Особые указания и меры предосторожности для всех показаний
Гиперчувствительность
У пациентов, получавших терапию филграстимом впервые или повторно, регистрировали реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции. У пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью необходимо отменить терапию препаратом Зарсио® без последующего возобновления терапии. Не допускается введение препарата Зарсио® пациентам, имеющим в анамнезе реакции гиперчувствительности на филграстим или пэгфилграстим.
Нежелательные реакции со стороны легких
При применении Г-КСФ регистрировались нежелательные эффекты со стороны легких, в частности, интерстициальная болезнь легких. Более высокий риск может отмечаться у пациентов, имеющих в недавнем анамнезе инфильтраты легких или пневмонию. Появление нарушений со стороны легких, в частности кашля, повышения температуры тела и одышки, в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов легких и ухудшением функции легких могут являться ранними признаками ОРДС. При этом необходимо отменить терапию препаратом Зарсио® и начать соответствующую терапию.
Гломерулонефрит
Случаи гломерулонефрита отмечались у пациентов, получавших филграстим и пэгфилграстим. Обычно гломерулонефрит разрешался после снижения дозы или отмены терапии филграстимом и пэгфилграстимом. Рекомендуется мониторинг показателей мочи.
Синдром повышенной проницаемости капилляров
При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, который при несвоевременном назначении терапии может угрожать жизни и характеризуется развитием гипотензии, гипоальбуминемии, отеков и гемоконцентрации. Необходим тщательный мониторинг пациентов при развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров; данные пациенты должны получать стандартную симптоматическую терапию, которая может включать интенсивную терапию (см. раздел «Побочное действие»),
Спленомегалия и разрыв селезенки
У пациентов и здоровых доноров после введения препарата Зарсио® отмечались случаи обычно бессимптомной спленомегалии и разрыва селезенки. В ряде случаев разрыв селезенки сопровождался летальным исходом. Поэтому необходим тщательный контроль размеров селезенки (например, путем клинического или ультразвукового исследования). При появлении боли в левых верхних отделах живота или плече у доноров и/или пациентов необходимо рассмотреть возможность разрыва селезенки. Было показано, что снижение дозы филграстима замедляло или останавливало прогрессирование увеличения селезенки при тяжелой хронической нейтропении, а 3 % пациентов потребовалась спленэктомия.
Рост злокачественных клеток
Г-КСФ способен стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, аналогичные эффекты могут отмечаться в отношении ряда немиелоидных клеток in vitro.
Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз
Безопасность и эффективность применения препарата Зарсио® у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миелолейкозом не установлены. Препарата Зарсио® не показан при указанных состояниях. Следует соблюдать особую осторожность в дифференциальной диагностике бластной трансформации хронического миелолейкоза от острого миелолейкоза.
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
С учетом ограниченных данных по безопасности и эффективности применения препарата Зарсио® при вторичных ОМЛ, данный препарат должен применяться в этой ситуации с осторожностью.
Безопасность и эффективность применения препарата Зарсио® de novo, у пациентов с ОМЛ в возрасте <55 лет с благоприятныой цитогенетикой [t(8; 21), t( 15; 17) и inv( 16)] не установлены.
Тромбоцитопения
Случаи тромбоцитопении отмечались у пациентов, получавших терапию филграстимом. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Зарсио®. Следует рассмотреть вопрос о временной отмене или снижении дозы препарата Зарсио® у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, у которых отмечается развитие тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов < 100 х 109/л).
Лейкоцитоз
У менее 5 % пациентов со злокачественными опухолями, получавших терапию филграстимом в дозах выше 0,3 млн. ЕД/кг/сут (3 мг/кг/сут) массы тела отмечалось повышение количества лейкоцитов > 100 х 109/л. При этом не регистрировали нежелательных эффектов, которые могли быть напрямую связаны с лейкоцитозом такой выраженности. Однако, учитывая потенциальные риски тяжелого лейкоцитоза, необходим регулярный контроль количества лейкоцитов в процессе терапии препаратом Зарсио®. При повышении количества лейкоцитов более 50 х 109/л после ожидаемого периода минимального их снижения, необходимо немедленно отменить терапию препаратом Зарсио®. При применении с целью мобилизации КПГ ПК необходимо отменить терапию препаратом Зарсио® либо снизить его дозу при повышении количества лейкоцитов до > 70 х 109/л.
Иммуногенность
При применении всех терапевтических белков имеется риск иммуногенности. Частота продукции антител к филграстиму обычно низкая. Продукция связывающих антител ожидается при применении всех биологических препаратов; однако данный феномен не ассоциировался с нейтрализующей активностью.
Аортит
После введения Г-КСФ здоровым добровольцам и пациентам со злокачественными новообразованиями регистрировали случаи аортита. Проявления данного состояния включали повышение температуры тела, боли в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня воспалительных маркеров (в частности, С-реактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировался по данным КТ и обычно разрешался после отмены терапии Г-КСФ (см. раздел «Побочное действие»).
Особые указания и меры предосторожности, ассоциированные с сопутствующей патологией
Особые указания при гетерозиготной форме гемоглобинопатии S и серповидноклеточной анемии
При применении филграстима у пациентов с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно-клеточной анемией отмечались случаи серповидноклеточных кризов, в некоторых случаях фатальные. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Зарсио® пациентам с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно-клеточной анемией.
Остеопороз
Пациентам с остеопорозом, получающим длительную терапию препаратом Зарсио® в течение более 6 месяцев, может быть показан мониторинг минеральной плотности костной ткани.
Особые указания для пациентов со злокачественными новообразованиями
Препарат Зарсио® не должен применяться с целью повышения дозы цитотоксической химиотерапии по сравнению с установленными режимами дозирования.
Риски, ассоциированные с повышением дозы химиотерапии
Следует соблюдать особую осторожность при проведении высокодозной химиотерапии, поскольку не было продемонстрировано улучшения исходов злокачественных опухолей в данной ситуации, а повышение дозы химиотерапии может приводить к ее токсичности, в том числе со стороны сердца, легких, нервной системы и кожи (см. инструкции по медицинскому применению применяемых химиотерапевтических препаратов).
Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты
Монотерапия препаратом Зарсио® не оказывает влияния на выраженность тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности получения более высоких доз химиопрепаратов (в частности, стандартных режимов в полной дозе) пациенты могут находиться в группе повышенного риска развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Следует соблюдать особую осторожность при моно- или комбинированной химиотерапии, которая, как известно, способна вызывать тяжелую тромбоцитопении). Было показано, что применение филграстима с целью мобилизации КПГ ПК снижает глубину и длительность тромбоцитопении после миелоаблативной химиотерапии.
Прочие особые указания
Действие препарата Зарсио® у пациентов со значительным снижением резерва миелоидных клеток-предшественников не исследовалась. При реализации терапевтического эффекта, заключающегося в повышении числа нейтрофилов, препарат Зарсио® преимущественно воздействует на предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со сниженным резервом клеток-предшественников нейтрофилов (в частности, получавших интенсивную лучевую или химиотерапию, а также с наличием опухолевой инфильтрации костного мозга), ответ на терапию препаратом Зарсио® может быть уменьшен.
Имеются данные о развитии реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и летальных исходах у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга. Нарушения со стороны сосудистой системы, в том числе веноокклюзионные состояния и расстройства водного баланса, отмечались в некоторых случаях у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией. Также отмечались случаи развития реакций «трансплантат против хозяина» и летальных исходов у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»). Повышение гематопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию факторами роста ассоциировалось с транзиторными патологическими изменениями при остеосцинтиграфии. Это необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов данного лучевого исследования.
Особые указания для пациентов, которым проводится мобилизация КПГ ПК
Мобилизация
К настоящему времени не проводились проспективные рандомизированные сравнительные исследования двух рекомендуемых методов мобилизации (применение филграстима в монотерапии или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) в рамках одной и той же популяции пациентов. Вариабельность индивидуальных характеристик пациентов и лабораторных анализов СD34+ клеток затрудняет выполнение прямых сравнений данных различных исследований. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод мобилизации, и его выбор должен соотноситься с целями терапии у конкретного пациента.
Предшествующее лечение цитотоксическими средствами
У пациентов, которым ранее проводилась интенсивная миелосупрессивная терапия, на фоне применения препарата Зарсио® для мобилизации КПГ ПК может не происходить увеличения числа КПГ ПК, достаточного до рекомендуемой минимальной концентрации (> 2,0 х 106 СD34+ клеток/кг) или повышения скорости восстановления тромбоцитов.
Некоторые цитотоксические средства обладают особой токсичностью в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут оказывать отрицательное воздействие на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов как мелфалан, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение мелфалана, карбоплатина или кармустина с филграстимом эффективно при мобилизации КПГ ПК.
Если планируется трансплантация КПГ ПК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения пациента. Особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до применения препаратов химиотерапии в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующих применения клеток-предшественников.
Оценка количества КПГ ПК
При оценке числа КПГ ПК, мобилизованных у пациентов на фоне применения препарата Зарсио®, особое внимание следует уделить методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа по количеству СD34+ клеток различаются в зависимости от выбранного метода, поэтому нужно с осторожностью интерпретировать результаты, полученные при проведении исследований в разных лабораториях.
Статистический анализ показал, что существует сложная, но устойчивая взаимосвязь между количеством введенных в реинфузию СD34+ клеток и скоростью восстановления числа тромбоцитов после применения высоких доз препаратов химиотерапии. Минимальное количество >2,0 х 106 СD34+ клеток/кг приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество СD34+ клеток, превосходящее указанное значение, сопровождается более быстрой нормализацией; если количество клеток не достигает данной концентрации, восстановление показателей крови происходит медленнее.
Особые указания для здоровых доноров, проходящих процедуру мобилизации КПГ ПК
Мобилизация КПГ ПК не имеет клинических преимуществ для здоровых доноров и должна рассматриваться только в целях проведения аллогенной трансплантации стволовых клеток.
Возможность мобилизации КПГ ПК должна рассматриваться только у доноров, соответствующих клиническим и лабораторным критериям отбора для донорства стволовых клеток, уделяя особое внимание гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.
Безопасность и эффективность применения филграстима не оценивались у здоровых доноров в возрасте < 16 лет и > 60 лет.
Сообщалось об очень частых случаях развития тромбоцитопении у здоровых доноров. Необходимо строго контролировать количество тромбоцитов. Транзиторная тромбоцитопения (со снижением количества тромбоцитов < 100 х 109/л) после введения филграстима и лейкафереза отмечалась у 35 % доноров. Из них два случая снижения количества тромбоцитов < 50 х 109/л, как было зафиксировано, были связаны с процедурой лейкафереза. При необходимости выполнения нескольких процедур лейкафереза особенно следует уделять особое внимание донорам, у которых количество тромбоцитов составляет < 100 х 109/л до лейкафереза; процедура афереза не выполняется, если количество тромбоцитов составляет < 75 х 109/л .
Кроме того, лейкаферез не должен выполняться донорам, получающим антикоагулянтную терапию или страдающим известными нарушениями гемостаза.
Следует отменить или снизить применяемую дозу препарата Зарсио®, если количество лейкоцитов увеличивается > 70 х 109/л.
Доноры, получающие Г-КСФ с целью мобилизации КПГ ПК, должны наблюдаться до нормализации гематологических показателей.
У здоровых доноров после введения Г-КСФ отмечались транзиторные цитогенетические изменения. Клиническое значение этих данных не известно. Наблюдение за безопасностью применения препарата Зарсио® у здоровых доноров продолжается. Тем не менее, нельзя исключить риск стимулирования злокачественного миелоидного клона. В центре афереза рекомендуется вести систематический учет и отслеживание доноров стволовых клеток на протяжении не менее 10 лет с целью мониторинга долгосрочной безопасности.
Особые указания для реципиентов аллогенных КПГ ПК, полученных с помощью препарата Зарсио®
Современные данные свидетельствуют о том, что иммунологические взаимодействия между аллогенным трансплантатом КПГ ПК и реципиентом могут ассоциироваться с повышением риска острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.
Особые указания для пациентов с ТХН
Препарат Зарсио® не должен применяться у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией, у которых отмечается развитие лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.
Мониторинг показателей периферической крови
Возможно развитие других изменений клеточного состава крови, в том числе анемии и транзиторного повышения миелоидных клеток-предшественников, которые требуют тщательного контроля.
Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром
Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата у пациентов с ТХН, что обусловлено необходимостью дифференцировать данное состояние от других нарушений кроветворения, в частности, апластической анемии, миелодисплазии и миелолейкоза. Перед началом терапии необходимо выполнить развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, оценку морфологических характеристки костного мозга и кариотип.
У небольшого числа (приблизительно 3 %) пациентов с ТХН, получавших филграстим, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) или лейкоз.
Эти данные были получены у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкозы являются естественным осложнением данного патологического состояния, и их связь с применением филграстима неясна. Примерно у 12 % пациентов, у которых отмечались нормальные результаты цитогенетического исследования на момент исходной оценки, в последствии при рутинном контрольном исследовании были выявлены патологические изменения, в частности, моносомия по седьмой хромосоме. Если у пациента с ТХН проявляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить соотношение польза-риск от продолжения терапии препаратом Зарсио®; прием препарата следует отменить в случае развития МДС или лейкоза.
В настоящее время неизвестно, предрасполагает ли длительная терапия пациентов с ТХН к развитию цитогенетических патологических изменений, МДС или лейкозной трансформации. Рекомендуется регулярное выполнение морфологических и цитогенетических исследований костного мозга у данных пациентов (приблизительно каждые 12 месяцев).
Прочие особые указания
Необходимо исключить причины транзиторной нейтропении, в частности, вирусные инфекции. Часто отмечается гематурия, у небольшого количества пациентов - протеинурия. Для контроля указанных нарушений необходимы регулярные анализы мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
Особые указания для пациентов с ВИЧ-инфекцией
Мониторинг показателей периферической крови
Необходим тщательный мониторинг абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), особенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Зарсио®. У ряда пациентов может отмечаться очень быстрый ответ со значительным повышением числа нейтрофилов после введения первой дозы препарата Зарсио®. Рекомендуется ежедневная оценка АЧН в течение первых 2-3 дней терапии препаратом Зарсио®. Затем оценку АЧН рекомендуется проводить не менее 2 раз в неделю - в течение первых 2 недель, и 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели - в процессе поддерживающей терапии. В процессе интермиттирующей терапии препаратом Зарсио® в дозе 30 млн. ЕД/день (300 мкг/сутки) могут регистрироваться широкие колебания значений АЧН в отдельных временных точках. Для определения минимального значения АЧН у пациента рекомендуется забор образцов крови для измерения АЧН непосредственно перед введением каждой запланированной дозы препарата Зарсио®.
Риски, ассоциированные с повышением дозы миелосупрессивной терапии
Монотерапия препаратом Зарсио® не устраняет риска развития тромбоцитопении и анемии, обусловленных применением миелосупрессивной терапии. В результате потенциального использования более высоких доз или большего количества данных препаратов на фоне терапии препаратом Зарсио® пациенты могут характеризоваться более высоким риском развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный контроль показателей крови (см. выше).
Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию
Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга при оппортунистических инфекциях, например, комплексом Mycobacterium avium, или злокачественными новообразованиями, например, при лимфомах. У пациентов с известной инфильтрацией костного мозга, обусловленной инфекционным процессом или злокачественным новообразованием, необходимо рассмотреть вопрос о проведении соответствующей терапии основного заболевания, помимо введения препарата Зарсио® с целью лечения нейтропении. Влияние препарата Зарсио® на выраженность нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга вследствие инфекции или злокачественного новообразования, не установлено.
Вспомогательные вещества
Препарат Зарсио® содержит сорбитол. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует применять данный лекарственный препарат.