUC и Cmax дабигатрана на 65–67%. Аналогичный эффект ожидается у зверобоя продырявленного, карбамазепина, фенитоина.

Рекомендация: следует избегать одновременного применения.

Рифампицин

Мощный индуктор P-гликопротеина. Предварительный приём 600 мг рифампицина 1 раз в сутки в течение 7 дней уменьшал Cmax и AUC дабигатрана на 65,5% и 67% соответственно. Индуцирующий эффект уменьшался, экспозиция дабигатрана приближалась к референсному значению к 7-му дню после прекращения лечения рифампицином.

Рекомендация: следует избегать одновременного применения.

Карбамазепин

Индуктор P-гликопротеина. Ожидается снижение концентрации дабигатрана, аналогичное рифампицину.

Рекомендация: следует избегать одновременного применения.

Фенитоин

Индуктор P-гликопротеина. Ожидается снижение концентрации дабигатрана, аналогичное рифампицину.

Рекомендация: следует избегать одновременного применения.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Индуктор P-гликопротеина. Ожидается снижение концентрации дабигатрана, аналогичное рифампицину.

Рекомендация: следует избегать одновременного применения.

Ингибиторы протеаз ВИЧ

Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеаз влияют на P-гликопротеин (либо как ингибиторы, либо как индукторы). Не изучались в клинических исследованиях с дабигатрана этексилатом.

Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется.

Ритонавир (и его комбинации с другими ингибиторами протеаз ВИЧ)

Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеаз влияют на P-гликопротеин (либо как ингибитор, либо как индуктор). Не изучались в клинических исследованиях с дабигатрана этексилатом.

Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется.

СИОЗС и СИОЗСН

СИОЗС и СИОЗСН повышали риск кровотечения в исследовании RE-LY во всех группах лечения. Конкретные МНН в источниках не указаны.

Рекомендация: клиническое наблюдение за признаками кровотечения.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

ИПП снижают AUC дабигатрана приблизительно на 30% (данные по пантопразолу), однако в клинических исследованиях одновременное применение ИПП не снижало эффективности дабигатрана этексилата.

Рекомендация: коррекция дозы не требуется.

Ранитидин

Блокатор H2-рецепторов гистамина. Одновременное применение не оказывало клинически значимого влияния на степень всасывания дабигатрана.

Рекомендация: коррекция дозы не требуется.

Другие субстраты P-гликопротеина

Дигоксин

Субстрат P-гликопротеина. В исследовании с участием 24 здоровых добровольцев не наблюдалось никаких изменений экспозиции дигоксина и клинически значимых изменений экспозиции дабигатрана.

Рекомендация: коррекция дозы не требуется. Взаимное влияние отсутствует.

• Контроль функции почек до начала и во время терапии (расчёт КК, особенно у пожилых).
• Оценка риска кровотечения и антикоагуляционного эффекта с помощью рТВ, АЧТВ.
• При переходе с/на другие антикоагулянты — соблюдать временные интервалы согласно инструкции.
• Кардиоверсия: отмена не требуется.
• Катетерная аблация при ФП может проводиться без перерыва в терапии (при дозе 150 мг 2 раза в сутки).
• Пациентам с гастритом, эзофагитом или ГЭРБ следует оценить соотношение пользы и риска.
• Капсулу нельзя вскрывать — повышение биодоступности ~75% [1][2].

Влияние дабигатрана этексилата на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая повышенный риск кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности [1][2].