Цефтриаксон (Ceftriaxone)

Парентеральный цефалоспориновый антибиотик III поколения. Бактерицидная активность обусловлена подавлением синтеза клеточной стенки бактерий - ковалентным связыванием с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), что нарушает транспептидирование и окончательную сборку пептидогликана. Цефтриаксон высокоустойчив к большинству β-лактамаз (как пенициллиназ, так и цефалоспориназ), вырабатываемых грамположительными и грамотрицательными бактериями.

Спектр антибактериальной активности

Цефтриаксон обычно активен in vitro в отношении следующих микроорганизмов:

Грамположительные аэробы:

Staphylococcus aureus (метициллиночувствительный), коагулазо-отрицательные стафилококки, Streptococcus pyogenes (β-гемолитический, группы А), Streptococcus agalactiae (β-гемолитический, группы В), β-гемолитические стрептококки (группы ни А, ни В), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae.

Примечание: Метициллиноустойчивые Staphylococcus spp. резистентны к цефалоспоринам, в том числе к цефтриаксону. Как правило, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Listeria monocytogenes также устойчивы.

Грамотрицательные аэробы:

Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter anitratus (главным образом A. baumannii), Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, алкалигеноподобные бактерии, Borrelia burgdorferi, Burkholderia cepacia, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (в том числе C. amalonaticus), Citrobacter freundii, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp. (прочие), Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (ранее называвшаяся Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (прочие), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri, Proteus vulgaris, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas spp. (прочие), Providencia rettgeri, Providencia spp. (прочие), Salmonella typhi, Salmonella spp. (нетифоидные), Serratia marcescens, Serratia spp. (прочие), Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (прочие).

*- Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону, главным образом, вследствие образования β-лактамаз, кодируемых хромосомами.

**- Некоторые изоляты этих видов устойчивы вследствие образования целого ряда плазмидо-опосредованных β-лактамаз.

Многие штаммы вышеуказанных микроорганизмов, полирезистентные к другим антибиотикам, таким как аминопенициллины, уреидопенициллины, цефалоспорины I и II поколений и аминогликозиды, чувствительны к цефтриаксону.

Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону in vitro и в экспериментах на животных. Клинические исследования показали, что цефтриаксон обладает хорошей эффективностью в отношении первичного и вторичного сифилиса.

За очень небольшими исключениями, клинические изоляты Pseudomonas aeruginosa устойчивы к цефтриаксону.

Анаэробы:

Bacteroides spp. (желчечувствительные)*, Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (прочие), Gaffkya anaerobica (ранее называвшаяся Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

*- Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону из-за образования β-лактамаз. Многие штаммы β-лактамазообразующих Bacteroides spp. (в частности, B. fragilis) устойчивы. Устойчив и Clostridium difficile.

Критерии чувствительности (ИКЛС):

Всасывание

При внутривенном введении: после однократной в/в инфузии 1 г цефтриаксона концентрация достигает 168,1 ± 28,2 мг/л через 30 минут; после в/в инфузии 2 г - 256,9 ± 16,8 мг/л через 30 минут. После в/в болюсного введения 500 мг и 1 г средняя максимальная концентрация в плазме составила 120 мг/л и 200 мг/л соответственно. После в/в инфузии 500 мг, 1 г и 2 г концентрация приблизительно 80, 150 и 250 мг/л соответственно [2].

При внутримышечном введении: максимальная концентрация в плазме после однократного в/м введения 1 г составляет около 81 мг/л и достигается в пределах 2-3 часов после введения [2]. После в/м инъекции значения средней максимальной концентрации примерно в два раза ниже, чем после в/в введения эквивалентной дозы. Биодоступность цефтриаксона после в/м введения составляет 100 % (площади под кривой "концентрация-время" после в/в и в/м введения одинаковы) [2].

Распределение

Объем распределения цефтриаксона составляет 7-12 л. После внутривенного применения цефтриаксон быстро проникает в интерстициальную жидкость, где бактерицидные концентрации в отношении чувствительных микроорганизмов сохраняются в течение 24 часов. После введения в дозе 1-2 г цефтриаксон хорошо проникает в ткани и жидкости организма. В течение более 24 часов его концентрации намного превышают минимальные подавляющие концентрации для большинства возбудителей инфекций более чем в 60 тканях и жидкостях (в том числе в легких, сердце, желчных путях, печени, среднем ухе и слизистой носа, костях, а также спинномозговой, плевральной и синовиальной жидкостях и секрете предстательной железы).

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Степень связывания составляет примерно 95 % при концентрации цефтриаксона в плазме крови менее 100 мг/л. Доля связанного с белком плазмы цефтриаксона уменьшается с ростом его концентрации (связывание насыщаемо) и составляет около 85 % при значениях концентрации 300 мг/л.

Цефтриаксон проникает через оболочки головного и спинного мозга. Проникновение наиболее высоко при воспалении мозговых оболочек. Средняя максимальная концентрация в спинномозговой жидкости достигает 25 % от концентрации в плазме у пациентов с бактериальным менингитом и только 2 % от концентрации в плазме у пациентов с невоспаленными мозговыми оболочками. Максимальная концентрация в спинномозговой жидкости достигается через 4-6 часов после в/в введения.

Цефтриаксон проходит через плацентарный барьер. В малых концентрациях (3-4 % от концентрации в плазме крови матери через 4-6 часов после введения) цефтриаксон выделяется с грудным молоком.

Биотрансформация

Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной микрофлоры.

Выведение

Общий плазменный клиренс составляет 10-22 мл/мин. Почечный клиренс - 5-12 мл/мин. 50-60 % цефтриаксона выводится в неизмененном виде почками, 40-50 % - в неизмененном виде кишечником. Период полувыведения у взрослых около 8 часов.

Фармакокинетика цефтриаксона носит нелинейный характер: все основные фармакокинетические параметры (за исключением периода полувыведения) зависят от дозы и возрастают менее чем пропорционально ее увеличению. Нелинейность объясняется насыщением связывания препарата с белками плазмы крови.

Почечная и печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек или печени легкой и средней степени тяжести фармакокинетика изменяется незначительно. Даже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отмечается лишь небольшое увеличение периода полувыведения (менее чем в 2 раза). У пациентов с печеночной недостаточностью период полувыведения не увеличивается вследствие компенсаторного повышения почечного клиренса.

Пожилые пациенты

У пациентов старше 75 лет период полувыведения в среднем в два-три раза больше, чем у взрослых пациентов.

Дети

У новорожденных период полувыведения увеличен по сравнению с другими возрастными группами (в первые 14 дней жизни - за счет низкой клубочковой фильтрации и особенностей связывания с белками плазмы). У детей старшего возраста период полувыведения короче, чем у новорожденных и взрослых. Значения плазменного клиренса и объема распределения выше у новорожденных, грудных детей и детей до 12 лет по сравнению со взрослыми.

• Гиперчувствительность к цефтриаксону или цефалоспоринам.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции) к другим β-лактамным антибиотикам (пенициллины, монобактамы и карбапенемы) в анамнезе.
• Недоношенные дети в возрасте до 41 недели включительно (суммарно гестационный и хронологический возраст).
• Доношенные новорожденные (≤28-дневного возраста): гипербилирубинемия, желтуха или ацидоз, гипоальбуминемия (в связи с риском вытеснения билирубина из связи с сывороточным альбумином и развития билирубиновой энцефалопатии).
• Доношенные новорожденные (≤28 дней), которым уже назначено или предполагается внутривенное лечение кальцийсодержащими растворами, включая длительные кальцийсодержащие инфузии (например, при парентеральном питании), - из-за риска образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона.
• Одновременное в/в введение с кальцийсодержащими растворами для в/в введения (для всех пациентов).

• Нетяжелые реакции гиперчувствительности к другим β-лактамным антибиотикам (пенициллины, монобактамы и карбапенемы) в анамнезе.
• Тяжелая почечная недостаточность (КК < 10 мл/мин).
• Пациенты с нарушением функции печени при наличии нарушений функции почек.
• Длительное лечение - необходимо регулярно проводить полный анализ крови (при длительной терапии).
• Пациенты с факторами риска застоя в желчных путях (ранее проводившаяся терапия, тяжелые заболевания, парентеральное питание).
• Пациенты с инфекцией, вызванной спирохетами.
• Новорожденные, особенно недоношенные.
• Пациенты пожилого возраста с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью.

Рекомендации по FDA - категория В.

Беременность

Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. Безопасность применения при беременности у женщин не установлена. Доклинические исследования репродуктивности не выявили эмбриотоксического, фетотоксического, тератогенного действия или других неблагоприятных эффектов препарата на плодовитость самцов и самок, процесс родов, перинатальное или постнатальное развитие плода. При беременности, особенно в I триместре, следует назначать только по строгим показаниям, при условии, что предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

В малых концентрациях цефтриаксон попадает в грудное молоко (3-4 % от концентрации в плазме крови матери через 4-6 часов после введения). Маловероятно влияние цефтриаксона на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, при применении препарата матерью в терапевтических дозах. Тем не менее, нельзя исключить риск развития диареи, грибковых инфекций слизистых оболочек и реакций гиперчувствительности у ребенка. Необходимо прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от терапии цефтриаксоном, принимая во внимание преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.

Доклинические исследования репродуктивности не выявили неблагоприятных эффектов цефтриаксона на плодовитость самцов и самок.

Порошок для приготовления раствора для инфузий

Взрослые и дети

Только внутривенная инфузия в течение не менее 30 минут. Перед введением растворить 2 г препарата в 40 мл инфузионного раствора, не содержащего ионы кальция (0,9 % раствор натрия хлорида; 5 % или 10 % раствор декстрозы; 0,45 % раствор натрия хлорида + 2,5 % раствор декстрозы; 6 % раствор декстрана в 5 % растворе декстрозы; 6 % или 10 % раствор гидроксиэтилкрахмала; вода для инъекций).

Порошок для приготовления раствора для в/в и в/м введения

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела ≥50 кг

Стандартный режим

1–2 г один раз в сутки (каждые 24 часа). В тяжелых случаях или при инфекциях, возбудители которых обладают лишь умеренной чувствительностью к цефтриаксону, суточная доза может быть увеличена до 4 г.

Обычный курс лечения: 4-14 дней; при осложненных инфекциях может потребоваться более длительное введение. При инфекциях, вызванных Streptococcus pyogenes, курс лечения - не менее 10 дней. Терапию следует продолжать ещё минимум 48-72 часа после нормализации температуры и подтверждения эрадикации возбудителя.

Особые режимы дозирования у взрослых

Болезнь Лайма: 50 мг/кг (высшая суточная доза - 2 г) один раз в сутки в течение 14 дней.

Гонорея (вызванная пенициллиназообразующими и пенициллиназонеобразующими штаммами): однократное в/м введение 250 мг [2].

Острый средний отит: однократное в/м введение 1-2 г. В тяжелых случаях или при неэффективности предыдущей терапии - 1-2 г в сутки в течение 3 дней [2].

Периоперационная профилактика: 1-2 г однократно за 30-90 минут до начала операции. При операциях на толстой и прямой кишке - одновременное (но раздельное) введение цефтриаксона и одного из 5-нитроимидазолов (например, метронидазола).

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется при отсутствии нарушений функции почек.

Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется при отсутствии нарушений функции печени. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин суточная доза не должна превышать 2 г. Цефтриаксон не выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе; введение дополнительной дозы после диализа не требуется. У пациентов на диализе суточная доза не должна превышать 2 г.

Тяжёлая почечная и печеночная недостаточность (одновременно): необходим тщательный мониторинг эффективности и безопасности.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): коррекция дозы не требуется при отсутствии тяжёлой почечной и печёночной недостаточности.

Новорожденные (0–14 дней жизни): 20-50 мг/кг массы тела один раз в сутки; суточная доза не должна превышать 50 мг/кг массы тела. Внутривенное введение проводить в течение 60 минут (снижение риска билирубиновой энцефалопатии).

Новорожденные, грудные дети и дети младшего возраста (15 дней - 12 лет): 20-80 мг/кг массы тела один раз в сутки. Детям с массой тела свыше 50 кг назначают дозы для взрослых.

Дети (внутривенные дозы 50 мг/кг и выше, возраст до 12 лет): вводить капельно в течение не менее 30 минут.

Бактериальный менингит у грудных детей и детей младшего возраста: начальная доза 100 мг/кг (не более 4 г) один раз в сутки. После идентификации возбудителя и определения его чувствительности доза может быть снижена. Рекомендованная длительность: менингококковый менингит - 4 дня; H. influenzae - 6 дней; S. pneumoniae - 7 дней.

Острый средний отит у детей: однократное в/м введение 50 мг/кг (не более 1 г) [2].

Несовместимость растворителей

Нельзя использовать растворители, содержащие кальций (раствор Рингера, раствор Хартмана), а также нельзя вводить одновременно с кальцийсодержащими в/в растворами (в том числе через Y-коннектор). Для всех пациентов, кроме новорожденных, возможно последовательное введение при тщательном промывании системы совместимой жидкостью.

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Тошнота, рвота и диарея.

Лечение

Симптоматическое. Специфического антидота нет. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны для выведения цефтриаксона.

Кальцийсодержащие растворы для внутривенного введения (включая растворы Рингера, Хартмана)

Фармацевтическое несовместимость: при смешении образуются преципитаты кальциевых солей цефтриаксона. Описаны фатальные случаи (преципитаты в легких и почках) у новорожденных.

Рекомендация: нельзя использовать кальцийсодержащие растворы как растворители для цефтриаксона и вводить их одновременно с цефтриаксоном в/в, в том числе через Y-коннектор. Для всех пациентов, кроме новорожденных, возможно последовательное введение при тщательном промывании инфузионных систем совместимой жидкостью между вливаниями.

Аминогликозиды (амикацин, гентамицин, тобрамицин и другие)

Фармацевтическая несовместимость при смешении в одном растворе. Имеются данные о синергизме in vitro и in vivo в отношении многих грамотрицательных бактерий (в том числе Pseudomonas aeruginosa) - эффект не всегда предсказуем. Имеются противоречивые данные о возможном повышении нефротоксичности аминогликозидов при совместном применении с цефалоспоринами.

Рекомендация: вводить раздельно; проводить мониторинг почечной функции и концентрации аминогликозидов в крови.

Бактериостатические антибиотики (хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды и другие)

Фармакодинамическое взаимодействие: бактериостатические антибиотики снижают бактерицидный эффект цефтриаксона. In vitro обнаружен антагонизм между хлорамфениколом и цефтриаксоном.

Рекомендация: совместное применение нежелательно; при необходимости - оценить клиническую целесообразность и соотношение польза/риск.

Антагонисты витамина К (варфарин, аценокумарол и другие)

При применении антагонистов витамина К на фоне терапии цефтриаксоном повышается риск кровотечения.

Рекомендация: постоянно контролировать параметры свертывания крови (ПТВ/МНО) и при необходимости корректировать дозу антикоагулянта как в ходе, так и после окончания терапии цефтриаксоном.

Петлевые диуретики (фуросемид и другие)

При одновременном применении больших доз цефтриаксона и петлевых диуретиков нарушений функции почек не наблюдалось.

Рекомендация: специальных мер не требуется; мониторинг у пациентов с исходным нарушением функции почек.

Пробенецид

Пробенецид не влияет на выведение цефтриаксона - взаимодействие отсутствует.

Амсакрин, ванкомицин, флуконазол

Фармацевтическая несовместимость: цефтриаксон несовместим с амсакрином, ванкомицином и флуконазолом при смешении.

Рекомендация: при необходимости одновременного применения - вводить раздельно [3][4].

Реакции гиперчувствительности

Как и при применении других β-лактамных антибиотиков, зарегистрированы тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе со смертельным исходом. Реакции гиперчувствительности могут прогрессировать до синдрома Коуниса - серьезной аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда [2][3]. Перед началом терапии необходимо установить наличие аллергических реакций к цефтриаксону, цефалоспоринам или другим β-лактамным антибиотикам в анамнезе. При развитии тяжелой реакции гиперчувствительности лечение немедленно отменить и провести соответствующие неотложные мероприятия.

Тяжелые кожные реакции

При применении цефтриаксона отмечались синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и DRESS, которые могут быть жизнеугрожающими. Частота указанных явлений неизвестна.

Гемолитическая анемия

Как и при применении других цефалоспоринов, возможно развитие аутоиммунной гемолитической анемии (в том числе тяжелой, со смертельным исходом). При развитии анемии у пациента, получающего цефтриаксон, нельзя исключить цефалоспорин-ассоциированную анемию; лечение следует отменить до выяснения причины.

Диарея, вызванная Clostridium difficile

При лечении цефтриаксоном зарегистрированы случаи C. difficile-ассоциированной диареи различной степени тяжести - от легкой диареи до колита со смертельным исходом. Необходимо помнить о возможности C. difficile-ассоциированной диареи у всех пациентов с диареей после антибиотикотерапии (случаи описаны спустя более чем 2 месяца). При подозрении - рассмотреть отмену текущей антибиотикотерапии, лечение с введением жидкости и электролитов, антибиотикотерапию против C. difficile; нельзя применять ЛС, тормозящие перистальтику кишечника.

Суперинфекции

Как и при лечении другими антибактериальными препаратами, возможно развитие суперинфекций.

Образование преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре

После применения цефтриаксона, обычно в дозах ≥1 г/сут, при УЗИ желчного пузыря выявлялись преципитаты (особенно у детей). Преципитаты редко дают симптоматику и исчезают после прекращения лечения. В случае клинической симптоматики рекомендуется консервативное нехирургическое лечение; решение об отмене препарата - на усмотрение лечащего врача (оценка пользы и риска индивидуально).

Панкреатит

У пациентов, получавших цефтриаксон, описаны редкие случаи панкреатита (возможно, вследствие обструкции желчных путей). Большинство - при наличии предрасполагающих факторов застоя в желчных путях.

Мониторинг анализа крови

При длительном лечении следует регулярно проводить полный анализ крови.

Реакция Яриша-Герксгеймера

У пациентов с инфекциями, вызванными спирохетами, возможно развитие JHR вскоре после начала терапии (самоограничивающееся состояние или контролируется симптоматически). Терапию антибиотиком не прекращать при возникновении данной реакции.

Влияние на результаты лабораторных исследований

При лечении цефтриаксоном возможны ложноположительные результаты пробы Кумбса.

Цефтриаксон может давать ложноположительный результат пробы на галактоземию.

Ложноположительные результаты возможны при определении глюкозы в моче неферментными методами (необходимо использовать ферментный метод). Цефтриаксон может вызывать недостоверное снижение показателей гликемии при использовании некоторых устройств мониторинга глюкозы в крови (уточнять по инструкции к устройству).

Дети

Безопасность и эффективность цефтриаксона у новорожденных, грудных детей и детей младшего возраста определены для соответствующих дозировок.

Цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с сывороточным альбумином. Нельзя применять у новорожденных, особенно недоношенных, у которых есть риск билирубиновой энцефалопатии.

Нет данных, свидетельствующих о прямом влиянии цефтриаксона на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако в период терапии следует соблюдать осторожность в связи с возможностью возникновения нежелательных реакций (головокружение и другие), которые могут влиять на данную способность.