Сульбактам (Sulbactam)

Механизм действия. Сульбактам является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам [1, 2].

Фармакодинамические эффекты. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (за исключением бактерий семейств Neisseriaceae и Acinetobacter spp.). Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллина и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому сульбактам в комбинации с бета-лактамным антибиотиком часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем соответствующий антибиотик бета-лактамной структуры [1, 2]. Сульбактам применяют только в комбинации с другими бета-лактамными антибиотиками (ампициллин, цефепим, цефоперазон, цефотаксим, цефтриаксон); применение сульбактама без одновременного введения бета-лактамного антибиотика нецелесообразно [1, 2].

Всасывание. Биодоступность после внутримышечного введения составляет почти 100 % [1, 2].

Распределение. После парентерального введения сульбактам хорошо распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма, таких как перитонеальная жидкость, предстательная железа, аппендикс; частично проникает через плаценту. Степень проникновения через гематоэнцефалический барьер (в головной мозг и спинномозговую жидкость) низкая. Связывание с белками плазмы крови составляет 38 % от введённой дозы. Кажущийся объём распределения составляет примерно 15 л [1, 2].

Биотрансформация. Сульбактам не подвергается метаболизму [1, 2].

Элиминация. Около 80 % сульбактама выводится почками в неизменном виде. Период полувыведения (T½) составляет около 1 часа. Общий клиренс составляет 270 мл/мин [1, 2].

Особые группы. При нарушении функции почек выведение сульбактама снижается, а T½ увеличивается пропорционально снижению клиренса креатинина. Сывороточные концентрации сульбактама снижаются при диализе (гемодиализ может увеличивать скорость выведения сульбактама) [1, 2].

• Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к комбинации сульбактама с бета-лактамными антибиотиками штаммами микроорганизмов, строго в комбинации со следующими антибиотиками бета-лактамного ряда: ампициллин, цефепим, цефоперазон, цефотаксим, цефтриаксон. Комбинацию следует применять, если она обеспечивает большую безопасность, чем введение соответствующего бета-лактамного антибиотика в виде монотерапии (Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения (все дозировки) [1, 2])

• Гиперчувствительность к сульбактаму, а также к цефалоспоринам, пенициллинам и другим бета-лактамным антибиотикам [1, 2]
• Противопоказания, указанные в ОХЛП/инструкции по медицинскому применению бета-лактамного антибиотика, применяемого в комбинации с сульбактамом [1, 2]

• Бронхиальная астма [1, 2]
• Крапивница [1, 2]
• Поллиноз [1, 2]
• Тяжёлая обструкция желчных путей [1, 2]
• Тяжёлые заболевания печени [1, 2]
• Почечная и печёночная недостаточность тяжёлой степени [1, 2]
• Новорождённые, в том числе недоношенные дети [1, 2]

Беременность. Надлежащие клинические исследования применения сульбактама у беременных не проводились. Сульбактам проникает через плацентарный барьер. Применение препарата во время беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребёнка. Также следует принимать во внимание возможность применения при беременности антибиотика, применяемого в комбинации с сульбактамом [1, 2].

Лактация. Сульбактам проникает в грудное молоко. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание [1, 2].

Данные о влиянии сульбактама на фертильность в источниках не представлены.

Сульбактам применяют только в сочетании с бета-лактамным антибиотиком (ампициллин, цефепим, цефоперазон, цефотаксим, цефтриаксон). Информация о рекомендуемых дозах одновременно вводимого бета-лактамного антибиотика приведена в ОХЛП/инструкции по медицинскому применению совместно применяемого антибиотика. Препарат не следует применять совместно с другими лекарственными препаратами, содержащими сульбактам [1, 2].

Порошок для приготовления раствора для в/в и в/м введения (взрослые, лечение среднетяжёлых и тяжёлых бактериальных инфекций): при каждом введении бета-лактамного антибиотика (в обычной дозировке), в зависимости от чувствительности возбудителя, рекомендуется добавление 0,5–1 г сульбактама. Суточные дозы сульбактама и одновременно применяемого антибиотика:

Суточную дозу рекомендуется делить на равные части и вводить каждые 6, 8 или 12 часов, если другой режим дозирования не указан для соответствующего бета-лактамного антибиотика. Максимальная суточная доза сульбактама — 4 г независимо от дозы одновременно вводимого антибиотика [1, 2].

Периоперационная краткосрочная профилактика (взрослые): при повышенном риске инфекций 0,5–1 г сульбактама комбинируют с выбранным бета-лактамным антибиотиком (ампициллин, цефепим, цефотаксим, цефтриаксон) и вводят во время индукции анестезии. Доза обоих препаратов может быть введена повторно в соответствии с рекомендациями соответствующего антибиотика. Цефоперазон в комбинации с сульбактамом для периоперационной профилактики не применяют [1, 2].

Продолжительность терапии: лечение сульбактамом следует продолжать до тех пор, пока применяется соответствующий бета-лактамный антибиотик [1, 2].

Пациенты с нарушением функции почек: при клиренсе креатинина 15–30 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза 2 г); при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин максимальная доза составляет 0,5 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза 1 г). Сульбактам выводится при гемодиализе — введение препарата следует планировать после диализа, а затем с интервалами от 24 ч (клиренс креатинина 5–14 мл/мин) до 48 ч (клиренс креатинина <5 мл/мин) до следующего диализа [1, 2].

Пациенты пожилого возраста: при отсутствии почечной недостаточности коррекция дозы сульбактама не требуется [1, 2].

Дети: рекомендуемая суточная доза сульбактама составляет 50 мг/кг массы тела; дозу делят на равные части и вводят каждые 6, 8 или 12 часов. Максимальная суточная доза у детей — не более 80 мг/кг массы тела [1, 2].

Способ применения: внутримышечно, внутривенно инъекционно, внутривенно инфузионно.

• Внутримышечная инъекция: сульбактам вводят в виде отдельной инъекции непосредственно перед введением антибиотика; в качестве растворителя допускается 0,5 % раствор лидокаина гидрохлорида (с учётом противопоказаний к лидокаину); растворы, содержащие лидокаин, нельзя вводить внутривенно.
• Внутривенная инъекция: приготовленный раствор вводят непосредственно перед введением антибиотика в течение 3–5 минут.
• Внутривенная инфузия: соответствующая доза вводится в виде короткой инфузии в течение 15–30 минут вместе с антибиотиком [1, 2].

Инфекции и инвазии

Грибковые инфекции / стоматит — Нечасто

Псевдомембранозный колит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эозинофилия — Часто

Тромбоцитопения, лейкопения — Нечасто

Тромбоцитоз, лейкоцитоз, нейтропения, анемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Нечасто

Анафилактический шок — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Головная боль, судороги — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто

Рвота — Нечасто

Желудочно-кишечные расстройства, тошнота, снижение аппетита, метеоризм — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» трансаминаз — Часто

Повышение концентрации билирубина — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Аллергия, кожные реакции — Нечасто

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышение концентрации креатинина в сыворотке, интерстициальный нефрит — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Тромбофлебит — Часто

Боль в месте инъекции — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (на основании имеющихся данных определить частоту невозможно) [1, 2].

Симптомы. Сульбактам и бета-лактамные антибиотики имеют широкий терапевтический диапазон. Случаи передозировки сульбактамом неизвестны. У пациентов из групп риска при введении высоких доз могут наблюдаться неврологические нарушения (миоклонус и судороги), которые также были описаны для других бета-лактамных антибиотиков. Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью, эпилепсией или менингитом подвержены повышенному риску развития подобных нежелательных реакций [1, 2].

Лечение. В случае возникновения неврологических нарушений (судорог) рекомендуется введение диазепама. В случае возникновения анафилактической реакции следует принять экстренные меры при первых признаках шока. Гемодиализ может увеличить скорость выведения сульбактама [1].

Пробенецид

При пероральном применении пробенецида одновременно с сульбактамом или незадолго до него выведение сульбактама через почки конкурентно замедляется, поэтому повышенные концентрации сульбактама в плазме крови могут сохраняться в течение более длительного периода времени [1, 2].

Бета-лактамные антибиотики (совместно применяемый антибиотик)

Исследования сульбактама в комбинации с бета-лактамными антибиотиками не показали, что добавление сульбактама вызывало взаимодействия, которые не наблюдались при применении только бета-лактамного антибиотика. Все взаимодействия, о которых сообщалось в комбинации с сульбактамом, являются возможными взаимодействиями антибиотика. При применении необходимо учитывать взаимодействие выбранного антибиотика (см. ОХЛП/инструкцию по медицинскому применению совместно применяемого бета-лактамного антибиотика) [1, 2].

Аминогликозиды

При необходимости одновременного применения с аминогликозидами необходимо контролировать функцию почек в процессе лечения [1, 2].

Фармацевтическая несовместимость

Сульбактам фармацевтически несовместим со следующими препаратами и поэтому должен вводиться отдельно (не смешивать в одном растворе/шприце): аминогликозиды, метронидазол, производные тетрациклина для инъекций (в т.ч. доксициклин), тиопентал натрия, преднизолон, новокаин 2 %, суксаметония хлорид, норадреналин. Признаками фармацевтической несовместимости являются выпадение осадка, помутнение, обесцвечивание раствора [1, 2].

Реакции гиперчувствительности. У пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики, описаны случаи развития серьёзных реакций гиперчувствительности. Риск развития реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к смерти, выше у пациентов с известной гиперчувствительностью к пенициллину и у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности ко многим аллергенам. При возникновении аллергической реакции следует прекратить применение препарата и назначить соответствующую терапию. При серьёзных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение адреналина, по мере необходимости — внутривенное введение глюкокортикостероидов, оксигенотерапия и обеспечение проходимости дыхательных путей, включая интубацию. В случае возникновения анафилактической реакции следует принять экстренные меры при первых признаках шока [1, 2].

Изменение дозы. Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжёлой обструкции желчных путей, тяжёлых заболеваний печени, а также нарушения функции почек, сочетающегося с любым из указанных состояний [1, 2].

Аминогликозиды. При необходимости одновременного применения с аминогликозидами необходимо контролировать функцию почек в процессе лечения [1, 2].

Суперинфекция. При длительном лечении антибиотиками может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов, включая грибы. Пациентов необходимо тщательно наблюдать во время лечения. В случае возникновения суперинфекции следует прекратить применение препарата и/или начать соответствующую терапию [1, 2].

Псевдомембранозный колит. Описаны случаи развития диареи, связанной с Clostridioides difficile (CDAD), практически при любой антибактериальной терапии, включая сульбактам; тяжесть варьирует от лёгкой диареи до угрожающего жизни колита. Лечение антибиотиками изменяет нормальную кишечную флору и может привести к избыточному росту Clostridioides difficile, продуцирующего токсины А и В. Гипертоксин-продуцирующие штаммы приводят к увеличению заболеваемости и смертности; такие инфекции могут не поддаваться лечению антибиотиками, и может потребоваться колэктомия. CDAD следует подозревать у всех пациентов, у которых развилась диарея после антибактериальной терапии; сообщалось, что CDAD может возникать в течение двух месяцев после приёма антибиотиков. В случае развития тяжёлой диареи применение сульбактама следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию. Противопоказаны препараты, угнетающие перистальтику кишечника [1, 2].

Длительная терапия. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорождённых, прежде всего недоношенных, и маленьких детей [1, 2].

Почечная и печёночная недостаточность. Препарат должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной и печёночной недостаточностью тяжёлой степени [1, 2].

Дети. Эффективность сульбактама у детей в возрасте до 1 года до конца не изучена — сульбактам следует использовать у этой группы пациентов только после тщательной оценки риска и пользы. Препарат должен применяться с осторожностью у новорождённых, в том числе недоношенных детей [1, 2].

Надлежащие клинические исследования влияния сульбактама на управление транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. При применении комбинации необходимо учитывать влияние выбранного бета-лактамного антибиотика на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует принимать во внимание случаи головокружения после применения антибиотиков [1, 2].