Сультриаксон (Soultriaxone)

1 флакон содержит:

Действующие вещества: цефтриаксон натрия - 1,071 г (в пересчете на цефтриаксон - 1 г), сульбактам натрия - 0,547 г (в пересчете на сульбактам - 0,5 г).

Почти белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Гигроскопичен.

Комбинированный препарат.

Цефтриаксон - полусинтетический цефалоспориновый антибиотик III поколения широко­го спектра действия.

Бактерицидная активность цефтриаксона обусловлена подавлением синтеза клеточных мембран.

Сульбактам - производное основного ядра пенициллина. Является необратимым ингиби­тором бета-лактамаз, которые выделяются микроорганизмами, устойчивыми к бета- лактамным антибиотикам, предупреждает деструкцию пенициллинов и цефалоспоринов под действием бета-лактамаз устойчивых микроорганизмов, связываясь с пенициллинсвязывающими белками, проявляет синергизм при одновременном применении с пеницилли­нами и цефалоспоринами.

Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключе­ние составляют Neisseriaceae и Acinetobacter spp.\ Сульбактам взаимодействует с некото­рыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому комбинация цефтриаксон + [сульбак­там] часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефтриаксон.

Комбинация цефтриаксон + [сульбактам] активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефтриаксону, и действует синергично (снижает до 4 раз минимальную подавляющую концентрацию (МПК) комбинации по сравнению с цефтриаксоном). Активен в отношении следующих микроорганизмов:

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter anitratus*, Aeromonas hy- drophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus, Citrobacter freundii**, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enter- obacter cloacae*, Enterobacter spp.*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Hae­mophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis, Moraxella osloensis, Moraxella spp, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Pro­teus vulgaris*, Proteus penneri*, Pseudomonas fluorences*, Pseudomonas spp., Providencia spp., в т.ч. Providencia rettgeri*, Salmonella spp. (нетифоидные), Salmonella typhi, Serratia spp.* , в т.ч. Serratia marcescens*, Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia spp., в т.ч. Yersinia en- terocolitica.

* некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону, главным образом, вследствие образования бета-лактамаз, кодируемых хромосомами.

** некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону вследствие образования це­лого ряда плазмидоопосредованных бета-лактамаз.

Ряд штаммов вышеперечисленных микроорганизмов, которые проявляют устойчивость к другим антибиотикам, таким как пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, чув­ствительны к цефтриаксону.

Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону in vitro. Клинические штаммы Pseudo­monas aeruginosa устойчивы к цефтриаксону.

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (в том числе штаммы, образующие пе­нициллиназу), Staphylococcus spp. (коагулазо-отрицательные), Streptococcus pyogenes (бе­та-гемолитический стрептококк группы А), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus spp. группы viridans. Примечание: метициллин-устойчивые Staphylococcus spp. резистентны к цефалоспоринам, в т.ч. к цефтриаксону. Как правило, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes также устойчивы.

Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides spp. (желчечувствительные)*, Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Fuso- bacterium spp. (в т.ч. Fusobacterium nucleatum), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

*некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону из-зи образования бета-лактамаз.

Максимальная концентрация (Сmах) цефтриаксона после однократного внутримышечного (в/м) введения в дозе 1,0 г составляет приблизительно 81 мг/л и достигается через 2-3 часа после введения, в то время как у сульбактама она составляет 6,24 мг/л и достигается при­близительно через 1 ч после введения.

Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) для цефтриак­сона после в/м введения такая же, как после внутривенного (в/в) введения эквивалентной дозы, что указывает на 100 % биодоступность после в/м введения.

Объем распределения цефтриаксона составляет 7-12 л, а сульбактама - 18-27,6 л.

Цефтриаксон и сульбактам хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях ор­ганизма, включая асцитическую жидкость, спинномозговую жидкость (у пациентов с вос­палением мозговых оболочек), мочу, слюну, миндалины, кожу, фаллопиевы трубы, яич­ники, матку, легкие, кости, желчь, желчный пузырь, аппендикс. Препарат проникает через плацентарный барьер.

Цефтриаксон на 70-90 %, сульбактам на 38 % обратимо связываются с белками плазмы. Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные ме­таболиты под действием кишечной микрофлоры.

Период полувыведения (Т1/2) сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефтриаксона - около 8 часов. Плазменный клиренс цефтриаксона - 10-20 мл/мин, почечный клиренс - 5-12 мл/мин.

Примерно 84 % дозы сульбактама и 50-60 % дозы цефтриаксона выводятся почками в не­измененном виде, остальная часть цефтриаксона экскретируется с желчью в кишечник.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетических параметров обоих компонентов препарата не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 часов кумуляция не наблюдалась.

Проникновение в спинномозговую жидкость: у новорожденных и у детей при воспалении мозговой оболочки цефтриаксон проникает в ликвор, при этом в случае бактериального менингита в среднем 17 % от концентрации цефтриаксона в плазме диффундирует в спинномозговую жидкость, что примерно в 4 раза больше, чем при асептическом менин­гите. Через 24 часа после в/в введения цефтриаксона в дозе 50-100 мг/кг массы тела кон­центрации в спинномозговой жидкости превышают 1,4 мг/л. У взрослых пациентов с ме­нингитом через 2-24 часа после введения дозы 50 мг/кг массы тела концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости во много раз превосходят минимальные подавляющие концентрации для самых распространенных возбудителей менингита.

Особые группы пациентов

У новорожденных детей почками выводится около 70 % введенной дозы цефтриаксона. У детей в первые 8 дней жизни, а также у лиц старше 75 лет Т1/2, в среднем, в 2-3 раза больше, чем у взрослых.

У пациентов с нарушением функции почек или печени фармакокинетика цефтриаксона меняется незначительно, отмечается лишь незначительное увеличение Т1/2. Если нарушена функция только почек, возрастает выведение с желчью, если нарушена функция только печени, возрастает выведение почками.

У пациентов с различной степенью нарушений функции почек выявлена высокая корре­ляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креа­тинина. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение Т1/2 сульбактама (до 9,7 ч). Гемодиализ вызывал значительные изменения пе­риода полувыведения, общего клиренса и объема распределения сульбактама.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к комбинации цефтриаксона с сульбактамом возбудителями:

• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции органов брюшной полости (перитонит, инфекции желчных путей и желудоч­но-кишечного тракта);
• инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмония);
• инфекции ЛОР-органов (в т.ч. острый средний отит);
• бактериальный менингит;
• септицемия;
• инфекции костей, суставов;
• инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. раневые инфекции);
• болезнь Лайма;
• инфекции половых органов, включая неосложненную гонорею.

Инфекционные заболевания у пациентов со сниженным иммунитетом.

Профилактика послеоперационных инфекций.

Гиперчувствительность к цефтриаксону и сульбактаму, а также к другим цефалоспори­нам, пенициллинам, бета-лактамным антибиотикам; гипербилирубинемия или желтуха у доношенных новорожденных; недоношенные новорожденные, не достигшие «предполагаемого» возраста 41 недели (с учетом срока внутриутробного развития и возраста,; доношенные новорожденные, которым показано внутривенное введение кальцийсодержа­щих растворов; ацидоз, гипоальбуминемия у доношенных новорожденных.

При язвенном колите, при нарушениях функции печени и почек, при энтерите и колите, связанных с применением антибактериальных препаратов.

Применение препарата при беременности возможно только в тех случаях, когда предпола­гаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (цефтриаксон и суль­бактам проникают через плацентарный барьер).

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат вводят парентерально: внутримышечно или внутривенно.

Взрослые и дети старше 12 лет: обычная доза составляет 1-2 г цефтриаксона (0,5-1 г сульбактама) один раз в сутки или разделенная на два введения (каждые 12 ч).

В тяжелых случаях или при инфекциях, возбудители которых обладают лишь умеренной чувствительностью к цефтриаксону, суточную дозу можно увеличивать до 4 г.

Максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. Как и всегда при антибио- тикотерапии, введение препарата следует продолжать еще в течение минимум 48-72 часов после нормализации температуры и подтверждения эрадикации возбудителя. Курс лече­ния обычно составляет 4-14 дней, при осложненных инфекциях может потребоваться бо­лее продолжительное введение. Курс лечения при инфекциях, вызванных Streptococcus pyogenes, должен составлять не менее 10 дней.

У пациентов с нарушением функции почек нет необходимости уменьшать дозу, если функция печени остается нормальной. При хронической почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) - суточная доза не должна превышать 2 г цефтриаксона и 1 г сульбакта­ма.

У пациентов с нарушением функции печени нет необходимости уменьшать дозу, если функция почек остается нормальной.

При сочетании почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию цефтриаксона в плазме и при необходимости корректировать его дозу. Су­точная доза не должна превышать 2 г без определения концентрации цефтриаксона в плазме крови.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, не требуется введение дополнительной дозы после сеанса гемодиализа, однако, необходимо контролировать концентрацию цефтриак­сона в плазме, поскольку его выведение у таких пациентов может замедляться (может по­требоваться коррекция дозы).

Пациенты пожилого возраста: обычные дозы для взрослых, без поправок на возраст.

Дети до 12 лет

При применении препарата один раз в сутки рекомендуется придерживаться следующих режимов дозирования:

Новорожденные (до 2 недель): 20-50 мг/кг массы тела цефтриаксона (10-25 мг/кг суль­бактама) один раз в сутки. Суточная доза цефтриаксона не должна превышать 50 мг/кг массы тела.

Новорожденные, грудные дети и дети младшего возраста (с 15 дней до 12 лет): реко­мендуемая суточная доза цефтриаксона - 20-80 мг/кг (10-40 мг/кг сульбактама) один раз в сутки или разделенная на 2 приема (каждые 12 ч). Суммарная суточная доза цефтриак­сона у детей не должна превышать 2 г; максимальная суточная доза сульбактама не долж­на превышать 80 мг/кг. Дозу в 50 мг/кг массы тела и более (цефтриаксон) необходимо назначать в виде в/в инфузии в течение 30 минут.

Острый и средний отит

При лечение острого среднего отита у детей рекомендуется однократное в/м введение в дозе 50 мг/кг (но не более 1 г).

У детей с массой тела 50 кг и более применяются дозы для взрослых.

Бактериальный менингит

При бактериальном менингите у грудных детей и детей младшего возраста лечение начи­нают с дозы 100 мг/кг цефтриаксона (но не более 4 г) 1 раз в сутки (50 мг/кг сульбактама, но не более 2 г). После идентификации возбудителя и определения его чувствительности, дозу можно соответственно уменьшить. Наилучшие результаты при менингококковом ме­нингите достигались при продолжительности лечения в 4 дня, при менингите, вызванном Haemophilus influenzae - 6 дней, Streptococcus pneumoniae - 7 дней.

Болезнь Лайма (боррелиоз): взрослым и детям - 50 мг/кг (высшая суточная доза - 2 г) цефтриаксона один раз в сутки в течение 14 дней.

Неосложненная гонорея - однократное в/м введение 250 мг (цефтриаксона).

Профилактика послеоперационных инфекций, в зависимости от степени инфекционного риска, вводится 1-2 г цефтриаксона (0,5-1 г сульбактама) однократно за 30-90 мин до начала операции. При операциях на толстой и прямой кишке хорошо зарекомендовало се­бя одновременное (но раздельное) введение цефтриаксона+[сульбактама] и одного из препаратов из группы 5-нитроимидазолов.

Правила приготовления и введения растворов: следует использовать только свежеприго­товленные растворы.

Для внутримышечного введения: содержимое флакона (1,5 г) растворяют в 3,5 мл воды для инъекций или 1 % растворе лидокаина. После приготовления каждый мл раствора со­держит около 250 мг в пересчете на цефтриаксон.

При необходимости можно использовать более разбавленный раствор. Как и при других внутримышечных инъекциях, препарат вводят в относительно крупную мышцу; пробная аспирация помогает избежать непреднамеренного введения в кровеносный сосуд. Реко­мендуется вводить не более 1000 мг цефтриаксона (500 мг сульбактама) в одну относи­тельно крупную мышцу. Нельзя вводить раствор, содержащий лидокаин, внутривенно.

Для внутривенного введения: содержимое флакона растворяют в 10 мл воды для инъекций. После приготовления каждый мл раствора содержит около 100 мг в пересчете на цефтри­аксон. Раствор вводят медленно в течение 2-4 мин.

Для внутривенной инфузии растворяют 2 г цефтриаксона (1 г сульбактама) в 40 мл одного из следующих растворов, не содержащих кальция (0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % или 10 % раствор декстрозы, 6 % раствор декстрана в 5 % растворе декстрозы). Раствор вводят в течение 30 мин.

Аллергические реакции: жар или озноб, анафилактические или анафилактоидные реакции (например, бронхоспазм), сыпь, зуд, аллергический дерматит, крапивница, отеки, экссуда­тивная мультиформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона, синдром Лайелла, аллер­гический пневмонит, сывороточная болезнь.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, вертиго.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота, нарушение вкуса, диспепсия, вздутие живота, стоматит, глоссит, панкреатит, псевдомем­бранозный колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холелитиаз, «сладж-феномен» желчного пузыря, желтуха.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия (в т.ч. гемолитическая), лейко­пения, лимфопения, лейкоцитоз, лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, гранулоцитопения, базофилия, увеличение (уменьшение) про­тромбинового времени, увеличение тромбопластинового времени, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: микозы половых органов, олиг­урия, вагинит, нефролитиаз.

Местные реакции: при в/в введении – флебит, болезненность, уплотнение по ходу вены в/м введение - болезненность, ощущение тепла, стянутости или уплотнение в месте введе­ния.

Лабораторные показатели: повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелоч­ной фосфатазы, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины, наличие осадка в моче, глюкозурия, гематурия.

Прочие: повышенное потоотделение, «приливы» крови, носовое кровотечение, ощущение сердцебиения, образование преципитатов в легких.

Симптомы: неврологические нарушения, включая судороги.

Лечение: лечение передозировки симптоматическое. Специфического антидота нет.

При передозировке гемодиализ и перитонеальный диализ не снизят концентрацию цефтриаксона.

Бактериостатические антибиотики снижают бактерицидный эффект цефтриаксона+ [сульбактама].

Антагонизм с хлорамфениколом in vitro.

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор цефтриаксона/сульбактама не следует смешивать или вводить одновременно с другими противомикробными препаратами. Фармацевтически несовместим с растворами, содержащими ионы кальция (в т.ч. раствор Хартмана и Рингера) - возможно образование преципитатов; а также с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами. Цефтриаксон не содержит N-метилтиотетразольной группы, поэтому одновременное при­менение с этанолом не приводит к развитию дисульфирамоподобных реакций, присущих некоторым цефалоспоринам.

При одновременном применении больших доз цефтриаксона и «петлевых» диуретиков (например, фуросемид), нарушений функции почек не наблюдалось. Указаний на то, что цефтриаксон увеличивает нефротоксичность аминогликозидов, нет. Пробенецид не влияет на выведение цефтриаксона.

Цефтриаксон и аминогликозиды обладают синергизмом в отношении многих грамотрицательных бактерий. Несмотря на то, что повышенная эффективность таких комбинаций не всегда предсказуема, ее следует иметь в виду при тяжелых, угрожающих жизни инфекци­ях, таких как обусловленных Pseudomonas aeruginosa.

Цефтриаксон снижает эффективность пероральных контрацептивов, поэтому рекоменду­ется использовать дополнительные негормональные контрацептивные средства.

Образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона может происходить и при смешении препарата и кальцийсодержащих растворов при использовании одного венозно­го доступа. Нельзя применять препарат одновременно с кальцийсодержащими растворами для в/в введения, в том числе с длительными инфузиями кальцийсодержащих растворов, например, при парентеральном питании с использованием Y-коннектора. Для всех групп пациентов, кроме новорожденных, возможно последовательное введение препарата и кальцийсодержащих растворов при тщательном промывании инфузионных систем между вливаниями совместимой жидкостью.

У пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики, такие как цефалоспорины, описа­ны случаи развития серьезных реакций повышенной чувствительности (анафилактиче­ских). Риск реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к смерти, выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности ко многим аллергенам. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию.

При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефри­на. Внутривенно вводят глюкокортикостероиды и обеспечивают проходимость дыхатель­ных путей, включая интубацию.

При одновременном применении аминогликозидов необходимо контролировать функцию почек. При сочетании тяжелой почечной и печеночной недостаточности, а также у паци­ентов, находящихся на гемодиализе, следует регулярно определять концентрацию препа­рата в плазме.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, показатели функционального состояния печени и почек.

В редких случаях при ультразвуковом исследовании (УЗИ) желчного пузыря отмечаются затемнения (преципитаты кальциевой соли цефтриаксона), которые исчезают после пре­кращения лечения. При развитии симптомов или признаков, указывающих на возможное заболевание желчного пузыря, или при наличии УЗИ-признаков «сладж-феномена» реко­мендуется прекратить введение препарата.

При применении препарата описаны редкие случаи панкреатита, развившегося, возможно, вследствие обструкции желчных путей. У большинства пациентов имелись факторы риска застоя в желчных путях (предшествующая терапия препаратом, тяжелые сопутствующие заболевания, полное парентеральное питание); при этом нельзя исключить пусковую роль образования преципитатов в желчных путях под влиянием цефтриаксона.

При применении цефтриаксона описаны редкие случаи изменения протромбинового времени. Пациентам с дефицитом витамина К (нарушение синтеза, нарушение питания) может потребоваться контроль протромбинового времени и назначение витамина К (10 мг/нед) при увеличении протромбинового времени до начала или во время терапии. Описаны случаи фатальных реакций в результате отложения цефтриаксон-кальциевых преципитатов в легких и почках новорожденных. Теоретически существует вероятность взаимодействия цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами для в/в введения и у других возрастных групп пациентов, поэтому цефтриаксон не должен смешиваться с кальцийсодержащими растворами (в т.ч. парентерального питания), а также вводиться одновременно, в т.ч. через отдельные доступы для инфузий на различных участках. Тео­ретически на основании расчета 5 Т1/2 цефтриаксона интервал между введением цефтри­аксона и кальцийсодержащих растворов должен составлять не менее 48 ч. Данные по воз­можному взаимодействию цефтриаксона с пероральными кальцийсодержащими препара­тами, а также цефтриаксона для в/м введения с кальцийсодержащими препаратами (в/в и пероральными) отсутствуют.

При лечении могут отмечаться ложноположительные результаты пробы Кумбса, пробы на галактоземию, при определении глюкозы в моче (глюкозурию рекомендуется определять только ферментным методом).

При применении препарата, как на фоне приема, так и через 2-3 недели после прекраще­ния лечения возможно развитие диареи, вызванной Clostridium difficile (псевдомембраноз­ный колит). В легких случаях достаточно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол), в тяжелых случаях показано возмещение потери жид­кости, электролитов и белка, назначение ванкомицина и метронидазола внутрь. Нельзя применять лекарственные препараты, тормозящие перистальтику кишечника.

При применении цефтриаксона (как и других антибиотиков) возможно развитие суперинфекции, что требует отмены препарата и назначения соответствующего лечения. Цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с сывороточным альбумином.

Как и при применении других цефалоспоринов, при лечении препаратом возможно разви­тие аутоиммунной гемолитической анемии. Зарегистрированы случаи тяжелой гемолити­ческой анемии у взрослых и детей, в том числе со смертельным исходом. В случае воз­никновения анемии терапию препаратом необходимо прекратить.

Учитывая профиль нежелательных реакций, в период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, работе с механизмами и заня­тиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

По 1 г + 0,5 г действующих веществ во флаконах прозрачного бесцветного стекла вмести­мостью 20 мл, герметично укупоренных пробками резиновыми, обжатыми колпачками алюминиевыми или колпачками комбинированными алюминиевыми (изготовленными из фольги алюминиевой) с пластмассовыми крышками из полипропилена.

1, 10 флаконов с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

50 флаконов с инструкцией по применению помещают в коробки из картона для поставки в стационары.

В оригинальной упаковке (флакон в пачке/флакон в коробке), при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.