Дабигатрана этексилат (Dabigatran Etexilate)

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным пролекарством без фармакологической активности. После приёма внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и путём гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран — мощный конкурентный обратимый прямой ингибитор тромбина. Тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин; угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. Избирательность по отношению к тромбину превышает таковую к другим сериновым протеазам более чем в 10 000 раз. Дабигатран удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и разведённое тромбиновое время (рТВ). Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта [1][2].

Всасывание: После приёма внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается и достигает C_max в течение 0,5–2,0 часов. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 6,5%. Приём пищи не влияет на биодоступность, но задерживает время достижения C_max на 2 часа [1][2].

Распределение: Степень связывания с белками плазмы крови низкая (34–35%), независимая от концентрации. Объём распределения — 60–70 л [1][2].

Биотрансформация: Дабигатрана этексилат подвергается гидролизу эстеразами до активного дабигатрана. Конъюгирование с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов (1-О, 2-О, 3-О, 4-О-изомеры), каждый менее 10% общего содержания. Метаболизм посредством системы CYP450 минимален [1][2].

Выведение: Дабигатран выводится главным образом почками в неизменённом виде (85% после в/в введения). T½ у здоровых добровольцев — 11–14 часов; удлиняется при нарушении функции почек [1][2]

• Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенёсших плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава (Капсулы 75 мг, 110 мг [2])
• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска (Капсулы 110 мг, 150 мг [1][2])
• Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии лёгочной артерии и профилактика смертельных исходов (Капсулы 110 мг, 150 мг [1][2])

• Гиперчувствительность к дабигатрана этексилату или вспомогательным веществам.
• Тяжёлая степень почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин).
• Активное клинически значимое кровотечение.
• Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии.
• Состояния с повышенным риском больших кровотечений: изъязвления ЖКТ, злокачественные образования с высоким риском кровотечения, недавние операции на мозге, спинном мозге или органах зрения, внутричерепное кровоизлияние, варикозно-расширенные вены пищевода, артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы.
• Одновременное назначение других антикоагулянтов (НФГ, НМГ, фондапаринукс, варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода терапии или поддерживающего введения НФГ.
• Одновременное назначение мощных ингибиторов Р-гликопротеина: кетоконазол для системного применения, циклоспорин, итраконазол, такролимус, дронедарон.
• Нарушения функции печени и заболевания печени, влияющие на выживаемость.
• Наличие протезированного клапана сердца, требующего антикоагулянтной терапии.
• Беременность и период лактации [1][2].

Пациенты с повышенным риском кровотечения:

• Возраст ≥ 75 лет.
• Умеренное нарушение функции почек (КК 30–50 мл/мин).
• Одновременное применение ингибиторов P-гликопротеина (амиодарон, верапамил, хинидин, тикагрелор).
• Масса тела < 50 кг.
• Одновременное применение ацетилсалициловой кислота, нестероидных противовоспалительных препаратов, клопидогрела, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС)/ селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН).
• Нарушения свёртываемости крови, тромбоцитопения.
• Гастрит, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь [1][2].

Беременность: Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении дабигатрана этексилатом. При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск [1][2].

Лактация: В связи с отсутствием клинических данных при необходимости применения препарата в период грудного вскармливания грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности) [1][2].

В экспериментальных исследованиях неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие не установлено. Данные у человека отсутствуют [1][2].

Первичная профилактика ВТЭ после эндопротезирования:

• Эндопротезирование коленного сустава: 220 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 110 мг) в течение 10 дней; начало через 1–4 часа после операции.
• Эндопротезирование тазобедренного сустава: 220 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 110 мг) в течение 28–35 дней.
• Снижение дозы до 150 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 75 мг): пациенты с КК 30–50 мл/мин; пациенты, одновременно принимающие верапамил, амиодарон или хинидин; пациенты ≥ 75 лет [2].

Профилактика инсульта и тромбоэмболий при неклапанной ФП:

• Рекомендуемая доза: 300 мг/сут (по 150 мг 2 раза в сутки).
• Снижение до 220 мг/сут (по 110 мг 2 раза в сутки) при КК 30–50 мл/мин, у пациентов ≥ 80 лет, при одновременном приёме верапамила, а также при повышенном риске кровотечения по усмотрению врача [1][2].

Лечение ТГВ и ТЭЛА:

• 300 мг/сут (по 150 мг 2 раза в сутки) после парентерального лечения антикоагулянтом не менее 5 дней.
• Снижение до 220 мг/сут возможно в ряде клинических ситуаций [1][2].

Капсулы принимать внутрь независимо от времени приёма пищи, запивая стаканом воды; капсулу не вскрывать [1][2].

¹ Первая частота — для профилактики инсульта при неклапанной ФП; вторая частота — для лечения и профилактики рецидивов ТГВ/ТЭЛА.

Примечание: Данные НЛР, отмеченные «частота неизвестна» для нейтропении и агранулоцитоза, не были зарегистрированы в клинических испытаниях как нежелательные реакции (только побочные эффекты); частота не может быть рассчитана. Расчёт частоты основан на постмаркетинговом опыте.

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, но < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000, но < 1/100; редко — ≥ 1/10 000, но < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы: Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения.

Лечение:

• Коагуляционные тесты (рТВ, АЧТВ) помогают оценить риск кровотечения.
• Чрезмерная антикоагуляция требует временного прекращения лечения; необходим адекватный диурез.
• Специфический антагонист — идаруцизумаб; его введение нейтрализует антикоагулянтный эффект дабигатрана этексилата.
• Дабигатран может выводиться посредством диализа (низкое связывание с белками).
• При кровотечении: хирургический гемостаз, восстановление ОЦК; могут рассматриваться концентраты факторов свертывания крови или рекомбинантный фактор VIIa [1][2].

Группа 1: Антитромботические средства (B01A) / Антикоагулянты

Тип: фармакодинамический. Значимость: существенная. Исход: не рекомендовано — риск кровотечений. Одновременное применение других антикоагулянтов противопоказано (НФГ, НМГ, фондапаринукс, варфарин, ривароксабан, апиксабан), за исключением случаев перехода терапии или профилактического введения НФГ для поддержания катетера [1][2].

Группа 2: Антиагреганты и ингибиторы агрегации тромбоцитов

Тип: фармакодинамический. Значимость: существенная. Исход: допустимо с наблюдением при кратковременном применении НПВП; повышение риска кровотечений при одновременном применении АСК, клопидогрела, прасугрела, тикагрелора, НПВП. Длительное применение НПВП повышает риск кровотечений приблизительно на 50% [1][2].

Группа 3: Мощные ингибиторы P-гликопротеина (ЛС влияющие на функцию P-гликопротеина, СФГ 25)

Тип: фармакокинетический (на уровне транспортёров). Значимость: существенная. Исход: противопоказано. Кетоконазол, дронедарон, циклоспорин, итраконазол, такролимус — значительно повышают концентрацию дабигатрана в плазме (в 2–2,5 раза и более) [1][2].

Группа 4: Умеренные ингибиторы P-гликопротеина (СФГ 25)

Тип: фармакокинетический (на уровне транспортёров). Значимость: умеренная. Исход: допустимо с коррекцией дозы/наблюдением. Верапамил (C08AA01) — повышает AUC дабигатрана в 1,5–2,5 раза (зависит от лекарственной формы и времени приёма). Амиодарон — повышает AUC в 1,6 раза, C_max в 1,5 раза. Хинидин — повышает AUC в 1,53 раза. Кларитромицин (J01FA09) — повышает AUC в 1,19 раза. Тикагрелор — повышает AUC в 1,26–1,73 раза (зависит от режима). Глекапревир/пибрентасвир — осторожность [1][2].

Группа 5: Индукторы P-гликопротеина (СФГ 25)

Тип: фармакокинетический (на уровне транспортёров). Значимость: существенная. Исход: не рекомендовано — снижение концентрации дабигатрана и эффективности. Рифампицин (J04AB02) снижает AUC и C_max дабигатрана на 65–67%. Зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин — аналогичный эффект [1][2].

Группа 6: Ингибиторы протеаз ВИЧ

Тип: фармакокинетический (на уровне транспортёров). Значимость: умеренная. Исход: не рекомендовано. Ритонавир и его комбинации влияют на P-гликопротеин; не изучены [1][2].

• Контроль функции почек до начала и во время терапии (расчёт КК, особенно у пожилых).
• Оценка риска кровотечения и антикоагуляционного эффекта с помощью рТВ, АЧТВ.
• При переходе с/на другие антикоагулянты — соблюдать временные интервалы согласно инструкции.
• Кардиоверсия: отмена не требуется.
• Катетерная аблация при ФП может проводиться без перерыва в терапии (при дозе 150 мг 2 раза в сутки).
• Пациентам с гастритом, эзофагитом или ГЭРБ следует оценить соотношение пользы и риска.
• Капсулу нельзя вскрывать — повышение биодоступности ~75% [1][2].

Влияние дабигатрана этексилата на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая повышенный риск кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности [1][2].