Верапамил (Verapamil)

## Механизм действия Верапамил — блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), производное фенилалкиламина. Блокирует трансмембранное поступление ионов кальция (и, возможно, ионов натрия) через «медленные» Ca²⁺-каналы L-типа в клетки проводящей системы миокарда и гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Является антагонистом кальция IV класса антиаритмических средств по классификации Vaughan Williams. ## Антиаритмическое действие Электрическая активность синоатриального (SA) и атриовентрикулярного (AV) узлов в значительной степени зависит от поступления в клетки кальция через «медленные» каналы. Блокируя поступление кальция, верапамил существенно замедляет AV-проводимость и увеличивает эффективный рефрактерный период (ЭРП) AV-узла пропорционально ЧСС. Угнетает автоматизм синусового узла. Верапамил не оказывает влияния на нормальный потенциал действия предсердий или время внутрижелудочкового проведения, но снижает амплитуду, скорость деполяризации и проведения в изменённых волокнах предсердий. Это приводит к снижению частоты сокращений желудочков у пациентов с фибрилляцией и/или трепетанием предсердий. За счёт прекращения повторного входа возбуждения в AV-узле верапамил может восстановить правильный синусовый ритм у пациентов с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией, включая синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW). Верапамил укорачивает ЭРП и облегчает антеградное проведение по дополнительным проводящим путям. Описаны случаи увеличения частоты желудочковых сокращений и развития фибрилляции желудочков после внутривенного введения верапамила пациентам с фибрилляцией предсердий и дополнительными проводящими путями. ## Антиангинальное действие Верапамил снижает потребность миокарда в кислороде за счёт как прямого действия на уровне клеточных метаболических процессов, так и опосредованного — путём снижения постнагрузки. Вызывает расширение крупных коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных областях миокарда, что приводит к улучшению перфузии миокарда и увеличению коронарного кровотока. Устраняет спазм коронарных артерий (как спонтанный, так и индуцированный эргоновином), что обусловливает его эффективность при вазоспастической стенокардии (стенокардия Принцметала, вариантная стенокардия). У пациентов с «классической» стенокардией напряжения антиангинальный эффект, вероятно, обусловлен снижением потребности миокарда в кислороде, урежением ЧСС и уменьшением ОПСС. ## Антигипертензивное действие Снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) без компенсаторного увеличения ЧСС. Верапамил обычно не приводит к развитию ортостатической гипотензии. ## Влияние на миокард Верапамил снижает сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект). У большинства пациентов, включая пациентов с органическими поражениями сердца, отрицательное инотропное действие нивелируется снижением постнагрузки. Сердечный индекс обычно не уменьшается, но у пациентов с умеренной и тяжёлой сердечной недостаточностью (давление заклинивания в лёгочной артерии более 20 мм рт. ст., ФВ ЛЖ менее 35 %) при применении верапамила может наблюдаться острая декомпенсация. ## Прочие эффекты Верапамил не влияет или незначительно уменьшает ЧСС при нормальном синусовом ритме, однако у пациентов с синдромом слабости синусового узла может привести к SA-блокаде и остановке синусового узла. Не изменяет общее содержание кальция в сыворотке крови; не влияет на концентрацию других электролитов, глюкозы, креатинина; у нормолипидемических пациентов не влияет на фракции липопротеинов плазмы крови. Обладает местноанестезирующим действием (в 1,6 раза меньшим, чем у прокаина в эквимолярном соотношении).

## Раствор для внутривенного введения [1]

Распределение. После внутривенного введения кривая изменения концентрации верапамила носит биэкспоненциальный характер: быстрая ранняя фаза распределения (Т₁/₂ около 4 минут) и более медленная терминальная фаза выведения (Т₁/₂ 2–5 часов).

Объём распределения (Vd): 1,8–6,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови около 90 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер и в грудное молоко (в незначительных количествах).

Элиминация. В течение 24 часов около 50 % дозы выводится почками, в течение 5 дней — 70 %. До 16 % дозы выводится через кишечник. Около 3–4 % выводится почками в неизменённом виде. Общий клиренс около 1 л/ч/кг (диапазон: 0,7–1,3 л/ч/кг).

## Таблетки 40 мг, 80 мг [3] и таблетки 240 мг пролонгированного высвобождения [2]

Абсорбция. Более 90 % верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике после приёма внутрь. Средняя системная биодоступность после однократного приёма внутрь составляет:

• Таблетки 40/80 мг: 22 % [3]
• Таблетки 240 мг пролонг.: 33 % [2]

Низкая биодоступность обусловлена выраженным эффектом «первичного прохождения» через печень. При повторном применении биодоступность увеличивается приблизительно в 2 раза.

Время достижения максимальной концентрации (Tmax):

• Таблетки 40/80 мг: 1–2 часа [3]
• Таблетки 240 мг пролонг.: 4–5 часов [2]

Равновесная концентрация при применении 1 раз в сутки достигается через 3–4 дня [2][3].

Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность верапамила.

Распределение. Vd: 1,8–6,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови около 90 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер; выделяется с грудным молоком.

Биотрансформация. Верапамил подвергается интенсивному метаболизму в печени. Метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450. Обнаружены 12 метаболитов, большинство из которых — в следовых количествах. Основные метаболиты — N- и О-деалкилированные производные. Среди метаболитов только норверапамил обладает фармакологической активностью (около 20 % от активности исходного соединения).

Норверапамил является одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче; его доля составляет 6 % от выводимого препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме сходные.

Элиминация. Т₁/₂ после приёма внутрь:

• Таблетки 40/80 мг: 3–7 часов; при повторном приёме (менее 10 доз с интервалом 6 ч) — до 4,5–12 часов [3]
• Таблетки 240 мг пролонг.: 3–7 часов [2]

В течение 24 часов около 50 % дозы выводится почками, в течение 5 дней — 70 %. Через кишечник: до 16 % [1][3] или до 6 % [2]. Около 3–4 % выводится почками в неизменённом виде. Общий клиренс около 1 л/ч/кг.

## Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Фармакокинетические параметры верапамила не изменяются у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Тем не менее верапамил следует применять с осторожностью и под тщательным контролем. Верапамил и норверапамил не выводятся при гемодиализе [1][2][3].

Печёночная недостаточность. Т₁/₂ удлиняется из-за снижения перорального клиренса и увеличения Vd [1][2]. При тяжёлой печёночной недостаточности Т₁/₂ может удлиняться до 14–16 часов [3].

Пожилые пациенты. Т₁/₂ может быть увеличен. Взаимосвязи между антигипертензивным действием и возрастом не выявлено.

• Артериальная гипертензия (Таблетки 40 мг, 80 мг [3]; Таблетки 240 мг пролонг. [2])
• Ишемическая болезнь сердца: хроническая стабильная стенокардия (стенокардия напряжения) (Таблетки 40 мг, 80 мг [3]; Таблетки 240 мг пролонг. [2])
• Нестабильная стенокардия (Таблетки 40 мг, 80 мг [3]; Таблетки 240 мг пролонг. [2])
• Вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала) (Таблетки 40 мг, 80 мг [3]; Таблетки 240 мг пролонг. [2])
• Наджелудочковые тахиаритмии: восстановление синусового ритма при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, включая WPW и LGL (Раствор 2,5 мг/мл в/в [1])
• Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия (Таблетки 40 мг, 80 мг [3]; Таблетки 240 мг пролонг. [2])
• Временный контроль частоты желудочков при трепетании и фибрилляции предсердий (тахиаритмический вариант), исключая WPW и LGL (Раствор 2,5 мг/мл в/в [1])
• Фибрилляция/трепетание предсердий с тахиаритмией (исключая WPW и LGL) (Таблетки 40 мг, 80 мг [3]; Таблетки 240 мг пролонг. [2])

Общие для всех форм [1][2][3]:

• Гиперчувствительность к верапамилу или к любому из вспомогательных веществ.
• Кардиогенный шок.
• Атриовентрикулярная блокада II–III степени (за исключением пациентов с функционирующим электрокардиостимулятором).
• Синдром слабости синусового узла (за исключением пациентов с функционирующим электрокардиостимулятором).
• Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса менее 35 % и/или давлением заклинивания лёгочной артерии более 20 мм рт. ст. (за исключением сердечной недостаточности, вызванной наджелудочковой тахикардией, подлежащей лечению верапамилом).
• Фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (синдромы WPW и LGL) — риск развития желудочковой тахиаритмии, в том числе фибрилляции желудочков.
• Одновременное применение с ивабрадином.
• Возраст до 18 лет.

Дополнительные противопоказания для раствора в/в [1]:

• Беременность.
• Период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены).
• Одновременное внутривенное введение бета-адреноблокаторов.

Дополнительные противопоказания для таблеток 40 мг, 80 мг [3]:

• Беременность.
• Период лактации (эффективность и безопасность не установлены).
• Одновременное внутривенное введение бета-адреноблокаторов.

Для таблеток 240 мг пролонг. [2]: беременность и лактация не указаны в противопоказаниях явно; применение допустимо только если польза для матери превышает риск для ребёнка.

Все формы [1][2][3]:

• Выраженное снижение артериального давления.
• Острый инфаркт миокарда, осложнённый брадикардией, снижением АД или дисфункцией левого желудочка.
• Дисфункция левого желудочка.
• AV-блокада I степени.
• Брадикардия.
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (риск тяжёлых сердечно-сосудистых осложнений — отёк лёгких, гипотензия, нарушения проводимости).
• Сердечная недостаточность: не рекомендуется при ФВ ЛЖ менее 35 %, клинических признаках умеренной или тяжёлой СН, а также у пациентов с любой тяжестью дисфункции ЛЖ, уже получающих бета-адреноблокаторы. У пациентов с лёгкой/умеренной СН и ФВ ЛЖ более 35 % необходима предварительная стабилизация состояния.
• Нарушение функции почек (применять под тщательным контролем).
• Тяжёлые нарушения функции печени (риск усиления и удлинения действия).
• Заболевания, затрагивающие нервно-мышечную передачу: миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена.
• Одновременный приём сердечных гликозидов, хинидина, флекаинида, симвастатина, ловастатина, аторвастатина, ритонавира и других противовирусных препаратов для лечения ВИЧ; бета-адреноблокаторов для приёма внутрь; средств, связывающихся с белками плазмы; колхицина, дабигатрана, ППАК.
• Пожилой возраст (при в/в введении — введение на протяжении не менее 3 минут).

## Беременность

Раствор для в/в введения [1] и таблетки 40/80 мг [3]: Верапамил противопоказан при беременности. Данных о применении у беременных нет. Исследования на животных не выявили токсического действия на репродуктивную систему. Верапамил проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в крови пупочной вены при родах.

Таблетки 240 мг пролонг. [2]: Достаточных данных нет. Применение допустимо только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода/ребёнка. Верапамил проникает через плацентарный барьер.

## Лактация

Раствор для в/в введения [1]: Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Таблетки 40/80 мг [3] и таблетки 240 мг пролонг. [2]: Верапамил и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Доза, которую получает грудной ребёнок с молоком матери, составляет 0,1–1 % от дозы, принятой матерью. Несмотря на это, нельзя исключить риск для новорождённых. Применение допустимо только если польза для матери превышает потенциальный риск для ребёнка [2][3].

Данные о влиянии верапамила на фертильность у человека отсутствуют [2]. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного токсического действия на репродуктивную систему [1][2][3].

## Раствор 2,5 мг/мл для внутривенного введения [1]

Вводить только внутривенно медленно, в течение не менее 2 минут, при непрерывном контроле ЭКГ, ЧСС и АД. У пожилых пациентов — не менее 3 минут.

Перед применением при клинических показаниях целесообразна попытка вагусных манёвров (маневр Вальсальвы).

Начальная доза: 5–10 мг (0,075–0,15 мг/кг).

Повторная доза: 10 мг (0,15 мг/кг) вводится через 30 минут после первого введения при неадекватном ответе.

Почечная/печёночная недостаточность: действие разовой в/в дозы не усиливается, но может удлиняться.

Дети (до 18 лет): противопоказано.

Приготовление раствора: 2 мл препарата 2,5 мг/мл разводят в 100–150 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

## Таблетки 240 мг с пролонгированным высвобождением [2]

Принимать внутрь, проглатывая целиком (не рассасывать, не разжёвывать), запивая водой, желательно во время или сразу после еды. Можно делить по нанесённой риске.

Суточная доза: от 120 мг (½ таблетки) до 480 мг (2 таблетки) в один или два приёма; подбирается индивидуально.

Средняя суточная доза: 240–360 мг.

Максимальная суточная доза: 480 мг при длительном лечении; при кратковременной терапии возможно превышение, но только в условиях стационара.

Не следует резко отменять препарат после длительной терапии — рекомендуется постепенное снижение дозы (возможен переход на таблетки 40/80 мг).

Почечная недостаточность: применять с осторожностью под тщательным контролем.

Печёночная недостаточность: начинать с более низких доз (возможно применение таблеток 40/80 мг).

Дети (до 18 лет): безопасность и эффективность не установлены.

## Таблетки 40 мг, 80 мг [3]

Принимать внутрь, проглатывая целиком, запивая водой, желательно во время или сразу после еды.

Начальная доза: 40–80 мг 3 раза в сутки.

Средняя суточная доза: 240–360 мг (2–3 приёма).

Максимальная суточная доза: 480 мг при длительном лечении; при кратковременной терапии — возможно превышение, только в условиях стационара.

Печёночная недостаточность: начальная доза 40 мг 3 раза в сутки.

Пожилые пациенты, пациенты с нарушением функции печени: рекомендуется начинать с 40 мг.

Не следует резко отменять препарат; рекомендуется постепенное снижение дозы.

Дети (до 18 лет): безопасность и эффективность не установлены.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкалиемия — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушение переносимости глюкозы — Нечасто (Таблетки 40/80 мг [3])

Психические нарушения

Нервозность — Часто (Таблетки 40/80 мг [3])

Сонливость — Редко [1][2][3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто [1][2][3]

Головная боль — Часто [1][2][3]

Парестезия — Редко [1][2][3]

Тремор — Редко [1][2][3]

Периферическая невропатия — Частота неизвестна (Таблетки 40/80 мг [3])

Экстрапирамидные расстройства — Частота неизвестна [1][2][3]

Паралич (тетрапарез)¹ — Частота неизвестна [1][2][3]

Судорожные припадки — Частота неизвестна [1][2][3]

Обморок, тревожность, заторможенность, астения, депрессия — Частота неизвестна (Таблетки 40/80 мг [3])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах — Редко [1][2][3]

Вертиго — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Часто [1][2][3]

Ощущение сердцебиения — Нечасто [1][2][3]

Тахикардия — Нечасто [1][2][3]

Стенокардия вплоть до инфаркта миокарда (особенно при тяжёлом обструктивном поражении коронарных артерий) — Редко (Таблетки 40/80 мг [3])

Аритмии, в том числе фибрилляция и трепетание желудочков — Редко (Таблетки 40/80 мг [3])

AV-блокада I, II, III степени — Частота неизвестна [1][2][3]

Сердечная недостаточность/нарастание СН — Частота неизвестна [1][2][3]

Остановка деятельности синусового узла — Частота неизвестна [1][2][3]

Синусовая брадикардия — Частота неизвестна [1][2][3]

Асистолия — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» крови к коже лица — Часто [1][2][3]

Выраженное снижение АД — Часто [1][2][3]

Ортостатическая гипотензия — Часто (Таблетки 40/80 мг [3])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм — Частота неизвестна [1][2][3]

Одышка — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Запор — Часто [1][2][3]

Тошнота — Часто [1][2][3]

Боль в животе — Нечасто [1][2][3]

Рвота — Редко [1][2][3]

Диарея, повышение аппетита — Редко (Таблетки 40/80 мг [3])

Дискомфорт в животе — Частота неизвестна [1][2][3]

Вздутие живота — Частота неизвестна (Таблетки 40/80 мг [3])

Гиперплазия дёсен — Частота неизвестна [1][2][3]

Кишечная непроходимость — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Аллергический гепатит с обратимым увеличением специфических ферментов печени — Нечасто (Таблетки 40/80 мг [3])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритромелалгия — Часто (Таблетки 40/80 мг [3])

Гипергидроз — Редко [1][2][3]

Фотосенситивная реакция — Очень редко (Таблетки 40/80 мг [3])

Ангионевротический отёк — Частота неизвестна [1][2][3]

Синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна [1][2][3]

Многоформная эритема — Частота неизвестна [1][2][3]

Алопеция — Частота неизвестна [1][2][3]

Кожный зуд — Частота неизвестна [1][2][3]

Пурпура — Частота неизвестна [1][2][3]

Макулопапулёзная сыпь — Частота неизвестна [1][2][3]

Крапивница — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Ухудшение состояния при миастении гравис, синдроме Ламберта-Итона, прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшена — Очень редко (Таблетки 40/80 мг [3])

Артралгия — Частота неизвестна [1][2][3]

Мышечная слабость — Частота неизвестна [1][2][3]

Миалгия — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность — Частота неизвестна [1][2][3]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Эректильная дисфункция — Частота неизвестна [1][2][3]

Галакторея — Частота неизвестна [1][2][3]

Гинекомастия — Частота неизвестна [1][2][3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отёки — Часто [1][2][3]

Повышенная утомляемость — Нечасто [1][2][3]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации пролактина — Частота неизвестна [1][2][3]

Повышение активности ферментов печени (АЛТ, АСТ, ЩФ) — Частота неизвестна [1][2][3]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

## Симптомы

Выраженное снижение АД; шок; потеря сознания; брадикардия, переходящая в AV-блокаду и остановку деятельности синусового узла; полная AV-диссоциация с замещающим ритмом; асистолия; гипергликемия; ступор; метаболический ацидоз; острый респираторный дистресс-синдром. Описаны летальные исходы [1][2][3].

При передозировке таблеток пролонгированного действия всасывание препарата замедлено — пациентам может потребоваться наблюдение до 48 часов [2].

## Лечение

Специфическим антидотом является кальций: 10–20 мл 10 % раствора глюконата кальция (2,25–4,5 ммоль) внутривенно, при необходимости повторно или в виде непрерывной инфузии (например, 5 ммоль/ч) [1]; альтернативно — кальция хлорид внутривенно [3].

При передозировке таблеток: промывание желудка и кишечника, активированный уголь, слабительное [2].

При AV-блокаде высокой степени: атропин, орципреналин/изопреналин/бета-адреномиметики; при необходимости — электрокардиостимуляция.

При гипотензии: вазопрессоры (дофамин, добутамин, норэпинефрин) после правильного позиционирования пациента.

При асистолии: бета-адренергическая стимуляция, другие вазопрессорные препараты, реанимационные мероприятия (непрямой массаж сердца, ИВЛ, дефибрилляция, ЭКС).

При миокардиальной недостаточности: дофамин, добутамин, сердечные гликозиды или глюконат кальция [1].

Верапамил не удаляется гемодиализом [1][2][3].

Верапамил является субстратом CYP3A4/CYP1A2/CYP2C8/CYP2C9/CYP2C18, а также ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина. Совместное применение верапамила с препаратами, метаболизируемыми CYP3A4 или являющимися субстратами P-gp, может сопровождаться увеличением концентрации этих препаратов.

## Бета-адреноблокаторы

Взаимное усиление влияния на сердечно-сосудистую систему: AV-блокада высокой степени, значительное снижение ЧСС, обострение сердечной недостаточности, выраженное снижение АД. Внутривенное одновременное применение верапамила и бета-адреноблокаторов противопоказано [1][3]. При пероральном применении — применять с осторожностью. Описан случай бессимптомной брадикардии (36 уд/мин) с миграцией ритма при совместном применении тимолола в виде глазных капель и верапамила внутрь [1][2][3].

Верапамил повышает концентрацию метопролола (AUC +32,5 %, Cmax +41 %) и пропранолола (AUC +65 %, Cmax +94 %) [1][2][3].

## Ивабрадин

Одновременное применение с ивабрадином противопоказано — дополнительный отрицательный хронотропный эффект. Верапамил повышает AUC ивабрадина в 2–3 раза [1][2][3].

## Дигоксин и сердечные гликозиды

Верапамил увеличивает концентрацию дигоксина: AUC +50 %, Cmax +44 %, C12h +53 %, Css +44 %. При совместном применении необходимо снизить дозу дигоксина [1][2][3].

Верапамил снижает общий клиренс дигитоксина на 27 % и экстраренальный клиренс на 29 % [1][2][3].

## Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза при совместном применении верапамила с субстратами CYP3A4 из группы статинов.

• Симвастатин: AUC ×2,6, Cmax ×4,6.
• Ловастатин: возможно повышение концентрации; AUC верапамила +63 %, Cmax +32 %.
• Аторвастатин: возможно повышение концентрации аторвастатина; AUC верапамила +43 %.

Лечение симвастатином, аторвастатином или ловастатином у пациентов, принимающих верапамил, следует начинать с минимально возможных доз с постепенным повышением. При необходимости назначения верапамила пациентам, уже получающим эти статины, — пересмотреть и снизить их дозы. Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются CYP3A4 — взаимодействие наименее вероятно [1][2][3].

## Рифампицин

Выраженное снижение концентрации верапамила: AUC −97 %, Cmax −94 %, биодоступность −92 %. Антигипертензивное действие может значительно уменьшаться [1][2][3].

## Антиаритмические средства

• Флекаинид: аддитивное снижение сократимости миокарда, замедление AV-проводимости и реполяризации [1][2][3].
• Дизопирамид: не следует назначать за 48 ч до или 24 ч после применения верапамила до получения данных о взаимодействии [1][2][3].
• Прокаинамид, хинидин и другие препараты, удлиняющие QT: повышение риска удлинения интервала QT [1][2][3].
• Хинидин: снижение перорального клиренса хинидина на 35 %; выраженное снижение АД; у пациентов с ГОКМП — риск отёка лёгких [1][2][3].
• Дронедарон: (упоминается в контексте критериев Бирса при СН) совместное применение нежелательно при СН.

## Колхицин

Верапамил ингибирует CYP3A4 и P-gp, являющиеся путями метаболизма и транспорта колхицина: AUC колхицина ×2,0, Cmax ×1,3. Необходимо снизить дозу колхицина. Описан случай тетрапареза при совместном применении [1][2][3].

## Дабигатран

• Таблетки немедленного высвобождения верапамила + дабигатран: Cmax +180 %, AUC +150 % дабигатрана [2].
• Таблетки пролонгированного высвобождения верапамила + дабигатран: Cmax +90 %, AUC +70 % [2].
• При принятии верапамила через 2 ч после дабигатрана клинически значимого взаимодействия не наблюдалось [2].
• Для парентерального верапамила клинически значимого взаимодействия не ожидается [1][2].

## Другие ППАК

На фоне увеличения всасывания ППАК (субстраты P-gp) и, при определённых условиях, уменьшения элиминации ППАК (субстраты CYP3A4) возможно повышение системной биодоступности ППАК. Возможно снижение дозы ППАК при одновременном применении с верапамилом [1][2][3].

## Иммуносупрессивные средства

• Циклоспорин: AUC, Css, Cmax циклоспорина +45 % [1][2][3].
• Эверолимус: AUC ×3,5, Cmax ×2,3 эверолимуса; Ctrough верапамила ×2,3. Может потребоваться определение концентрации и коррекция дозы эверолимуса [1][2][3].
• Сиролимус: AUC сиролимуса ×2,2; AUC S-верапамила ×1,5. Требуется мониторинг [1][2][3].
• Такролимус: возможно повышение концентрации [1][2][3].

## Противоэпилептические средства

• Карбамазепин: AUC +46 % — риск токсичности карбамазепина (диплопия, головная боль, атаксия, головокружение) [1][2][3].
• Фенитоин: снижение концентрации верапамила [1][2][3].
• Фенобарбитал: увеличение перорального клиренса верапамила в 5 раз [1][2][3].

## Препараты для лечения ВИЧ

Ритонавир и другие ингибиторы протеазы могут ингибировать метаболизм верапамила, увеличивая его концентрацию. Рекомендуется осторожность или снижение дозы верапамила [1][2][3].

## Бензодиазепины и транквилизаторы

• Мидазолам: AUC ×3, Cmax ×2 [1][2][3].
• Буспирон: AUC и Cmax ×3,4 [1][2][3].

## Противомикробные средства

• Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение концентрации верапамила [1][2][3].
• Рифампицин: см. выше.

## Альфа-адреноблокаторы

• Празозин: Cmax +40 %; дополнительное антигипертензивное действие [1][2][3].
• Теразозин: AUC +24 %, Cmax +25 % [1][2][3].

## Прочие взаимодействия

• Грейпфрутовый сок: повышение AUC R-верапамила на 49 %, S-верапамила на 37 %; Cmax R- на 75 %, S- на 51 %. Период полувыведения и почечный клиренс не изменяются. Совместный приём не рекомендуется [1][2][3].
• Зверобой продырявленный: снижение AUC R-верапамила на 78 %, S-верапамила на 80 % с соответствующим снижением Cmax [1][2][3].
• Теофиллин: уменьшение перорального и системного клиренса теофиллина на 20 % [1][2][3].
• Глибенкламид/глибурид: Cmax +28 %, AUC +26 % [1][2][3].
• Метформин: верапамил может снизить эффективность метформина [2].
• Вальпроевая кислота: повышение концентрации вальпроевой кислоты вследствие подавления её метаболизма [1][2][3].
• Доксорубицин: AUC +104 %, Cmax +61 % (у пациентов с мелкоклеточным раком лёгких) [1][2][3].
• Алмотриптан: AUC +20 %, Cmax +24 % [1][2][3].
• Имипрамин: AUC +15 % [1][2][3].
• Циметидин: AUC R-верапамила +25 %, S-верапамила +40 %; снижение клиренса [1][2][3].
• Ранитидин: повышение концентрации верапамила [1][2][3].
• Сульфинпиразон: увеличение перорального клиренса верапамила ×3; снижение биодоступности на 60 %; антигипертензивное действие уменьшается [1][2][3].
• Литий: повышение нейротоксичности лития; возможно снижение концентрации лития [1][2][3].
• Миорелаксанты (кураре, деполяризующие): верапамил может усилить нейромышечную блокаду [1][2][3].
• Ацетилсалициловая кислота (антиагрегант): повышение риска кровоточивости [1][2][3].
• Препараты кальция: снижение эффективности верапамила [1][2][3].
• НПВП: снижают антигипертензивный эффект верапамила [1][2][3].
• Симпатомиметики: снижают антигипертензивный эффект [1][2][3].
• Эстрогены: снижают антигипертензивный эффект [1][2][3].
• Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры: усиление антигипертензивного действия [1][2][3].
• Средства для связывания белков плазмы (кумаринового ряда, НПВП, хинин, салицилаты, сульфинпиразон): возможно увеличение концентраций этих препаратов в плазме [1][2][3].
• Средства для ингаляционной анестезии: повышение риска брадикардии, AV-блокады, сердечной недостаточности [1][2][3].
• Никотин: ускорение метаболизма верапамила в печени; снижение его антиангинального, антигипертензивного и антиаритмического действия [1][2][3].

## Острый инфаркт миокарда

Применять с осторожностью при остром ИМ, осложнённом брадикардией, выраженным снижением АД или дисфункцией левого желудочка.

## Нарушения проводимости сердца

Верапамил влияет на AV- и SA-узлы, замедляет AV-проводимость и может вызвать AV-блокаду II или III степени, брадикардию и, в редких случаях, асистолию. Наиболее вероятны у пациентов с синдромом слабости синусового узла. При развитии AV-блокады II–III степени или блокад ножек пучка Гиса — немедленно прекратить приём верапамила. Асистолия у пациентов без синдрома слабости синусового узла обычно кратковременна (несколько секунд).

## Фибрилляция/трепетание предсердий с дополнительными проводящими путями

Описаны случаи увеличения частоты желудочковых сокращений и развития фибрилляции желудочков при применении верапамила у пациентов с ФП и дополнительными проводящими путями (верапамил облегчает антеградное проведение по ним).

## Артериальная гипотензия

В ряде случаев применение верапамила приводит к снижению АД; у пациентов с АГ снижение ниже нормы возникает редко.

## Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Риск тяжёлых осложнений (отёк лёгких с летальным исходом, артериальная гипотензия, нарушения проводимости). Применять с особой осторожностью.

## Сердечная недостаточность

Не рекомендуется при ФВ ЛЖ менее 35 %, умеренной или тяжёлой СН, а также при любой тяжести дисфункции ЛЖ у пациентов, уже получающих бета-адреноблокаторы.

## Нарушения нервно-мышечной передачи

Верапамил снижает нервно-мышечную передачу и усиливает мышечную слабость при миастении гравис, синдроме Ламберта-Итона, мышечной дистрофии Дюшена. Увеличивает время восстановления после введения нейромышечного блокатора векурония. Применять с особой осторожностью.

## Функция печени

Рекомендуется мониторинг лабораторных показателей функции печени. Описаны случаи повышения активности АСТ, АЛТ и ЩФ, возможно с клиническими симптомами (недомогание, лихорадка, боль в правом подреберье). В ряде случаев гепатоцеллюлярное поражение подтверждалось повторным повышением ферментов при возобновлении приёма верапамила.

## Функция почек

Применять с осторожностью и под тщательным контролем. Верапамил и норверапамил не выводятся гемодиализом.

## Натрий (для раствора в/в)

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в ампуле (2 мл) — по сути «не содержит натрия» [1].

Верапамил может оказывать влияние на быстроту психомоторных реакций вследствие антигипертензивного действия и в зависимости от индивидуальной чувствительности. Верапамил также замедляет выведение алкоголя. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты реакций. Особенно важно — в начале лечения, при повышении дозы, при переходе с другого препарата и при употреблении алкоголя [1][2][3].