Вориконазол (Voriconazole)

Механизм действия

Вориконазол - противогрибковый препарат из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного через грибковый цитохром P450, который является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома P450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома P450 млекопитающих.

Спектр активности

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия:

• активен в отношении Candida spp. (включая штаммы C. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы C. glabrata и C. albicans);
• проявляет фунгицидную активность в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp.;
• обладает противогрибковым действием против патогенных грибов Scedosporium spp. и Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis), а также ограниченного числа штаммов C. dubliniensis, C. inconspicua и C. guilliermondii, Scedosporium spp. (включая S. apiospermum, S. prolificans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (часто с частичным или полным ответом), включают отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая P. marneffei), Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp. (включая T. beigelii).

Продемонстрирована активность in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена активность in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Устойчивость

Активность вориконазола in vitro в отношении Candida spp. неодинакова. МИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов C. glabrata пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Необходима идентификация Candida до уровня вида.

Пограничные значения (EUCAST):

• C. albicans: ЧУВ ≤0,06 мг/л, УСТ >0,25 мг/л
• C. parapsilosis: ЧУВ ≤0,125 мг/л, УСТ >0,25 мг/л
• C. tropicalis: ЧУВ ≤0,125 мг/л, УСТ >0,25 мг/л
• A. fumigatus, A. nidulans: ЧУВ ≤1 мг/л, УСТ >1 мг/л

Влияние на интервал QTc

Применение вориконазола ассоциировано с удлинением интервала QTс на ЭКГ. В исследовании с однократными дозами (800-1600 мг) у здоровых добровольцев скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc составляло 5,1-8,2 мсек. Ни у одного участника исследования не наблюдалось удлинения интервала, превышающего потенциально клинически значимый порог в 500 мсек.

Клинические исследования

В открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с острым инвазивным аспергиллёзом удовлетворительный общий ответ наблюдался у 53% пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31% пациентов, получавших амфотерицин В. Выживаемость на протяжении 84-дневного периода на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше.

В профилактических исследованиях у реципиентов аллогенных ТГСК показана более высокая эффективность вориконазола по сравнению с итраконазолом (48,7% против 33,2% на 180-й день, p=0,0002).

Всасывание

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приёма внутрь; C_max достигается через 1-2 часа после приёма. Абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет ~96%. Установлена биоэквивалентность между таблеткой 200 мг и суспензией 40 мг/мл при приёме 200 мг. При многократном приёме суспензии с пищей с высоким содержанием жиров C_max и AUC_τ снижаются на 58% и 37% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от изменений pH желудочного сока.

Фармакокинетика вориконазола нелинейна вследствие насыщения метаболических путей. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) повышение воздействия: увеличение дозы с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC_τ в среднем в 2,5 раза. При применении рекомендуемых насыщающих доз близкие к равновесным концентрации достигаются в течение первых 24 часов. Без применения насыщающей дозы при многократном приёме 2 раза в сутки равновесная концентрация достигается ко дню 6.

Распределение

Объём распределения в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%. Вориконазол в определяемых концентрациях обнаружен во всех образцах спинномозговой жидкости у исследованных пациентов.

Биотрансформация

Вориконазол метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C19 (основной путь), а также CYP2C9 и CYP3A4. Фармакокинетика характеризуется значительной межиндивидуальной вариабельностью, связанной с генетическим полиморфизмом CYP2C19. Пониженный метаболизм наблюдается у 15-20% лиц азиатского происхождения и у 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас; у таких пациентов AUC_τ в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных участников с высокой метаболизирующей активностью. Основным метаболитом является N-оксид вориконазола (72% от общего количества циркулирующих метаболитов), который обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект.

Выведение

Вориконазол выводится посредством метаболизма в печени; в неизменённом виде почками выводится менее 2% от введённой дозы. Около 83% (при пероральном приёме) и 80% (при внутривенном введении) радиоактивной метки обнаруживается в моче; >94% выводится в течение первых 96 часов. Период полувыведения зависит от дозы и составляет приблизительно 6 ч при приёме внутрь в дозе 200 мг. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин; 4-часовой гемодиализ не приводит к выведению значительной его части.

Фармакокинетика у особых групп

Почечная недостаточность: фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек при пероральном приёме. При парентеральном применении у пациентов с КК <50 мл/мин наблюдается накопление вспомогательного вещества SBECD.

Печёночная недостаточность: после однократного перорального приёма в дозе 200 мг AUC_τ вориконазола выше на 233% у пациентов с циррозом печени классов А и В по Чайлд-Пью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данных о фармакокинетике у пациентов с тяжёлой степенью (класс С) нет.

Пожилые пациенты: при многократном пероральном приёме C_max и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) на 61% и 86% выше, чем у молодых. Коррекции дозы не требуется.

Пол: C_max и AUC_τ у молодых женщин на 83% и 113% выше, чем у молодых мужчин; коррекции дозы не требуется.

Дети (2–<12 лет и подростки 12–14 лет с массой тела <50 кг): более выраженная способность к элиминации, обусловленная более высоким соотношением массы печени к массе тела; требуются более высокие дозы по массе тела. Биодоступность при пероральном приёме может быть снижена при мальабсорбции и очень низкой относительно возраста массе тела.

• Гиперчувствительность к вориконазолу или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременное применение с субстратами CYP3A4: терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином (риск удлинения интервала QTc, желудочковая тахикардия типа «пируэт»).
• Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем продырявленным (значительное снижение концентрации вориконазола).
• Одновременное применение с рифабутином (значительное снижение концентрации вориконазола).
• Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозах 400 мг и выше 1 раз в сутки (эфавиренз значительно снижает концентрацию вориконазола; вориконазол значительно повышает концентрацию эфавиренза).
• Одновременное применение с ритонавиром в высоких дозах (400 мг и выше 2 раза в сутки).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) - субстратами CYP3A4 (риск эрготизма).
• Одновременное применение с сиролимусом (значительное повышение концентрации сиролимуса).
• Одновременное применение с налоксеголом (субстрат CYP3A4; риск симптомов опиоидной абстиненции).
• Одновременное применение с толваптаном (сильные ингибиторы CYP3A4 значительно повышают концентрацию толваптана).
• Одновременное применение с венетоклаксом в начале терапии и во время фазы титрования дозы (риск синдрома лизиса опухоли).
• Одновременное применение с луразидоном (риск серьёзных нежелательных реакций).
• Одновременное применение с финереноном (риск серьёзных нежелательных реакций).

• Гиперчувствительность к другим азолам.
• Врождённое или приобретённое удлинение интервала QTc; кардиомиопатия (особенно в сочетании с сердечной недостаточностью); синусовая брадикардия; существующие аритмии с клиническими проявлениями; одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QTc.
• Нарушения электролитного обмена (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия) - необходима коррекция до начала и во время терапии.
• Нарушение функции печени (классы А и В по Чайлд-Пью) - снизить поддерживающую дозу вдвое; класс С - только при превышении ожидаемой пользы над риском.
• Нарушение функции почек (КК <50 мл/мин) при внутривенном введении - риск накопления SBECD; перевести на пероральный приём.
• Одновременное применение с фенитоином (мощный индуктор CYP450, субстрат CYP2C9) - избегать совместного применения; при необходимости увеличить дозу вориконазола, контролировать концентрацию фенитоина.
• Одновременное применение с ритонавиром в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) - избегать совместного применения, если только польза значительно не превышает риск.
• Одновременное применение с эфавирензом в дозе 300 мг 1 раз в сутки - возможно при увеличении поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг 2 раза в сутки.
• Одновременное применение с эверолимусом - не рекомендуется.
• Одновременное применение с наркотическими анальгетиками короткого действия (алфентанил, фентанил, суфентанил) - рассмотреть снижение дозы анальгетика, усиленный контроль за угнетением дыхания.
• Одновременное применение с наркотическими анальгетиками длительного действия (оксикодон, гидрокодон) - рассмотреть снижение дозы.
• Одновременное применение с циклоспорином - снизить дозу циклоспорина вдвое, контролировать концентрацию; повышение концентрации сопровождается нефротоксичностью.
• Одновременное применение с такролимусом - снизить дозу до одной трети исходной, контролировать концентрацию.
• Одновременное применение с метадоном (субстрат CYP3A4) - контроль нежелательных реакций, включая удлинение QTc.
• Одновременное применение с омепразолом (ингибитор CYP2C19) - при дозе омепразола 40 мг и выше снизить её вдвое при начале терапии вориконазолом.
• Одновременное применение с глаздегибом - мониторинг ЭКГ.
• Одновременное применение с ингибиторами тирозинкиназы (CYP3A4-субстраты) - рассмотреть снижение дозы ингибитора.
• Одновременное применение со статинами (метаболизируются CYP3A4) - рассмотреть снижение дозы статина; риск рабдомиолиза.
• Одновременное применение с производными сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) - контроль гликемии, риск гипогликемии.
• Одновременное применение с варфарином и другими кумаринами - тщательный контроль протромбинового времени/МНО.
• Одновременное применение с алкалоидами барвинка (винкристин, винбластин) - риск нейротоксичности.
• Одновременное применение с кортикостероидами (включая ингаляционные: будесонид, интраназальные) - наблюдение на предмет синдрома Кушинга или надпочечниковой недостаточности как во время терапии, так и после отмены вориконазола.
• Длительное применение - регулярный дерматологический осмотр для раннего выявления предраковых заболеваний и плоскоклеточного рака кожи (ПРК).
• Пациенты после трансплантации - риск неинфекционного периостита с повышением фтора и щелочной фосфатазы.
• Дети с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела - биодоступность при пероральном приёме может быть снижена; рассмотреть внутривенное введение.
• Пациенты с факторами риска острого панкреатита (недавняя химиотерапия, ТГСК) - контроль амилазы/липазы.

Беременность

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию: вориконазол обладает тератогенным (исследование на крысах) и эмбриотоксическим (исследование на кроликах) потенциалом при системных уровнях воздействия, соответствующих терапевтическим у человека. В исследовании пре- и постнатального развития у крыс при более низких уровнях воздействия вориконазол увеличивал продолжительность беременности и родов, вызывал патологические роды с последующей смертью самок и снижением перинатальной выживаемости потомства. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять во время беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Лактация

Данные о проникновении вориконазола в грудное молоко отсутствуют. При начале применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

В исследовании на крысах не отмечалось нарушения репродуктивной функции самцов и самок при уровнях воздействия вориконазола, соответствующих уровням при применении у человека в терапевтических дозах. Клинические данные о влиянии вориконазола на фертильность у человека отсутствуют.

Женщинам репродуктивного возраста при применении вориконазола рекомендуется использовать надёжные методы контрацепции.

Общие принципы

Электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия) следует контролировать и при необходимости корректировать до начала и во время терапии вориконазолом.

Лечение рекомендуется начинать с внутривенного введения. Переход на пероральный приём возможен при значительном клиническом улучшении и способности пациента принимать лекарственные средства внутрь. Учитывая высокую биодоступность (96%), при наличии клинических показаний можно менять способ применения без коррекции дозы.

Лиофилизат для инфузий 200 мг / Таблетки 50 мг и 200 мг / Порошок для суспензии 40 мг/мл (взрослые и подростки ≥15 лет или 12-14 лет с массой тела ≥50 кг)

Насыщающая доза (первые 24 ч):

• Внутривенно: 6 мг/кг каждые 12 ч.
• Перорально: не рекомендуется в качестве начальной насыщающей дозы.

Поддерживающая доза (после первых 24 ч):

Коррекция дозы у взрослых при недостаточном ответе: пероральную поддерживающую дозу увеличить до 300 мг (7,5 мл) 2 раза в сутки (для пациентов <40 кг - до 150 мг/3,75 мл); при внутривенном введении - до 5 мг/кг 2 раза в сутки.

При непереносимости высоких доз: снижать с шагом 50 мг (1,25 мл) до поддерживающей дозы 200 мг (100 мг при <40 кг) 2 раза в сутки.

Продолжительность: максимально короткая с учётом клинического и микологического ответа; не более 180 дней (при длительном применении >6 мес. требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска).

Профилактика: начинать в день проведения трансплантации; до 100 дней, при необходимости (продолжительная иммунодепрессия, РТПХ) - до 180 дней. Во время профилактики коррекция дозы при недостаточном ответе или нежелательных реакциях не рекомендуется - рассмотреть замену препарата.

Порошок для суспензии 40 мг/мл / Лиофилизат 200 мг (дети 2–<12 лет и подростки 12-14 лет с массой тела <50 кг)

Насыщающая доза (первые 24 ч):

• Внутривенно: 9 мг/кг каждые 12 ч.
• Перорально: не рекомендуется.

Поддерживающая доза:

• Внутривенно: 8 мг/кг 2 раза в сутки.
• Перорально: 0,225 мл/кг (9 мг/кг) 2 раза в сутки (максимум 8,75 мл/350 мг 2 раза в сутки).

Рекомендуется начинать с внутривенного введения; переход на пероральный приём - только после значительного клинического улучшения. Уровень воздействия при в/в введении 8 мг/кг примерно в 2 раза выше, чем при пероральном приёме 9 мг/кг.

Коррекция дозы у детей при недостаточном ответе: дозу для перорального применения увеличивать с шагом 0,025 мл/кг (1 мг/кг) или 1,25 мл (50 мг) при максимальной начальной дозе; дозу для в/в введения - с шагом 1 мг/кг.

Применение у детей 2–<12 лет с печёночной или почечной недостаточностью не изучалось.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек: при пероральном приёме коррекции дозы не требуется. При внутривенном введении у пациентов с КК <50 мл/мин следует перейти на пероральный приём (накопление SBECD); при невозможности - тщательный контроль уровня креатинина; при его повышении - перевод на пероральный приём. 4-часовой гемодиализ не требует коррекции дозы.

Нарушение функции печени: при лёгкой или среднетяжёлой степени (классы А и В по Чайлд-Пью) - стандартная насыщающая доза, поддерживающую дозу снизить вдвое. При тяжёлой степени (класс С) - только если польза превышает риск, под постоянным мониторингом.

Способ применения:

• Внутривенные инфузии: вводить со скоростью не более 3 мг/кг в час в течение 1-3 часов.
• Пероральные формы: принимать не менее чем за 1 ч до еды или спустя не менее 1 ч после еды.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Примечания к отдельным НЛР:

• Нарушения зрения: преходящие, полностью обратимые, самостоятельно разрешаются в большинстве случаев в течение 60 минут, ослабевают при повторном применении. Механизм неизвестен, предположительно связан с действием на сетчатку (снижение амплитуды волн на ЭРГ).
• Фототоксичность: в том числе веснушки, лентиго, актинический кератоз, псевдопорфирия; риск выше при одновременном применении фотосенсибилизирующих препаратов (метотрексат и др.) и при длительной терапии. У детей частота выше, чем у взрослых.
• Плоскоклеточный рак кожи: сообщалось при длительном применении; механизм неизвестен; категория частоты основана на результатах наблюдательного исследования с использованием реальных данных.
• Биохимические показатели функции печени: общая частота повышения >3 ВГН составляет 18,0% у взрослых и 25,8% у детей; в большинстве случаев нормализовывались при продолжении лечения без изменения дозы или после её коррекции.
• Нарушение вкуса: в трёх исследованиях биоэквивалентности с суспензией - у 14% пациентов.
• Периостит: неинфекционный, с повышением уровня фтора и щелочной фосфатазы; преимущественно у пациентов после трансплантации.

Симптомы

Известно о трёх случаях случайной передозировки в ходе клинических исследований - у детей при внутривенном введении дозы до 5 раз выше рекомендованной. Имеется сообщение о единичном случае светобоязни продолжительностью 10 минут.

Лечение

Специфический антидот вориконазола неизвестен. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин; в случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма. Вспомогательное вещество SBECD (в лиофилизате) выводится при гемодиализе с клиренсом 55 мл/мин.

Вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 и ингибирует их активность. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут повышать или понижать концентрации вориконазола в плазме крови; вориконазол в свою очередь может повышать концентрации веществ, метаболизируемых этими цитохромами (в особенности CYP3A4).

Препараты, противопоказанные к одновременному применению

Рифампицин (мощный индуктор CYP450): C_max вориконазола снижается на 93%, AUC_τ - на 96%. Применение противопоказано.

Рифабутин (мощный индуктор CYP450): C_max вориконазола снижается на 69%, AUC_τ - на 78%; одновременно C_max рифабутина повышается на 195%, AUC_τ - на 331%. Применение противопоказано.

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (включая фенобарбитал, мефобарбитал; мощные индукторы CYP450): вероятно, значительно снижают плазменные концентрации вориконазола. Применение противопоказано.

Зверобой продырявленный (индуктор CYP450 и P-гликопротеина): AUC_0-∞ вориконазола снижается на 59%. Применение противопоказано.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) в дозе 400 мг 1 р/сут и выше: C_max вориконазола снижается на 61%, AUCτ - на 77%; AUC_τ эфавиренза повышается на 44%. Применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом 400 мг и выше противопоказано. Возможно совместное применение при снижении дозы эфавиренза до 300 мг 1 р/сут и увеличении поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг 2 р/сут.

Ритонавир (ингибитор протеаз) в высоких дозах (≥400 мг 2 р/сут): C_max вориконазола снижается на 66%, AUC_τ - на 82%. Применение противопоказано.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, ивабрадин (субстраты CYP3A4): повышение их концентраций → удлинение QTc, риск torsades de pointes. Применение противопоказано.

Алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин; субстраты CYP3A4): риск повышения концентраций → эрготизм. Применение противопоказано.

Сиролимус (субстрат CYP3A4): C_max сиролимуса повышается в 6,6 раза, AUC_0-∞ - в 11 раз. Применение противопоказано.

Налоксегол (субстрат CYP3A4): значительное повышение концентраций → риск симптомов опиоидной абстиненции. Применение противопоказано.

Толваптан (субстрат CYP3A): значительное повышение концентраций. Применение противопоказано.

Луразидон (субстрат CYP3A4): риск серьёзных НЛР. Применение противопоказано.

Финеренон (субстрат CYP3A4): риск серьёзных НЛР. Применение противопоказано.

Венетоклакс (субстрат CYP3A): риск значительного повышения концентраций и синдрома лизиса опухоли. Противопоказано в начале терапии венетоклаксом и во время фазы титрования дозы; в фазе постоянной суточной дозы - снижение дозы венетоклакса согласно его инструкции, тщательный мониторинг токсичности.

Препараты, требующие коррекции дозы или тщательного мониторинга

Фенитоин (мощный индуктор CYP450, субстрат CYP2C9): C_max вориконазола снижается на 49%, AUC_τ - на 69%; C_max фенитоина повышается на 67%, AUC_τ - на 81%. Следует избегать совместного применения; при необходимости - увеличить поддерживающую дозу вориконазола до 5 мг/кг в/в 2 р/сут или с 200 до 400 мг внутрь 2 р/сут (у пациентов <40 кг - со 100 до 200 мг); контролировать концентрацию фенитоина.

Ритонавир в низких дозах (100 мг 2 р/сут): C_max вориконазола снижается на 24%, AUC_τ - на 39%. Избегать совместного применения, если только польза значительно не превышает риск. Рекомендация: оценить соотношение пользы и риска.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4): C_max вориконазола повышается на 57%, AUC_τ - на 79%. При применении вориконазола после флуконазола - тщательный мониторинг НЛР.

Эверолимус (субстрат CYP3A4 и P-gp): ожидается значительное повышение концентраций. Совместное применение не рекомендуется.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4): C_max повышается на 13%, AUC_τ - на 70%. Рекомендация: снизить дозу циклоспорина вдвое, контролировать концентрацию (повышение → нефротоксичность). После отмены вориконазола - восстановить исходную дозу.

Такролимус (субстрат CYP3A4): C_max повышается в 2,17 раза, AUC_τ - в 3,21 раза. Рекомендация: снизить дозу до одной трети исходной, тщательно контролировать концентрацию (повышение → нефротоксичность). После отмены - восстановить исходную дозу.

Омепразол (ингибитор CYP2C19): C_max омепразола повышается на 116%, AUC_τ - на 280%; C_max вориконазола повышается на 15%, AUC_τ - на 41%. При начале терапии вориконазолом у пациентов, получающих омепразол ≥40 мг, снизить его дозу вдвое. Другие ИПП (субстраты CYP2C19) - возможно аналогичное взаимодействие.

Варфарин и другие кумарины (субстраты CYP2C9 и/или CYP3A4): варфарин: максимальное увеличение протромбинового времени в ~2 раза. Рекомендация: тщательный контроль протромбинового времени/МНО, коррекция дозы антикоагулянта.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты CYP3A4) - алфентанил, фентанил, суфентанил: AUC_0-∞ алфентанила повышается в 6 раз; AUC_0-∞ фентанила - в 1,34 раза. Рекомендация: снизить дозу анальгетика, мониторинг угнетения дыхания.

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты CYP3A4) - оксикодон, гидрокодон: C_max оксикодона повышается в 1,7 раза, AUC_0-∞ - в 3,6 раза. Рекомендация: оценить снижение дозы, мониторинг НЛР.

Метадон (субстрат CYP3A4): AUC_τ R-метадона (активного) повышается на 47%, AUC_τ S-метадона - на 103%. Рекомендация: частый контроль НЛР и токсичности (включая удлинение QTc), снижение дозы при необходимости.

Бензодиазепины (субстраты CYP3A4) - мидазолам, триазолам, алпразолам: AUC_0-∞ мидазолама при в/в введении повышается в 3,7 раза, при пероральном приёме - в 10,3 раза. Рекомендация: оценить снижение дозы бензодиазепина, риск пролонгированного седативного эффекта.

НПВС (субстраты CYP2C9) - ибупрофен, диклофенак: AUC_0-∞ S-ибупрофена повышается в 2 раза; C_max диклофенака повышается на 114%, AUC_0-∞ - на 78%. Рекомендация: контроль НЛР и токсичности, снижение дозы НПВС.

Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) - толбутамид, глипизид, глибенкламид: риск повышения концентраций → гипогликемия. Рекомендация: контроль гликемии, снижение дозы при необходимости.

Статины (субстраты CYP3A4) - ловастатин и др.: риск повышения концентраций → рабдомиолиз. Рекомендация: при невозможности избежать совместного применения - снизить дозу статина.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4) - винкристин, винбластин: риск нейротоксичности. Рекомендация: снизить дозу алкалоидов барвинка.

Кортикостероиды (субстраты CYP3A4) - включая ингаляционные (будесонид) и интраназальные: преднизолон: AUC_0-∞ повышается на 34%. Ингибирование метаболизма CYP3A4 может приводить к накоплению кортикостероидов → синдром Кушинга / недостаточность надпочечников. Рекомендация: мониторинг функции надпочечников во время и после терапии вориконазолом.

Пероральные контрацептивы (норэтистерон/этинилэстрадиол): AUC_τ этинилэстрадиола повышается на 61%, норэтистерона - на 53%; AUC_τ вориконазола повышается на 46%. Рекомендация: контроль НЛР контрацептивов и вориконазола.

Ивакафтор (субстрат CYP3A4): ожидается повышение концентраций. Рекомендация: снижение дозы ивакафтора.

Эзопиклон (субстрат CYP3A4): ожидается повышение концентраций и седативного эффекта. Рекомендация: снижение дозы.

Глаздегиб (субстрат CYP3A4): риск повышения концентраций и удлинения QTc. Рекомендация: при невозможности избежать - частый мониторинг ЭКГ.

Ингибиторы тирозинкиназы (субстраты CYP3A4) - акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб: ожидается повышение концентраций. Рекомендация: снижение дозы ингибитора, тщательный клинический мониторинг.

Лемборексант (субстрат CYP3A4): ожидается повышение концентраций. Рекомендация: избегать совместного применения.

Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19): C_max вориконазола снижается на 39–51%, AUC_0-12 - на 44%. Рекомендация: при невозможности избежать - мониторинг эффективности вориконазола (ТЛМ).

Флуклоксациллин (индуктор CYP450): сообщалось о значительном снижении концентраций вориконазола. Рекомендация: контроль эффективности, при необходимости - повышение дозы (ТЛМ).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ - саквинавир, ампренавир, нелфинавир (ингибиторы и субстраты CYP3A4): двустороннее взаимодействие (in vitro). Рекомендация: контроль токсичности и эффективности обоих препаратов.

Другие ННИОТ - делавирдин, невирапин (ингибиторы/индукторы CYP450, субстраты CYP3A4): двустороннее взаимодействие. Рекомендация: контроль токсичности и эффективности.

Третиноин (субстрат CYP3A4): риск повышения концентраций третиноина → гиперкальциемия, внутричерепная гипертензия. Рекомендация: коррекция дозы третиноина во время терапии вориконазолом и после его отмены.

Препараты без значимого фармакокинетического взаимодействия

Циметидин (400 мг 2 р/сут): C_max вориконазола повышается на 18%, AUC_τ - на 23%. Коррекции дозы не требуется.

Ранитидин (150 мг 2 р/сут): значимого взаимодействия не выявлено. Коррекции дозы не требуется.

Дигоксин (субстрат P-гликопротеина): значимого взаимодействия не выявлено. Коррекции дозы не требуется.

Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): значимого взаимодействия не выявлено. Коррекции дозы не требуется.

Эритромицин, азитромицин (ингибиторы CYP3A4): значимого взаимодействия с вориконазолом не выявлено. Коррекции дозы не требуется.

Микофеноловая кислота: значимого взаимодействия не выявлено. Коррекции дозы не требуется.

Преднизолон (в единичных дозах): AUC_0-∞ преднизолона повышается на 34%. Коррекции дозы не требуется; при длительной комбинированной терапии - мониторинг функции надпочечников.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Вориконазол удлиняет интервал QTс. У пациентов с факторами риска (кардиомиопатия, гипокалиемия, сопутствующая терапия препаратами, удлиняющими QT) сообщалось о редких случаях мерцания/трепетания желудочков. Перед началом терапии необходимо скорректировать гипокалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию.

Гепатотоксичность. В клинических исследованиях наблюдались серьёзные реакции со стороны печени (гепатит с клиническими проявлениями, холестаз, фульминантная печёночная недостаточность, в том числе со смертельным исходом). Показатели функции печени (АСТ, АЛТ) следует контролировать в начале лечения и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца терапии; при отсутствии изменений - 1 раз в месяц. При выраженном повышении показателей - отменить, если только соотношение польза/риск не оправдывает продолжение.

Нежелательные явления со стороны почек. У тяжелобольных сообщалось об острой почечной недостаточности. Необходим мониторинг концентрации креатинина в сыворотке крови.

Нежелательные явления со стороны поджелудочной железы. У пациентов с факторами риска панкреатита (недавняя химиотерапия, ТГСК) - мониторинг амилазы/липазы.

Зрительные нарушения. Сообщалось о случаях длительно сохранявшихся нежелательных реакций, включая нечёткость зрения, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва.

Нежелательные явления со стороны кожи. Вориконазол ассоциирован с реакциями фототоксичности (веснушки, лентиго, актинический кератоз, псевдопорфирия). Риск повышен при одновременном применении фотосенсибилизирующих препаратов. Рекомендуется избегать прямых солнечных лучей, использовать защитную одежду и солнцезащитные средства с высоким SPF. При развитии фототоксических реакций - дерматологическая консультация, оценка необходимости отмены вориконазола. Во время лечения зарегистрированы тяжёлые кожные нежелательные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, ТЭН, DRESS); при сыпи - тщательное наблюдение, отмена при прогрессировании.

Нежелательные явления со стороны надпочечников. Обратимые случаи надпочечниковой недостаточности. У пациентов, принимающих кортикостероиды, ингибирование CYP3A4 может приводить к накоплению кортикостероидов → синдром Кушинга / надпочечниковая недостаточность. Мониторинг показан как во время терапии, так и после отмены вориконазола.

Длительное лечение. При длительном применении зарегистрированы случаи ПРК (включая ПРК in situ / болезнь Боуэна) и неинфекционного периостита (у пациентов после трансплантации). При появлении предраковых изменений или ПРК - прекратить применение вориконазола.

Дети. Частота фототоксических реакций и повышения печёночных ферментов у детей выше, чем у взрослых. У детей с мальабсорбцией и низкой массой тела пероральная биодоступность может быть снижена.

Вспомогательные вещества. Суспензия содержит сахарозу (0,54 г/мл): учитывать при сахарном диабете; противопоказана при наследственной непереносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции, дефиците сахаразы-изомальтазы. Лиофилизат содержит SBECD: при КК <50 мл/мин накапливается при внутривенном введении → перевести на пероральный приём.

Перед каждым назначением необходимо получить образцы грибковой культуры для выделения и идентификации возбудителя (терапия может быть начата до получения результатов с последующей корректировкой при необходимости).

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, изменённое/улучшенное зрительное восприятие и/или светобоязнь. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности управления транспортными средствами или использования сложной техники.