Цефоперазон (Cefoperazone)

Цефоперазон является полусинтетическим цефалоспориновым антибиотиком III поколения с широким спектром действия, предназначенным только для парентерального введения. Бактерицидное действие цефоперазона обусловлено ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий. Цефоперазон активен in vitro в отношении большого числа различных клинически значимых микроорганизмов. Устойчив к действию многих бета-лактамаз. К цефоперазону чувствительны следующие микроорганизмы. Грамположительные микроорганизмы. Staphylococcus aureus, штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу; Staphylococcus epidermidis; Streptococcus pneumoniae (ранее Diplococcus pneumoniae); Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А); Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В); Streptococcus faecalis (энтерококк); бета-гемолитические стрептококки. Грамотрицательные микроорганизмы. Escherichia coli; Klebsiella spp.; Enterobacter spp.; Citrobacter spp.; Haemophilus influenzae; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Morganella morganii (ранее Proteus morganii); Providencia rettgeri (ранее Proteus rettgeri); Providencia spp.; Serratia spp. (включая S. marcescens); Salmonella и Shigella spp.; Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas; Acinetobacter calcoaceticus; Neisseria gonorrhoeae; Neisseria meningitidis; Bordetella pertussis; Yersinia enterocolitica. Анаэробные микроорганизмы. Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.); грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.); грамотрицательные палочки (включая Fusobacterium spp., многие штаммы Bacteroides fragilis и другие представители Bacteroides spp.). Лечение цефоперазоном, так же как и лечение другими антибактериальными препаратами, может привести к дефициту в организме витамина К с последующим развитием коагулопатии; вероятно, это связано с подавлением кишечной микрофлоры, синтезирующей этот витамин [1,2,3]. При приёме алкоголя во время применения цефоперазона или в течение 5 дней после него описана дисульфирамоподобная реакция [1,2,3].

Всасывание. Высокие концентрации в сыворотке крови, желчи и моче достигаются после однократного применения препарата. У взрослых здоровых добровольцев после 15-минутной равномерной внутривенной инфузии 1, 2, 3 или 4 г препарата средние концентрации цефоперазона в сыворотке крови сразу по окончании введения составляют 153, 252, 340 и 506 мкг/мл соответственно и через 12 ч снижаются до 0,5; 2; 2 и 6 мкг/мл. После однократного внутримышечного введения 1 или 2 г препарата максимальные средние концентрации достигаются через 1–2 ч и составляют 65 и 97 мкг/мл соответственно.

Распределение. Цефоперазон достигает терапевтических концентраций во всех исследованных жидкостях и тканях организма, в том числе в асцитической и цереброспинальной жидкости (при менингите), моче, желчи и стенке жёлчного пузыря, мокроте и лёгких, нёбных миндалинах и слизистой оболочке синусов, ушках предсердий, почках, мочеточнике, простате, яичках, матке и фаллопиевых трубах, костях, крови пуповины и амниотической жидкости. У новорождённых с ядерной желтухой цефоперазон не вытесняет билирубин из связей с белками плазмы крови. Незначительное количество цефоперазона выделяется в грудное молоко.

Элиминация. Средний период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови составляет примерно 2 ч и не зависит от способа введения. Цефоперазон выводится почками и с желчью. Обычно концентрация препарата в желчи достигает максимума через 1–3 ч после введения и превышает концентрацию в сыворотке крови в 100 раз. Концентрация цефоперазона в желчи варьирует от 66 мкг/мл через 30 мин до 6000 мкг/мл через 3 ч после внутривенного болюсного введения 2 г препарата пациентам, не страдающим закупоркой жёлчных протоков. У пациентов с нормальной функцией почек через 12 ч после введения разных дозировок различными способами через почки выводится в среднем 20–30 % цефоперазона. После 15-минутной внутривенной инфузии 2 г цефоперазона концентрация препарата в моче превышала 2200 мкг/мл; после внутримышечного введения 2 г препарата максимальные концентрации в моче составляли примерно 1000 мкг/мл. У здоровых людей повторное введение цефоперазона не приводит к кумуляции.

Особые группы пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью максимальные концентрации в сыворотке крови, площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) и период полувыведения из сыворотки крови одинаковы с таковыми у здоровых людей. При гемодиализе период полувыведения цефоперазона несколько уменьшается. У пациентов с заболеваниями печени или обструкцией жёлчных протоков период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови обычно удлиняется, а выведение препарата почками увеличивается; даже при тяжёлых нарушениях функции печени в желчи достигаются терапевтические концентрации цефоперазона, а период полувыведения удлиняется только в 2–4 раза. У пациентов с почечно-печёночной недостаточностью цефоперазон может накапливаться в сыворотке крови.

• Инфекции верхних и нижних дыхательных путей [1,2,3]
• Инфекции верхних и нижних отделов мочевыводящих путей [1,2,3]
• Перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции [1,2,3]
• Септицемия [1,2,3]
• Менингит [1,2,3]
• Инфекции кожи и мягких тканей [1,2,3]
• Инфекции костей и суставов [1,2,3]
• Воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции половых путей [1,2,3]
• Профилактика инфекционных послеоперационных осложнений при абдоминальных, гинекологических, сердечно-сосудистых и ортопедических операциях [1,2,3]

• Гиперчувствительность к цефоперазону;
• гиперчувствительность к цефалоспоринам, аллергические реакции на цефалоспорины в анамнезе.

• Обструкция жёлчных протоков;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• одновременное поражение печени и почек;
• повышенная чувствительность к пенициллину;
• склонность к различным аллергическим реакциям в анамнезе, в особенности к лекарственной аллергии.

Беременность. Контролируемых исследований по влиянию цефоперазона на беременных женщин не проводилось. Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Лактация. Незначительное количество цефоперазона выделяется в грудное молоко. Необходимо соблюдать осторожность при применении цефоперазона у кормящих матерей.

В источниках данные о влиянии цефоперазона на фертильность не приведены.

Взрослые: 2–4 г/сутки, разделённых на два введения, каждые 12 ч. При тяжёлых инфекциях доза может быть увеличена до 8 г/сутки, разделённых на два введения, каждые 12 ч. При введении дозы, равной 12 г/сутки и даже 16 г/сутки равными частями в 3 приёма каждые 8 ч, не было выявлено каких-либо осложнений. Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований.

Неосложнённый гонококковый уретрит: рекомендуется однократное внутримышечное введение 500 мг препарата.

Профилактика послеоперационных осложнений: по 1 г или 2 г препарата внутривенно за 30–90 мин до начала операции. При необходимости введение препарата можно повторять каждые 12 ч (в большинстве случаев в течение не более 24 ч). При операциях с повышенным риском инфицирования (например, при операциях на колоректальной области) или если возникшее инфицирование особенно опасно (например, при операциях на открытом сердце или протезировании суставов), профилактическое применение препарата может продолжаться в течение 72 ч после завершения операции.

Дети: 50–200 мг/кг массы тела/сутки равными частями каждые 8–12 ч. Максимальная доза не должна превышать 12 г/сутки.

Новорождённые (возраст менее 8 дней): 50–200 мг/кг массы тела/сутки; суточную дозу вводят равными частями каждые 12 ч.

Пациенты с печёночной недостаточностью: коррекция дозы может потребоваться в случае выраженной обструкции жёлчных протоков, тяжёлой печёночной недостаточности или при сопутствующем нарушении функции почек. Суточная доза не должна превышать 2 г, при этом нет необходимости контролировать концентрацию препарата в сыворотке крови.

Пациенты с почечной недостаточностью: поскольку цефоперазон в основном выводится не через почки, при применении в терапевтических дозах (2–4 г/сутки) коррекции дозы не требуется. Для больных, у которых скорость клубочковой фильтрации ниже 18 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке крови выше 3,5 мг/дл, суточная доза не должна превышать 4 г. При гемодиализе период полувыведения цефоперазона несколько уменьшается, поэтому препарат следует вводить после окончания диализа.

Пациенты с печёночно-почечной недостаточностью: следует контролировать концентрацию цефоперазона в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозу. Если суточная доза не превышает 2 г, нет необходимости контролировать сывороточные концентрации.

Способ применения: препарат можно вводить внутримышечно, медленно внутривенно струйно, внутривенно капельно. Препарат вводят глубоко внутримышечно в большую ягодичную мышцу или в переднюю поверхность бедра. При внутривенном струйном медленном введении продолжительность введения — не менее 3–5 мин; максимальная разовая доза составляет 2 г у взрослых и 50 мг/кг массы тела у детей. Продолжительность внутривенного капельного введения — 15–60 мин.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Часто

Лекарственная лихорадка — Нечасто

Анафилактический шок, анафилактические реакции (включая шок), анафилактоидные реакции (включая шок) — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Судороги — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Тяжёлые кровотечения — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто

Тошнота, рвота — Нечасто

Псевдомембранозный колит — Очень редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Желтуха — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Макулопапулёзная сыпь, крапивница, кожный зуд — Часто

Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона — Очень редко

Эксфолиативный дерматит — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Флебит в месте инъекции (при внутривенной инфузии через катетер) — Часто

Боль в месте инъекции — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Эозинофилия, снижение показателя гемоглобина или гематокрита — Очень часто

Нейтропения, положительная прямая антиглобулиновая проба Кумбса, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы, транзиторное повышение концентрации азота мочевины, креатинина в плазме крови — Часто

Гипопротромбинемия — Редко

Тромбоцитопения — Очень редко

Коагулопатия — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В источнике [2] те же категории приведены по классификации ВОЗ в процентах (очень часто — > 10 %; часто — > 1 % и < 10 %; нечасто — > 0,1 % и < 1 %; редко — > 0,01 % и < 0,1 %; очень редко — < 0,01 %), что численно соответствует приведённым выше интервалам.

Симптомы. Информация об острой токсичности цефоперазона ограничена. Предполагается, что передозировка препарата может вызвать эффекты, главным образом являющиеся более выраженным проявлением побочного действия препарата. Учитывая, что высокие концентрации бета-лактамных антибиотиков в цереброспинальной жидкости могут вызвать неврологические эффекты, следует помнить о возможности развития судорожных припадков при передозировке.

Лечение. Симптоматическая терапия. Седативная терапия с применением диазепама при эпилептических припадках, возникших вследствие передозировки. В случае передозировки препарата у пациентов с почечной недостаточностью гемодиализ может способствовать выведению препарата из организма.

Аминогликозиды

Растворы цефоперазона и аминогликозида не следует смешивать непосредственно, поскольку между ними существует физическая несовместимость. При необходимости проведения комбинированной терапии цефоперазоном и аминогликозидом её назначают в виде последовательной внутривенной капельной инфузии с использованием двух отдельных катетеров при условии адекватного промывания их соответствующими растворителями между введением последовательных доз препаратов. Цефоперазон следует вводить перед введением аминогликозида. При одновременном применении аминогликозидов рекомендуется контролировать функцию почек.

Этанол и лекарственные средства, содержащие этанол

При приёме алкоголя во время или в течение 5 дней после применения цефоперазона сообщалось о дисульфирамоподобной реакции, проявляющейся в виде приливов, повышенного потоотделения, головной боли и тахикардии. Пациентов следует предупреждать об опасности приёма алкогольных напитков во время применения цефоперазона. Для пациентов, находящихся на пероральном или парентеральном искусственном питании, следует исключить растворы, содержащие алкоголь.

Пробенецид

Пробенецид не влияет на концентрацию цефоперазона в сыворотке крови.

Антикоагулянты и антиагреганты

Лечение цефоперазоном, так же как и лечение другими антибактериальными препаратами, может привести к дефициту в организме витамина К, приводящему, в свою очередь, к развитию коагулопатии; сообщалось о развитии серьёзных кровотечений, в том числе с летальным исходом. При совместном применении с лекарственными средствами, влияющими на систему гемостаза, риск кровотечений возрастает. Следует контролировать протромбиновое время, при необходимости назначать витамин К.

Гиперчувствительность. Сообщалось о случаях развития серьёзных (в некоторых случаях с летальным исходом) реакций гиперчувствительности (анафилактических реакций) у пациентов, получавших терапию бета-лактамными антибиотиками или цефалоспоринами, включая цефоперазон. Данные реакции более характерны для пациентов, имевших реакции гиперчувствительности к нескольким аллергенам ранее. Перед применением цефоперазона необходимо установить, не отмечалась ли ранее у пациента повышенная чувствительность к цефалоспоринам, пенициллинам и другим лекарственным средствам. У пациентов с повышенной чувствительностью к пенициллину препарат необходимо применять с большой осторожностью. При возникновении аллергической реакции применение цефоперазона следует прекратить и начать соответствующее лечение. Серьёзные анафилактические реакции требуют незамедлительного введения эпинефрина. При необходимости следует применить кислород, внутривенно глюкокортикостероиды и поддержку дыхательной функции, включая интубацию.

Тяжёлые кожные реакции. Сообщалось о случаях развития тяжёлых (в некоторых случаях с летальным исходом) кожных реакций, таких как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и эксфолиативный дерматит, у пациентов, получавших терапию цефоперазоном. При возникновении серьёзных кожных реакций применение цефоперазона следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Кровотечения и дефицит витамина К. При применении цефоперазона сообщалось о развитии серьёзных кровотечений, в том числе с летальным исходом. Лечение цефоперазоном, так же как и лечение другими антибактериальными препаратами, может привести к дефициту в организме витамина К, приводящему, в свою очередь, к развитию коагулопатии. Вероятно, это связано с подавлением кишечной микрофлоры, синтезирующей этот витамин. Такому риску подвержены пациенты с мальабсорбцией (например, обусловленной муковисцидозом), а также пациенты, придерживающиеся неполноценной диеты или находящиеся в течение продолжительного времени на парентеральном питании. У таких пациентов следует контролировать протромбиновое время, при необходимости назначать витамин К. В случае продолжающегося кровотечения и отсутствии альтернативного объяснения причины кровотечения следует прекратить лечение цефоперазоном.

Рост устойчивых микроорганизмов. Как и при применении других антибиотиков, длительное применение цефоперазона может привести к усиленному росту устойчивых микроорганизмов, поэтому во время лечения пациенты должны находиться под строгим врачебным контролем. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорождённых, прежде всего недоношенных и маленьких детей.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile. Наблюдается на фоне применения практически всех антибактериальных препаратов, включая цефоперазон, и проявляется от лёгких форм диареи до тяжёлого колита с летальным исходом. Лечение антибактериальными препаратами приводит к повреждению нормальной микрофлоры толстой кишки, в результате чего наблюдается усиленный рост Clostridium difficile. C. difficile продуцирует токсины А и В, приводящие к развитию диареи, ассоциированной с Clostridium difficile. Гипертоксин-продуцирующие штаммы Clostridium difficile являются причиной увеличения заболеваемости и летальности, так как инфекции, вызываемые этими штаммами, могут быть рефрактерны к проводимой антибактериальной терапии и могут потребовать проведения колонэктомии. Все случаи развития диареи у пациентов на фоне антибиотикотерапии должны рассматриваться как подозрительные на развитие диареи, ассоциированной с Clostridium difficile. Необходим тщательный сбор анамнеза в случае развития диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, в течение 2 месяцев после назначения антибактериальных препаратов.

Нейротоксичность. Сообщалось о случаях развития нейротоксичности, связанной с лечением цефалоспоринами. Симптомы включают энцефалопатию, судороги и/или миоклонус. Факторы риска включают пожилой возраст, почечную недостаточность, заболевания центральной нервной системы и внутривенное введение. При появлении симптомов нейротоксичности следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Контроль функции почек. При одновременном применении аминогликозидов рекомендуется контролировать функцию почек.

Применение у новорождённых. Цефоперазон с успехом применяется при лечении новорождённых. При необходимости применения препарата недоношенным и новорождённым детям следует учесть как ожидаемые положительные эффекты, так и возможный риск, связанный с лечением. У новорождённых с ядерной желтухой цефоперазон не вытесняет билирубин из связей с белками плазмы крови.

Цефоперазон не влияет на способность управлять транспортным средством или другими потенциально опасными механизмами [1,3]. Опыт применения препарата в клинической практике свидетельствует о том, что ухудшение способности к вождению автомобиля и управлению механизмами в период применения цефоперазона маловероятно [2].