Цефоперазон+Сульбактам (Cefoperazone+Sulbactam)

На 1 флакон:

Порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный раствор от светло-желтого до желтого цвета.

Антибактериальным компонентом цефоперазона/сульбактама является цефоперазон - цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). Однако было отмечено, что он является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам.

Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому цефоперазон/сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Комбинация цефоперазона и сульбактама активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Цефоперазон/сульбактам активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные микроорганизмы

Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета- гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета- гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).

Грамотрицательные микроорганизмы

Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы

Грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fusobacterium spp.).

Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp ).

Грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).

Следующие уровни чувствительности были установлены для цефоперазона/сульбактама. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) в мкг/мл, выраженная в концентрации цефоперазона, для чувствительных микроорганизмов ≤16, для организмов с промежуточной чувствительностью находится в интервале 17-63, а для резистентных - более 64. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов ≥21 мм; с промежуточной чувствительностью - от 16 до 20 мм, а для резистентных ≤15 мм.

Для определения МПК может использоваться метод серийных разведений цефоперазона/сульбактама в соотношении 1:1 в бульонной или агаровой средах.

Для определения МПК диско-диффузионным методом рекомендуется использовать диск, содержащий 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона.

Следующие нормы контроля качества рекомендуются при использовании дисков, содержащих 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Для контрольного штамма Acinetobacter spp. (АТСС 43498) диаметр зоны составляет 26-32; для Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853) - 22-28; для Escherichia coli (АТСС 25922) - 27-33; для Staphylococcus aureus (АТСС 25923) - 23-30.

Всасывание и распределение

Максимальная концентрация (С_mах) цефоперазона и сульбактама в сыворотке крови после внутривенного введения цефоперазона + сульбактама в дозе 2000 мг (1000 мг цефоперазона+1000 мг сульбактама) достигается в течение 5 мин и составляет в среднем 236,8 мкг/мл для цефоперазона и 130,2 мкг мл для сульбактама. Это отражает более высокий объем распределения сульбактама (Vd=l8-27,6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (Vd=10,2-11,3 л).

Концентрация в сыворотке крови пропорциональна введенной дозе.

После внутримышечного введения 1500 мг цефоперазона+сульбактама (1000 мг цефоперазона, 500 мг сульбактама) максимальные концентрации сульбактама и цефоперазона в сыворотке наблюдались в период от 15 мин до 2 ч после введения. Максимальные сывороточные концентрации были 19,0 и 64,2 мкг/мл сульбактама и цефоперазона, соответственно. Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные гкани и жидкости, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения (Т_1/2) сульбактама составляет в среднем 1 ч, Т_1/2 цефоперазона - 1,7 ч.

Примерно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона выводятся почками.

Оставшаяся часть цефоперазона выводится в основном с желчью через кишечник.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетических параметров обоих компонентов препарата не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляция не наблюдалась.

Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с белками плазмы. Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между цефоперазоном и сульбактамом при введении цефоперазона+сульбактама нет.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции печени

Цефоперазон активно выводится с желчью. Т_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а выведение препарата почками увеличивается у пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжёлом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а Т_1/2 увеличивается только в 2-4 раза.

При нарушении функции почек

У пациентов с различной степенью нарушений функции почек, получавших цефоперазон+сульбактам, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение Т_1/2 сульбактама (в среднем 6,9 и 9,7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения Т_1/2, общего клиренса и объёма распределения сульбактама.

У пожилых людей

Фармакокинетика цефоперазона+сульбактама изучалась у пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности Т_1/2, снижение клиренса и повышение объёма распределения как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелировала со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона - со степенью нарушения функции печени.

У детей

В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетических параметров компонентов цефоперазона+сульбактама по сравнению с таковыми у взрослых. Средний Т_1/2 сульбактама у детей составлял 0,91-1,42 ч, цефоперазона - 1,44-1,8 ч.

Препарат Цефоперазон+Сульбактам показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

- Инфекции верхних и нижних дыхательных путей;

- Инфекции мочевыводящих путей;

- Перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции;

- Сепсис;

- Менингит;

- Инфекции кожи и мягких тканей;

- Инфекции костей и суставов;

- Гонорея;

- Воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит и другие инфекции половых путей.

Цефоперазон/сульбактам противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью на пенициллины, сульбактам, цефоперазон или любые другие цефапоспорины.

Нарушения функции почек и печени тяжелой степени тяжести.

Новорожденные, в том числе недоношенные дети.

Надлежащие клинические исследования применения Цефоперазона+сульбактама у беременных женщин не проводились. Цефоперазон и сульбактам проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко. При беременности и в период лактации препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и новорожденного.

Внутривенно (в/в) и внутримышечно (в/м).

Применение у взрослых

У взрослых цефоперазон+сульбактам рекомендуется применять в следующих суточных дозах:

Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза цефоперазона+сульбактама может быть увеличена до 8000 мг при соотношении основных компонентов 1:1 (т. е. 4000 мг цефоперазона). Пациентам, получающим цефоперазон+сульбактам в соотношении 1:1, может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч. Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4000 мг.

Применение при нарушении функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 1000 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 2000 мг), а у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 1000 мг). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона.

Фармакокинетика сульбактама значительно изменяется при гемодиализе. Т_1/2 цефоперазона из сыворотки крови несколько снижается во время гемодиализа. Следовательно, введение препарата следует планировать после диализа.

Применение при нарушении функции печени

Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также при нарушении функции почек, сочетающемся с любым из указанных состояний.

У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующем нарушении функции почек необходимо мониторирование концентрации в сыворотке крови цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости.

Если суточная доза цефоперазона не превышает 2000 мг, нет необходимости контролировать его концентрацию в сыворотке крови (см. раздел "Особые указания").

Применение у детей

У детей цефоперазон+сульбактам рекомендуется применять в следующих суточных дозах:

Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза может быть увеличена до 160 мг/кг/сут при соотношении основных компонентов 1:1. Суточную дозу делят на 2-4 равные части.

Применение у новорожденных

У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

Способ приготовления растворов для парентерального применения

Разведение:

Внутримышечное введение:

Приготовление раствора с использованием лидокаина. Для приготовления раствора для внутримышечного введения можно использовать 2% раствор лидокаина гидрохлорида, однако его нельзя применять для первоначального растворения, учитывая их несовместимость. Совместимости можно добиться путем двухэтапного приготовления раствора - первоначально порошок растворяют в стерильной воде для инъекций, а затем разводят 2% раствором лидокаина гидрохлорида. Суммарный объем растворителя составляет 6,7 мл. Конечный раствор будет содержать цефоперазон/сульбактам в соотношении 125 мг/125 мг в 1 мл 0,5% раствора лидокаина.

Внутривенное введение:

Для приготовления раствора для инфузий разводят 2000 мг (1000 мг+1000 мг) препарата Цефоперазон+Сульбактам в начальном объеме 6,7 мл одного из следующих инфузионных растворов: 5% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы в 0,225% растворе натрия хлорида, 5% раствор декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида, 0,9% раствор натрия хлорида или вода для инъекций, а затем разбавляют до 20 мл начальным раствором.

Приготовления раствора с использованием Рингера лактата

Так как Рингера лактат не пригоден для первоначального разведения, раствор готовят в два этапа: сначала используют воду для инъекций (см. таблицу выше), а затем полученный раствор разводят раствором Рингера лактата до концентрации сульбактама 5 мг/мл (2 мл начального раствора разводят в 50 мл раствора Рингера лактата или 4 мл в 100 мл раствора Рингера лактат). Инфузию проводят в течение 15-60 мин.

Для внутривенной инъекции содержимое каждого флакона следует растворить в 6,7 мл одного из растворителей, описанных в приготовлении раствора для инфузий (см. выше) и вводить в течение минимум 3 минут. Восстановленный раствор хранится 24 ч при комнатной температуре.

В целом препарат Цефоперазон+Сульбактам хорошо переносится. Степень тяжести большей части нежелательных явлений была легкой и средней. Перечисленные ниже нежелательные реакции наблюдались как в ходе клинических исследований (сравнительных и несравнительных), так и после регистрации препарата.

Все нежелательные реакции, перечисленные в инструкции по медицинскому применению препарата, представлены в соответствии с классификацией MedDRA. В каждой категории частоты нежелательные реакции представлены согласно степени клинической важности.

Частота представлена в соответствии с категориями CIOMS III (Совета международных медицинских научных организаций): очень часто ≥ 1/10 (≥ 10%); часто: ≥ 1/100 и < 1 10 (≥ 1% и < 10%); нечасто: ≥ 1/1000 и < 1/100 (≥ 0,1% и < 1%); частота неизвестна: частоту невозможно определить на основании имеющихся данных.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкопения^§, нейтропения, положительная прямая реакция Кумбса^§, снижение гемоглобина^§, снижение гематокрита^§, тромбоцитопения^§;

Часто: коагулопатия^*, эозинофилия^§;

Частота неизвестна: гипопротромбинемия^*.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактический шок^*†, анафилактическая реакция^*†, анафилактоидная реакция^† (включая шок)^*, реакции гиперчувствительности^*†.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль.

Нарушения со стороны сосудов

Частота неизвестна: кровотечение^*†, васкулит^*, артериальная гипотензия^*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, тошнота, рвота;

Частота неизвестна: псевдомембранозный колит^*.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: повышение активности аланинаминотрасферазы (АЛТ) ^§, аспартатаминотрансферазы (ACT) ^§, щелочной фосфатазы в крови^§;

Часто: повышение концентрации билирубина в крови^§;

Частота неизвестна: желтуха*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: зуд, крапивница;

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз^*†, синдром Стивенса-Джонсона^*†, эксфолиативный дерматит^*†, макулопапулезная сыпь^*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: гематурия^*.

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Нечасто: флебит в месте инфузии, боль и жжение в месте инъекции, лихорадка, озноб.

^* Нежелательные явления, выявленные в ходе пострегистрационного применения препарата.

^§ При расчете частот нежелательных реакций в виде отклонений от нормы результатов лабораторных анализов учтены все имеющиеся данные результатов анализов, включая данные пациентов, у которых отклонения от нормы наблюдались на исходном уровне. Применен такой консервативный подход, так как исходные данные не позволяли разделить подмножество пациентов с отклонениями результатов анализов на исходном уровне, у которых значительные изменения результатов лабораторных анализов возникли после начала лечения, и подмножество пациентов с отклонениями результатов анализов на исходном уровне, у которых после начала лечения не было значительных изменений результатов лабораторных анализов.

Что касается количества лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобина и гематокрита, в отчетах по исследованиям сообщается только об отклонениях от нормы. Не указывается, произошло повышение или снижение показателей.

^† Имеются сообщения о случаях с летальным исходом.

Информация об острой передозировке цефоперазона и сульбактама у человека ограничена. При передозировке можно ожидать появления нежелательных эффектов, зарегистрированных при применении препарата. Необходимо учитывать тот факт, что высокая концентрация бета-лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости может привести к неврологическим нарушениям, включая судороги.

Лечение: симптоматическое, эффективен гемодиализ, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

Растворы препарата цефоперазона+сульбактама и аминогликозидов не следует смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия препаратом Цефоперазон+Сульбактам и аминогликозидом, то два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер достаточно хорошо промывают между введением доз препаратов. Интервалы между введением препаратов Цефоперазон+Сульбактам и аминогликозида в течение дня должны быть как можно большими.

Этанол

При приеме этанола во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после его введения были зарегистрированы дисульфирамоподобные эффекты, характеризующихся "приливами", потливостью, головной болью и тахикардией. У пациентов, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к летальному исходу, на фоне терапии бета-лактамными антибиотиками, включая цефалоспорины, в том числе цефоперазоном+сульбактамом. Риск реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к смерти, выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности ко многим аллергенам. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию.

При серьезных анафилактических реакциях (см. раздел "Побочное действие") необходимо неотложное введение эпинефрина, глюкокортикостероидов; обеспечить проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

Тяжелые кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и эксфолиативный дерматит, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"), наблюдались у пациентов, получающих терапию цефоперазоном+сульбактамом. В случае развития тяжелых кожных реакций следует прекратить применение цефоперазона+сульбактама и начать соответствующее лечение.

Пациентов следует предупреждать о возможности проявления дисульфирамоподобных эффектов при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения препаратом Цефоперазон+Сульбактам.

Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также при нарушении функции почек, сочетающемся с любым из указанных состояний.

У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование концентрации цефоперазона в сыворотке крови и коррекция его дозы в случае необходимости. Если суточная доза цефоперазона не превышает 2000 мг, нет необходимости контролировать его концентрацию в сыворотке крови.

Цефоперазон не вытесняет билирубин из белковых соединений в плазме крови.

Серьезные случаи кровотечений, включая летальный исход, наблюдались у пациентов, получающих терапию цефоперазоном+сульбактамом. При лечении цефоперазоном развивался дефицит витамина К, приводящий к коагулопатии. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует указанный витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, с синдромом мальабсорбции (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у пациентов, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К. Необходимо прекратить применение цефоперазона+сульбактама при возникновении непрекращающихся кровотечений, когда для их проявления нет альтернативных причин.

При длительном лечении препаратом Цефоперазон+Сульбактам, как и другими антибиотиками, может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Пациентов необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень, и системного кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и маленьких детей.

О случаях диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая цефоперазон+сульбактам. Тяжесть диареи может варьировать от легких форм до тяжелых. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile. Clostridium difficile вырабатывает токсины А и В, которые приводят к развитию диареи. Избыточное количество токсинов, вырабатываемое штаммами Clostridium difficile, может вызвать повышение летальности среди пациентов, так как такие инфекции могут быть устойчивы к противомикробной терапии, а также может потребоваться колэктомия. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано. Возможность развития диареи, связанной с Clostridium difficile. должна рассматриваться у всех пациентов с диареей, последовавшей после применения антибиотиков. Тщательное медицинское наблюдение в течение 2 месяцев необходимо пациентам, перенесшим диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибактериальных препаратов.

Применение у новорожденных

Препарат Цефоперазон+Сульбактам эффективен у маленьких детей. Применение этого препарата не изучали достаточно широко у новорожденных, в том числе недоношенных детей. Таким образом, до начала терапии препаратом Цефоперазон+Сульбактам у недоношенных детей и новорожденных, следует оценить степень пользы для пациента и риск развития серьезных побочных реакций.

На основании клинического опыта применения влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами маловероятно.

По 250 мг+250 мг; 500 мг+500 мг; 1000 мг+1000 мг действующих веществ во флаконы из трубки стеклянной для лекарственных средств вместимостью 10 мл или во флаконы стеклянные фирмы-производителя, герметично укупоренные резиновыми пробками, обжатые колпачками алюминиевыми или комбинированными.

1; 5; 10 флаконов вместе с инструкцией по применению укладывают в индивидуальную пачку из картона.

50 флаконов с приложением равного количества инструкций по применению укладывают в коробку из картона для потребительской тары (для стационаров).

Упаковка в комплекте с растворителем - водой для инъекций. В комплект входят:

а) 1 флакон с препаратом и 1 ампула с водой для инъекций на 5 мл;

б) 5 флаконов с препаратом и 5 ампул с водой для инъекций на 5 мл;

в) 10 флаконов с препаратом и 10 ампул с водой для инъекций на 5 мл.

Комплект укладывают в индивидуальную пачку из картона вместе с инструкцией по медицинскому применению, скарификатором ампульным.

При использовании ампул с надсечкой, кольцом излома или точкой излома скарификатор ампульный не вкладывают.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.