Взаимодействия, обусловленные верапамилом:
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450.
Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. Соответственно, при одновременном применении подобных средств следует учитывать возможность данного взаимодействия.
Совместный прием трандолаприла/верапамила и лекарственного препарата, который метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4 или является субстратом P-gp, может сопровождаться увеличением концентрации такого лекарственного препарата. Это может повлечь за собой усиление или увеличение длительности как терапевтических, так и побочных эффектов лекарственного препарата, применяемого совместно с трандолаприлом/верапамилом.
В таблице обобщены данные по лекарственному взаимодействию, обусловленные содержанием верапамила.
Возможные виды взаимодействия |
Препарат | Возможное действие на верапамил или верапамила на другой препарат при одновременном применении | Комментарий |
Альфа-адреноблокаторы |
Празозин | Увеличение максимальной концентрации (Сmах) празозина (~40%), не влияет на период полувыведения (Т1/2) празозина. | Дополнительное антигипертензивное действие. |
Теразозин | Увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) теразозина (-24%) и Сmах (~25%). | |
Антиаритмические средства |
Флекаинид | Минимальное действие на плазменный клиренс флекаинида (<~10%); не влияет на плазменный клиренс верапамила. | |
Хинидин | Снижение перорального клиренса хинидина (~35 %). | Усиление антигипертензивного действия. Может наблюдаться отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (см. далее в подразделе "Другие возможные виды взаимодействия верапамила"). |
Бронходилатирующие средства |
Теофиллин | Уменьшение перорального и системного клиренса (~20%). | Снижение клиренса у курящих пациентов (-11%). |
Противосудорожные/противоэпилептические средства |
Карбамазепин | Увеличение AUC карбамазепина (~46 %) у пациентов с резистентной парциальной эпилепсией. | Увеличение концентрации карбамазепина, что может вызвать развитие побочных эффектов карбамазепина таких как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение. |
Фенитоин | Уменьшение концентрации верапамила в плазме крови. | |
Антидепрессанты |
Имипрамин | Увеличение AUC имипрамина (-15%). | Не влияет на концентрацию активного метаболита, дезипрамина. |
Гипогликемические средства для приема внутрь |
Глибурид | Увеличивается Сmах глибурида (-28%), AUC (-26 %). | |
Противоподагрические средства |
Колхицин | Увеличение AUC колхицина (~ в 2,0 раза) и Сmах (-в 1,3 раза). | Колхицин является субстратом CYP3A4 и для Р- гликопротеина. Верапамил ингибирует CYP3A4 и Р- гликопротеина. При одновременном применении верапамила и колхицина ингибирование Р- гликопротеина и/или CYP3A4 верапамилом может вызвать увеличение экспозиции колхицина и значительное повышение концентрации колхицина в крови. В постмаркетинговом периоде применения получено одно сообщение о параличе (тетрапарезе), связанном с одновременным применением верапамила и колхицина (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо снизить дозу колхицина (см. инструкцию по применению колхицина). |
Антимикробные средства |
Кларитромицин | Возможно повышение концентрации верапамила в плазме крови. | |
Эритромицин | Возможно повышение концентрации верапамила в плазме крови. | |
Рифампицин | Уменьшается AUC (~97%) верапамила, Сmах (~94%) и биодоступность при приеме внутрь (~92%). | Антигипертензивное действие может уменьшаться. |
Телитромицин | Возможно повышение концентрации верапамила в плазме крови. | |
Противоопухолевые средства |
Доксорубицин | Увеличивается AUC (104%) и Сmах (61%) доксорубицина. | У пациентов с мелкоклеточным раком легких. |
Барбитураты |
Фенобарбитал | Увеличивается пероральный клиренс верапамила ~ в 5 раз. | |
Бензодиазепины и другие транквилизаторы |
Буспирон | Увеличивается AUC и Сmах буспирона ~ в 3,4 раза. | |
Мидазолам | Увеличивается AUC (~ в 3 раза) и Сmах (~ в 2 раза) мидазолама. | |
Бета-адреноблокаторы |
Метопролол | Увеличивается AUC (~32,5%) и Сmах (~41%) метопролола у пациентов со стенокардией. | См. раздел "Особые указания". |
Пропранолол | Увеличивается AUC (~65 %) и Сmах (~94 %) пропранолола у пациентов со стенокардией. | |
Сердечные гликозиды |
Дигитоксин | Уменьшается общий клиренс (~27%) и внепочечный клиренс (~29%) дигитоксина. | |
Дигоксин | У здоровых добровольцев увеличиваются Сmах (на ~44%), С12h (на ~53%), Css (на ~44 %) и AUC (на ~50%) дигоксина. | Снизить дозу дигоксина. См. раздел "Особые указания". |
Антагонисты Н2 рецепторов |
Циметидин | Увеличивается AUC R- (~25%) и S- (~40%) верапамила с соответствующим уменьшением клиренса R- и S-верапамила. | |
Иммунологические/иммуносупрессивные средства |
Циклоспорин | Увеличивается AUC, Css, Сmах (на ~45%) циклоспорина. | |
Эверолимус | Эверолимус: увеличивается AUC (~ в 3,5 раза) и Сmах (~ в 2,3 раза). Верапамил: увеличивается Ctrough (концентрация препарата в плазме крови непосредственно перед приёмом его очередной дозы) (~ в 2,3 раза). | Может понадобиться определение концентрации и титрация дозы эверолимуса. |
Сиролимус | ↑ AUC сиролимуса (~ в 2,2 раза); ↑ AUC S-верапамила (~ в 1,5 раза). | Может понадобиться определение концентрации и титрация дозы сиролимуса. |
Такролимус | Возможно повышение концентрации такролимуса в плазме крови. | |
Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) |
Аторвастатин | Возможно повышение концентрации аторвастатина, повышение AUC верапамила на ~43% в плазме крови. | Дополнительную информацию см. далее. |
Ловастатин | Возможно повышение концентрации ловастатина и AUC верапамила (~ 63%) и Сmах (~ 32%). | Дополнительную информацию см. далее. |
Симвастатин | Увеличивается AUC (~ в 2,6 раз) и Сmах (~ в 4,6 раз) симвастатина. | Дополнительную информацию см. далее. |
Агонисты рецепторов серотонина |
Алмотриптан | Увеличивается AUC (~20%) и Сmах (~24%) алмотриптана. | |
Урикозурические средства |
Сульфинпиразон | Увеличение перорального клиренса верапамила (~ в 3 раза), снижение его биодоступности (~60%). | Антигипертензивное действие может уменьшаться. |
Антикоагулянты |
Дабигатран | Увеличение Сmах (до 90%) и AUC (до 70%) дабигатрана. | Может повышаться риск кровотечений. При приеме верапамила внутрь может потребоваться снижение дозы дабигатрана (см. указания по дозированию в инструкции по медицинскому применению препарата Дабигатран) и далее в подразделе "Другие возможные виды взаимодействия верапамила"). |
Другие антикоагулянтные средства прямого действия (АСПД) | На фоне увеличения всасывания АСПД вследствие того, что они являются субстратами P-gp, и, при определенных условиях, уменьшения элиминации АСПД метаболизируемых изоферментом CYP3A4, возможно повышение системной биодоступности АСПД. | По некоторым данным, возможно повышение риска кровотечения, особенно при наличии других факторов риска. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы АСПД при одновременном применении с верапамилом (схемы применения см. в инструкции по применению АСПД). |
Другие сердечно-сосудистые средства |
Ивабрадин | Одновременное применение с ивабрадином противопоказано в виду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта верапамила к ивабрадину. При одновременном применении ивабрадина с верапамилом и др. препаратами, которые урежают частоту сердечных сокращений, наблюдалось увеличение содержания ивабрадина в 2-3 раза, при этом дополнительное урежение частоты сердечных сокращений составляло 5 ударов в минуту. | См. раздел "Противопоказания" и далее в подразделе "Другие возможные виды взаимодействия верапамила". |
Другие |
Грейпфрутовый сок | Увеличение AUC R- (~49%) и S-(~37%) верапамила и Сmах R- -(~75%) и S-(~51%) верапамила. | Отсутствие влияния на Т1/2 и почечный клиренс. Грейпфрутовый сок не следует принимать вместе с верапамилом. |
Зверобой продырявленный | Уменьшается AUC R- (~78%) и S-(~80%) верапамила с соответствующим снижением Сmах. | |
Другие возможные виды взаимодействия верапамила
Дабигатран
При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Сmах и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила. Наибольшее повышение указанных значений дабигатрана наблюдалось в случае, когда первая доза верапамила с немедленным высвобождением, принималась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Сmах повысилась на 180%, a AUC - на 150%).
При использовании лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Сmах повысилась на 90%, a AUC - на 70%), также как при использовании многократных доз верапамила (Сmах повысилась на 60%, a AUC - на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила.
При применении верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимого взаимодействия не наблюдалось (Сmах повышалась на 10%, a AUC - на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, при этом увеличения риска кровотечений не было зарегистрировано.
Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается.
Что касается пролонгации свертывания крови, то применение верапамила, как правило, не влияло на отношение плазменная концентрация-эффект дабигатрана. При совместном применении дабигатрана этексилата и верапамила не было получено каких-либо неожиданных данных, касающихся безопасности.
Средства, связывающиеся с белками плазмы крови
Верапамил как средство, в высокой степени связывающееся с белками плазмы крови, должен применяться с осторожностью при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими подобной способностью. Возможно увеличение концентраций в плазме крови лекарственных средств, характеризующихся высокой степенью связывания с белками (в том числе производных кумарина и индандиона, нестероидных противовоспалительных препаратов, хинина, салицилатов, сульфинпиразона).
Флекаинид
Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что при совместном применении верапамила и флекаинида возможно аддитивное действие со снижением сократимости миокарда, замедлением атриовентрикулярной проводимости и реполяризации миокарда.
Дизопирамид
До получения данных о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамидом не следует назначать дизопирамид за 48 часов до или 24 часа после применения.
Ивабрадин
В связи с умеренным ингибирующим эффектом в отношении CYP3A4, верапамил (в дозе 120 мг 2 раза в сутки) при одновременном применении приводил к увеличению AUC ивабрадина в 2-3 раза.
Как верапамил, так и ивабрадин являются веществами, урежающими сердечный ритм, и, следовательно, совместное применение может привести к ухудшению сердечного ритма пациента. Одновременное применение верапамила с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта.
Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT
Увеличение риска развития удлинения интервала QT.
Вальпроевая кислота
Верапамил повышает концентрацию в крови вальпроевой кислоты вследствие подавления метаболизма с участием цитохрома Р450.
Никотин
Никотин ускоряет метаболизм в печени, приводит к снижению концентрации верапамила в крови, уменьшает выраженность антиангинального, антигипертензивного и антиаритмического действия.
Ранитидин
Повышает уровень верапамила в плазме крови.
Препараты кальция
Снижение эффективности верапамила.
Симпатомиметики
Симпатомиметики снижают антигипертензивный эффект верапамила.
Эстрогены
Эстрогены снижают антигипертензивный эффект верапамила вследствие задержки жидкости в организме.
Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры
Усиление антигипертензивного действия.
Средства для лечения ВИЧ-инфекции
Некоторые препараты для лечения ВИЧ-инфекции, такие как ритонавир, могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.
Литий
Повышенная нейротоксичность лития наблюдалась во время одновременного приема верапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыворотке крови. Однако дополнительный прием верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, регулярно принимающих литий внутрь. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, принимающих оба препарата.
β -адреноблокаторы для внутривенного введения
β-адреноблокаторы для внутривенного введения не следует применять во время лечения препаратом Тарка® (см. раздел "Противопоказания"). Комбинированное лечение верапамилом и β-адреноблокаторами может вызывать тяжелое нарушение AV-проводимости, которое, в некоторых случаях, может вызвать развитие тяжелой брадикардии, угнетение сердечной деятельности.
Миорелаксанты
Эффект миорелаксантов может усилиться.
Клинические данные и доклинические исследования позволяют предположить, что верапамил может усилить активность миорелаксантов (таких как кураре и деполяризирующих).
Дантролен
У пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, внутривенное введение дантролена с одновременным приемом блокаторов кальциевых каналов приводило к гиперкалиемии и угнетению деятельности миокарда.
Следует избегать одновременного применения обоих препаратов в лечении злокачественных сердечных тахиаритмий, вызванных гипертермией.
Комбинация дантролена натрия и блокаторов кальциевых каналов не рекомендуется при лечении злокачественной гипертермии.
Совместное применение миорелаксанта дантролена (в/в) и верапамила является потенциально опасным (может вызвать фатальную фибрилляцию желудочков). Совместное применение верапамила и дантролена не рекомендуется во время лечения злокачественной гипертермии.
В экспериментальных исследованиях у животных совместное введение верапамила и дантролена (в/в) привело к фатальной фибрилляции желудочков. Эта комбинация потенциально опасна.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
При совместном приеме со всеми гипотензивными средствами НПВП (в том числе ацетилсалициловая кислота, применяемая в высокой дозе как противовоспалительный препарат, например, для облегчения боли) может уменьшить антигипертензивное действие трандолаприла. Следует усилить контроль артериального давления при дополнительном приеме или прекращении приема любого НПВП пациентом, принимающим трандолаприл.
Кроме того, было выявлено, что НПВП и ингибиторы АПФ приводят к дополнительному увеличению содержания калия в сыворотке крови, в то время как функция почек может нарушиться. Такое воздействие, как правило, является обратимым и возникает чаще у пациентов с нарушением функции почек.
НПВП, в том числе ацетилсалициловая кислота, за исключением случаев, когда ацетилсалициловая кислота применяется в качестве антиагрегантного средства, не должны приниматься совместно с ингибиторами АПФ пациентами с сердечной недостаточностью. Одновременный прием ацетилсалициловой кислоты и верапамила может привести к увеличению количества и выраженности нежелательных явлений от приема ацетилсалициловой кислоты (может увеличиться риск возникновения кровотечений).
Этанол (алкоголь)
Повышение концентрации этанола в плазме крови. Этанол повышает риск развития артериальной гипотензии.
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)
Симвастатин/аторвастатин/ловастатин
Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (т.е. симвастатином/аторвастатином/ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз с постепенным их повышением в процессе терапии. Было отмечено, что одновременное применение верапамила и высоких доз симвастатина увеличивает риск развития миопатии/рабдомиолиза. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, то необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови.
Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно.
Ингаляционные анестетики
При одновременном применении ингаляционных анестетиков и антагонистов кальция, таких как верапамила гидрохлорид, следует тщательно подбирать дозу, чтобы избежать чрезмерного угнетения деятельности сердечно-сосудистой системы.
Взаимодействия, обусловленные трандолаприлом:
Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП)
Одновременное применение ингибиторов АПФ и ингибиторов НЭП, например, сакубитрила (доступного в виде комбинации с валсартаном в фиксированной дозе) и рацекадотрила противопоказано, поскольку одновременное ингибирование АПФ и неприлизина (нейтральная эндопептидаза, НЭП) может увеличить риск развития ангионевротического отека (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").
Одновременное применение ингибиторов АПФ (трандолаприл) и ингибиторов дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптинами), например, ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином, может сопровождаться увеличением риска развития ангионевротического отека.
Одновременное применение ингибиторов АПФ (трандолаприл) и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы, применяемый для лечения острой диареи), может сопровождаться увеличением риска развития ангионевротического отека.
Одновременное применение ингибиторов АПФ (трандолаприл) и эстрамустина, может сопровождаться увеличением риска развития ангионевротического отека.
Диуретики
Диуретики или другие гипотензивные средства могут усилить антигипертензивное действие трандолаприла. Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен, эплеренон) или препараты калия могут повысить риск гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Трандолаприл может уменьшить потерю калия при совместном применении с тиазидными диуретиками.
Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)
У пациентов, принимающих ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), может повышаться риск развития гиперкалиемии (см. раздел "Особые указания").
Блокаторы рецепторов ангиотензина II, алискирен
Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой развития побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного лекарственного средства, воздействующего на РААС (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").
Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Гипогликемические средства
Одновременное применение трандолаприла, как и любых ингибиторов АПФ, с гипогликемическими средствами (инсулином или гипогликемическими средствами для приема внутрь) может усилить гипогликемический эффект и привести к повышению риска гипогликемии.
Литий
Трандолаприл может ухудшить выведение лития. Необходим контроль концентрации лития в сыворотке крови.
Золото
Были сообщения о редких случаях возникновения нитратоподобных реакций (их симптомы включают в себя покраснение лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов при внутривенном введении препаратов золота (натрия ауротиомалата) и одновременном приеме ингибиторов АПФ, в том числе препарата Тарка®.
Другие
При применении во время гемодиализа высокопроточных мембран из полиакрилонитрила у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, были описаны анафилактоидные реакции. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ, следует избегать применения мембран подобного типа во время проведения гемодиализа.
Ингибиторы АПФ могут усилить антигипертензивное действие некоторых средств для ингаляционного наркоза.
Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства и системные кортикостероиды или прокаинамид могут повысить риск развития лейкопении при лечении ингибиторами АПФ. Антациды могут снизить биодоступность ингибиторов АПФ.
Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ может быть снижено при совместном назначении симпатомиметиков. В таких случаях необходим тщательный мониторинг.
Как и в случае применения любых других гипотензивных средств, совместное назначение нейролептиков или трициклических антидепрессантов увеличивает риск развития ортостатической гипотензии.
Одновременное применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и mTOR- киназы (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) может сопровождаться повышенным риском развития ангионевротического отека.